Вориконазол-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВОРИКОНАЗОЛ-ВІСТА

(VORICONAZOLE-VISTA)

Состав

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон К 29-32; натрию кроскармелоза; крахмал прежелатинизований; магнию стеарат; вода очищена;

компоненты покрытия : лактоза, моногидрат; гипромелоза; титану диоксид(Е 171); триацетин; вода очищена.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравированием "V9CN" с одной стороны и "50" из другого;

200 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравированием "V9CN" с одной стороны и "200" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Производные триазолу. Вориконазол. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Вориконазол есть триазольним противогрибковым средством. Первичный механизм действия вориконазолу заключается в притеснении реакции деметилювання 14α-ланостеролу, опосредствованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза ергостеролу грибков. Кумуляция 14α-метил-стеролу коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазолу. Было продемонстрировано, что вориконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у разных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика

В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови пациентов представляла 2425 нг/мл(интерквартильний диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл(интерквартильний размах 2027-6302 нг/мл), соответственно. Позитивная связь между средней, максимальной или минимальной плазменными концентрациями вориконазолу и эффективностью в ходе терапевтических исследований не устанавливался и не был продемонстрирован в исследованиях профилактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамичний анализ клинических исследований выявил позитивную связь между плазменной концентрацией вориконазолу и отклонениями в результатах функциональных проб печенки и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировки дозы во время исследований профилактики не изучались.

Клиническая эффективность и безопасность

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida(включая резистентный в флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам является ограниченной.

Клиническая эффективность(что определяется как частичный или полный ответ) вориконазолу была продемонстрирована для разных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, разных видов Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, разных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и разных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол(часто как с частичным, так и из полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные разными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, разными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и разными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибування большинству штаммов происходило при концентрациях вориконазолу 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстрировано іn vitro активность препарата против разных видов Curvularia и разных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Пределы чувствительности

Перед тем как начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования(серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того, как станут известные результаты культуральных и других лабораторных исследований; однако только что результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно откорректировать антиинфекционную терапию.

Виды, которые чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибуюча концентрация(МИК) вориконазолу представляет меньше чем 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазолу против разных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata MІК вориконазолу для резистентных к флуконазолу штаммам пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступные результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам(EUCAST).

Пределы чувствительности EUCAST

В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определенно как полный или частичный ответ.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетични характеристики

Фармакокинетика вориконазолу исследовалась у здоровых добровольцев, у особенных групп и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг дважды на сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергилезу(главным образом у пациентов с злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетични характеристики, которые исследовались, а именно скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таким у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазолу является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличения экспозиции является выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличения дозы препарата из 200 мг до 300 мг при приеме дважды на сутки приводит к повышению его экспозиции(AUCτ) в среднем в 2,5 раза.

Пероральная пидтримуюча доза 200 мг(или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, которая отвечает 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная пидтримуюча доза 300 мг(или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, которая отвечает 4 мг/кг при применении внутривенно.

При применении погрузочных доз вориконазолу внутривенно или перорально его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается на протяжении первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазолу 2 разы на сутки в большинстве пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-ту сутки.

Абсорбция

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального приложения с достижением максимальной плазменной концентрации(Cmax) через 1-2 часы после применения. Абсолютная биодоступность вориконазолу после него перорального приложения представляет 96 %. При многократном применении вориконазолу с едой с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение

Объем распределения вориконазолу в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, который свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазолу с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %.

Вориконазол был идентифицирован в количествах, что можно выявить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых в 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм

Исследование іn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизуеться изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450.

Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельнистю фармакокинетики.

Исследование іn vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазолу. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20 % пациенты монголоидной расы будет свойственный медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом представляет 3-5 %. Исследования, проведенные при участии здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что в "медленных метаболизаторив" вориконазолу экспозиция препарата(AUCτ) в среднем в 4 разы выше, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив" вориконазолу. Гетерозиготные "скорые метаболизатори" вориконазолу имеют в среднем в 2 разы высшую экспозицию препарата, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых метаболизаторив".

Главным метаболитом вориконазолу есть N- оксид, который представляет 72 % всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитив, которые циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Экскреция

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее чем 2 % примененной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазолу в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % - после многократного перорального приложения. Большая часть(> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часы как после перорального, так и после внутривенного применения препарата.

Конечный период полувыведения вориконазолу зависит от дозы и представляет приблизительно 6 часы после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазолу.

Фармакокинетика в особенных группах пациентов

Пол

В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых отличий между уровнями Cmax и AUCτ у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 годы).

В клинической программе не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости корректировки дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста(≥ 65 годы) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста(≥ 65 годы) и здоровых молодых женщин(18-45 годы).

В терапевтических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, потому необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста нет.

Деть

У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельнисть сравнительно с взрослыми.

Сравнение фармакокинетичних параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция(AUCτ) у детей после введения погрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сравнима из AUCτ у взрослых после применения погрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения пидтримуючих доз 4 и 8 мг/кг дважды на сутки внутривенно была сравнима из AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг дважды на сутки внутривенно, соответственно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения пидтримуючеи дозы 9 мг/кг(максимум 350 мг) дважды на сутки перорально была сравнима из AUCτ у взрослых после применения 200 мг дважды на сутки перорально. Экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 разы выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Выше, чем для взрослых, пидтримуюча доза для внутривенного приложения детям отображает большую способность к элиминации в связи с большей массой печенки относительно массы тела. Однако при пероральном приложении биодоступность препарата у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста может быть ограничена. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазолу у большинства подростков была сравнимой с экспозицией у взрослых при такой же схеме дозирования. Однако у некоторых подростков младшего возраста с низкой массой тела наблюдалась низшая экспозиция вориконазолу сравнительно с экспозицией у взрослых. Существует вероятность, что у таких пациентов вориконазол метаболизуеться путем, более подобным такому у детей, чем у взрослых. На основании фармакокинетичного анализа подростки возрастом 12-14 годы с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей.

Нарушение функции почек

В исследовании одноразовой пероральной дозы(200 мг) при участии пациентов с нормальной функцией печенки и пациентов с нарушением функции почек от легкого(клиренс креатинина 41-60 мг/хв) к тяжелой степени(клиренс креатинина < 20 мл/хв) нарушения функции почек существенно не влияло на фармакокинетику вориконазолу. Связывание с белками плазмы вориконазолу у пациентов с разными степенями нарушения функции почек было подобным.

Нарушение функции печенки

После разового перорального приложения 200 мг препарата у пациентов с легким или умеренным циррозом печенки(класс А и В за шкалой Чайлда-П'ю) уровень AUCτ был на 233 % более высоким сравнительно с уровнем у пациентов с нормальной функцией печенки. Нарушение функции печенки не влияет на связывание вориконазолу с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного применения препарата перорально уровень AUCτ был подобным у пациентов с умеренным циррозом печенки(класс В за шкалой Чайлда-П'ю), которые применяли пидтримуючу дозу 100 мг дважды на сутки, и у пациентов с нормальной функцией печенки, которые применяли по 200 мг препарата дважды на сутки. Даны относительно фармакокинетики препарата у пациентов с тяжелым циррозом печенки(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) отсутствуют.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергилезу;

- кандидемии, что не сопровождается нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida(включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, Вориконазол-Віста следует применять как стартовую терапию.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

- Одновременное приложение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт"(torsades de pointes) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение из рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазолу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное применение стандартных доз вориконазолу из ефавирензом в дозе 400 мг на сутки или выше, поскольку применение ефавирензу в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию ефавирензу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; при применении низших доз см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с высокими дозами ритонавиру(400 мг или выше 2 разы на сутки), поскольку применение таких доз ритонавиру приводит к существенному снижению концентрации вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев(при применении низших доз ритонавиру см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное приложение с алкалоидами рожков(ерготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение из сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимусу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение с препаратами зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол метаболизуеться и подавляет деятельность изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9, и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазолу в плазме крови, и существует вероятность, что вориконазол увеличит плазменные концентрации веществ, что метаболизуються этими изоферментами CYP Р450.

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились при участии здоровых добровольцев мужского пола, которые многократно применяли пероральные дозы вориконазолу в дозе 200 мг дважды на сутки для достижения равновесного состояния. Эти результаты являются релевантными для других популяций и способов применения.

Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают лекарственное средство, которое, как известно, продлевает интервал QTc. Если также существует достоверность того, что вориконазол повысит концентрации в плазме крови веществ, что метаболизуються изоферментами CYP3A4(некоторые антигистамини, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное приложение противопоказанное.

Случаи взаимодействия вориконазолу с другими лекарственными средствами приведены в таблице 2(1 раз в сутки отмечается как "QD", 2 разы на сутки - как "BID", 3 разы на сутки - как "TID", а не определенно - как "ND"). Обозначение каждого фармакокинетичного параметра основывается на 90 % доверительном интервале соотношения середнегеометричних величин, которое находится в пределах(↔), ниже(↓) или выше(↑) диапазону 80-125 %. Звездочка(*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUQt и AUC0 -∞ означают соответственно площадь под кривой над дозовым интервалом, от времени "0" до времени с показателем, который определяется, и от времени "0" к бесконечности.

Случаи взаимодействия в таблице ниже представлены в таком порядке: противопоказанные такие, которые требуют корректировки дозы и тщательного клинического та/або биологического мониторинга, и такие, которые не имеют существенного фармакокинетичной взаимодействия, однако могут иметь клиническое значение в этом терапевтическом диапазоне.

Таблица 2

Особенности применения

Повышенная чувствительность

Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другому азолу.

Сердечно-сосудистые расстройства

Применение вориконазолу сопровождалось удлинением интервала QTc. Отмечались редкие случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов, которые принимали вориконазол и имели факторы риска, например, кардиотоксичну химиотерапию в анамнезе, кардиомиопатию, гипокалиемию и сопутствующее применение лекарственных средств, которые могли этому способствовать. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с такими потенциально проаритмичними состояниями, как, например:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc;

- кардиомиопатия, в частности, на фоне сердечной недостаточности;

- синусовая брадикардия;

- имеется симптоматическая аритмия;

- сопутствующее применение лекарственного средства, которое, как известно, вызывает удлинение интервала QTc. Такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует обнаруживать и корректировать, в случае необходимости перед началом и во время лечения вориконазолом. Было проведено клиническое исследование с привлечением здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние на интервал QTc одноразовых доз вориконазолу, что до 4-х раз превышали обычную суточную дозу. В ни одного из пациентов не наблюдалось интервала, который превышал потенциально клинически значимый порог 500 мс.

Гепатотоксичность

Существуют данные о нечастых случаях серьезных реакций со стороны печенки во время лечения вориконазолом(в том числе клинический гепатит, холестаз и фульминантна печеночная недостаточность, включая летальные случаи). Случаи реакций со стороны печенки наблюдались преимущественно у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями(преимущественно с злокачественными заболеваниями системы крови). Временные реакции со стороны печенки, включая гепатит и желтуху, случались у пациентов без никаких других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печенки обычно было оборотным после прекращения терапии.

Мониторинг функции печенки

Пациентов, которые принимают вориконазол, следует тщательным образом осматривать относительно гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должен включать лабораторную оценку функции печенки(а именно АсАТ и АлАТ) в начале лечения вориконазолом и по крайней мере один раз на неделю в течение первого месяца терапии. Длительность лечения должна быть якнайкоротшой; однако, если учитывая оценку соотношения польза-риск лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза на месяц, если нет изменений в функциональных пробах печенки.

Если показатели функциональных проб печенки заметно повышаются, прием вориконазолу следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения польза-риск обосновывают продолжение применения препарата.

Мониторинг функции печенки следует осуществлять у детей и взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения

Были сообщения о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая размытость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек

Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжело больных пациентов, которые получали лечение вориконазолом. Пациенты, которые принимают вориконазол, могут одновременно принимать нефротоксические лекарственные средства и мать сопутствующие заболевания, которые могут привести к снижению функции почек.

Мониторинг функции почек

Пациентов следует контролировать относительно развития аномальной функции почек. Такой мониторинг должен включать лабораторную оценку, особенно уровня сывороточного креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы

Пациентов, в частности детей, которые имеют факторы риска развития острого панкреатита(например, недавно прошли химиотерапию, трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток(ТГСК)), следует тщательным образом контролировать во время лечения вориконазолом. Можно рассмотреть необходимость мониторинга сывороточной амилазы или липазы в такой клинической ситуации.

Дерматологические побочные реакции

У пациентов, которые применяли препарат Вориконазол-Віста, возникали ексфолиативни кожные реакции, например синдром Стівенса-Джонсона. Пациенты, в которых во время применения препарата Вориконазол-Віста появились высыпание, должны находиться под тщательным надзором. Применение препарата следует прекратить при прогрессе поражений.

Кроме того, применение препарата Вориконазол-Віста связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как ластовиння, лентиго, актинический кератоз, и псевдопорфириею. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать влияния прямого солнечного света и удаваться к таким мероприятиям как использованию защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты(SPF).

Долговременное лечение

Лечение или профилактика дольше 180 дни(6 месяцы) требует тщательной оценки соотношения польза-риск, потому врачи должны рассмотреть необходимость ограничить влияние препарата Вориконазол-Віста. Были сообщения о нижеозначенных нежелательных явлениях тяжелой степени в связи с долговременным лечением препаратом Вориконазол-Віста.

Плоскоклеточная карцинома кожи(ПКК) наблюдалась у пациентов, которые раньше сообщали о фототоксичных реакциях. В случае появления фототоксичных реакций необходимая консультация разных специалистов, в т. ч. дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазолу и применение альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическую оценку следует проводить на систематической и регулярной основе в каждом случае, когда прием вориконазолу продолжается, невзирая на появление повреждений, связанных с фототоксичностью, с целью раннего выявления и лечения передракових поражений. Прием вориконазолу следует прекратить в случае выявления передракових поражений или плоскоклеточной карциномы.

Неинфекционный периостит с повышенными уровнями фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов с трансплантацией. Если у пациента появляется боль в костях и результаты рентгенологического обследования указывают на периостит, после консультации других специалистов следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазолу.

Профилактика

В случае нежелательных явлений, связанных с лечением(гепатотоксичность, кожные реакции тяжелой степени, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения со стороны органов зрения и периостит), следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазолу и применение альтернативных противогрибковых средств.

Фенитоин(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном приеме фенитоину из вориконазолом рекомендуется тщательным образом контролировать уровни фенитоину в плазме крови. Следует избегать одновременного применения вориконазолу и фенитоину, если только польза не превышает риск.

Ефавіренз(индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме вориконазолу из ефавирензом дозу вориконазолу следует увеличить до 400 мг с приемом каждые 12 часы, а дозу ефавирензу следует уменьшить до 300 мг с приемом каждые 24 часы.

Рифабутин(мощный индуктор CYP450)

При одновременном приеме рифабутину из вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин(таких как увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазолу и рифабутину, если только польза не превышает риск.

Ритонавір(мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Одновременного применения вориконазолу и ритонавиру в низкой дозе(100 мг дважды на сутки) следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает применения вориконазолу.

Еверолімус(субстрат CYP3A4, субстрат P - gp)

Одновременное применение вориконазолу из еверолимусом не рекомендуется, потому что ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрации еверолимусу. На сегодня существует недостаточно данных для рекомендации дозы в такой ситуации.

Метадон(субстрат CYP3A4)

Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, в том числе удлинение интервала QTc, при приеме из вориконазолом, поскольку уровни метадона увеличиваются после одновременного применения вориконазолу. Может быть нужное уменьшение дозы метадону.

Опиаты короткого действия(субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме из вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанилу, фентанила и других опиатов короткого действия, какие подобные за структурой к альфентанилу и метаболизуються CYP3A4(например суфентанилу). Поскольку при одновременном приеме альфентанилу из вориконазолом период полувыведения альфентанилу увеличивается в 4 разы, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазолу с фентанилом привело к повышению среднего значения AUC0 -∞ фентанилу, может быть нужен частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами(включая более длинный период мониторинга дыхания).

Опиаты длительного действия(субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме из вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы Оксикодону и других опиатов длительного действия, что метаболизуються CYP3A4(например гидрокодону). Может быть нужен частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол(ингибитор CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение перорального вориконазолу и перорального флуконазолу приводило к существенному повышению Cmax и AUCτ вориконазолу у здоровых добровольцев. Уменьшение дозы та/або частоты приема вориконазолу и флуконазолу для устранения этого эффекта не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если вориконазол применяют потом флуконазолу.

Вориконазол-Віста содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозогалактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет соответствующих данных относительно применения вориконазолу беременными женщинами.

Исследование на животных продемонстрировало репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять во время беременности, если только польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста всегда должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Период кормления груддю

Выделение вориконазолу с грудным молоком не исследовалось. При начале лечения вориконазолом кормления груддю следует прекратить.

Репродуктивная функция

Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Он может вызывать временные и оборотные изменения зрения, включая размытость зрения, измененное/усилено зрительное восприятие та/або светобоязнь. При появлении этих симптомов пациенты должны избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Вориконазол-Віста следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 1 час после еды. Перед началом применения препарата и в течение его приложения необходимый мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и в случае необходимости - их коррекция.

Лечение

Взрослые

Терапию следует начинать из погрузочной дозы препарата Вориконазол-Віста для достижения в первый день плазменной концентрации, близкой к равновесному состоянию. На основании высокой биодоступности при пероральном введении препарата(96 %) в случае клинического показания осуществляется переход от внутривенного к пероральному приему.

Детальные рекомендации относительно дозирования представлены в таблице 3

Таблица 3

* Это также касается пациентов в возрасте от 15 лет.

Длительность лечения

Лечение должно быть якнайкоротшим, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Прием вориконазолу дольше 180 дни(6 месяцы) требует тщательной оценки соотношения польза-риск.

Корректировка дозы(взрослые)

Если ответ пациента на лечение является недостаточным, пидтримуючу дозу можно увеличить до 300 мг дважды на сутки перорально. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральную пидтримуючу дозу можно увеличить до 150 мг дважды на сутки.

Если пациент не может переносить лечения высшими дозами, следует поэтапно уменьшать пероральную дозу на 50 мг к достижению пидтримуючеи дозы 200 мг дважды на сутки(или 100 мг дважды на сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

В случае применения для профилактики см. информацию ниже.

Дети(от 2 до 12 лет) и подростки с низкой массой тела(12-14 годы, масса тела < 50 кг)

Следует применять дозу как для детей, поскольку у подростков метаболизм вориконазолу более подобен такому у детей, чем у взрослых.

Рекомендованная схема дозирования

Примечание: рекомендовано на основании фармакокинетичного анализа популяции, которая включала 112 детей с нарушенным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростки с нарушенным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет.

Рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения, пероральное приложение следует рассмотреть лишь после наступления существенного клинического улучшения. Следует считаться с тем, что экспозиция вориконазолу после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 разы выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Эти рекомендации относительно пероральной дозы для детей основываются на исследованиях, в каких вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не исследовали. Принимая во внимание предсказуемое ограниченное время прохождения по желудочно-кишечному тракту у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться сравнительно с взрослыми пациентами. Поэтому для детей в возрасте от 2 до 12 лет рекомендуется применять препарат во врачебной форме пероральной суспензии.

Подростки в возрасте от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; 15-17 годы независимо от массы тела)

Доза вориконазолу должна отвечать дозе для взрослых.

Корректировка дозы(деть [в возрасте от 2 до 12 лет] и подростки с низкой массой тела [12-14 годы и с массой тела < 50 кг])

Если ответ пациента на лечение является недостаточным, дозу можно поэтапно увеличить на 1 мг/кг(или поэтапно на 50 мг, если сначала была применена максимальная пероральная доза 350 мг). Если пациент не может переносить лечения, следует поэтапно уменьшить дозу на 1 мг/кг(или поэтапно на 50 мг, если сначала была применена максимальная пероральная доза 350 мг).

Применение детям в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации; ее длительность может представлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, которые определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае триваючеи иммуносупрессии или реакции "трансплантат против хозяина".

Дозирование

Рекомендованный режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах.

Длительность профилактики

Безопасность и эффективность применения вориконазолу в течение больше чем 180 дни не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазолу как профилактика в течение больше чем 180 дни(6 месяцы) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Нижеозначенная информация касается как лечения, так и профилактики

Корректировка дозы

Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с вориконазолом побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазолу и назначение альтернативных противогрибковых средств(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Подбор дозы при одновременном приложении с другими средствами

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу из 200 мг до 400 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Комбинации вориконазолу и рифабутину следует за возможности избегать. Но в случае неотложной потребности применения такой комбинации пидтримуючу дозу вориконазолу можно увеличить из 200 мг до 350 мг 2 разы на сутки перорально(из 100 мг до 200 мг 2 разы на сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременно с вориконазолом можно применять ефавиренз при условии повышения пидтримуючеи дозы вориконазолу до 400 мг каждые 12 часы и снижение дозы ефавирензу на 50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. Потом отмены вориконазолу следует применять начальную дозу ефавирензу(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетични свойства вориконазолу при его пероральном приложении. Нет необходимости у коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функций почек от умеренного к тяжелой степени(см. раздел "Фармакокинетика").

Клиренс вориконазолу при гемодиализе станговить 121 мл/мин. Количество вориконазолу, что выводится в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часы, недостаточная для необходимости коррекции дозы препарата.

Нарушение функции печенки

Пациентам с циррозом печенки легкой и умеренной степени тяжести(класс А или В за классификацией Чайлда-П'ю) рекомендовано применять обычные режимы погрузочных доз, при этом пидтримуючу дозу необходимо уменьшить вдвое(см. раздел "Фармакокинетика").

Исследование применения препарата Вориконазол-Віста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) не проводили.

Информация относительно безопасности вориконазолу при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб(аспартаттрансаминаза(АСТ), аланинтрансаминаза(АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин больше чем в 5 разы превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение препарата Вориконазол-Віста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печенки и клиническими признаками поражения печенки, такими как желтуха, потому применять препарат пациентам с нарушением функций печенки тяжелой степени следует лишь тогда, когда польза преобладает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательный надзор за пациентами с нарушением функции печенки относительно развития токсичных эффектов препарата(см. раздел "Побочные реакции").

Деть.

Безопасность и эффективность применения вориконазолу детям в возрасте до 2 лет не устанавливались. Вориконазол назначают детям в возрасте от 2 лет. У детей повышения уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Следует контролировать функцию печенки у детей и взрослых. Биодоступность при пероральном применении препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для своего возраста может быть ограничена. В таком случае рекомендуется внутривенное введение вориконазолу.

Частота фототоксичных реакций более высока у детей. Поскольку были сообщения о развитии плоскоклеточной карциномы(ПКК), для этой популяции пациентов оправданным является принятие строгих мер относительно защиты от солнечных лучей. Детям, в которых наблюдается фотостарение кожи, например лентигиноз или ефелиди, рекомендуется избегать влияния солнечных лучей и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Передозировка

Существуют данные относительно трех случаев случайной передозировки. Все случаи случились среди детей, которые получили внутривенную дозу вориконазолу, что до пять раз превышает рекомендованную. Были сообщения о единичной побочной реакции светобоязни, которая длилась 10 минуты.

Известного антидота вориконазолу нет.

Вориконазол подлежит гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь вывести вориконазол из организма.

Побочные реакции

Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были нарушения зрения, пирексия, сыпь, блюет, тошнота, диарея, головная боль, периферический отек, аномальные функциональные пробы печенки, респираторный дистрес-синдром и боль в животе.

Тяжесть побочных реакций обычно была от легкого к умеренной степени. Ни одной клинически значимой разницы не наблюдалось при анализе по возрасту, расой или статью.

Побочные реакции приведены за системами и классами органов и за частотой: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 и < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100); редко(≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко(<1/10 000); неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждого группирования за частотой, побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазия : часто - гастроэнтерит, синусит, гингивит; нечасто - псевдомембранный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(включая кисты и полипы) : неизвестно - плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны системы крови : часто - агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопенія2, лейкопения, анемия; нечасто - недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия; редко - синдром дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактоидни реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз.

Со стороны метаболизма: очень часто - периферический отек; часто - гипогликемия, гипокалиемия. гипонатриемия.

Со стороны психики: часто - депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - судороги, синкопе, тремор, гіпертонія3, парестезия, сонливость, головокружение; нечасто - отек головного мозга, енцефалопатія4, экстрапирамидные розлади5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дизгевзия; редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гієна-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения : очень часто - ухудшение зору6; часто - кровоизлияния в сетчатку; нечасто - расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирний криз, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнения роговицы.

Со стороны органов слуха : нечасто - снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, флебит; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия, тромбофлебит, лимфангит; редко - желудочковая тахикардия типа "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гіса, узловой ритм.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - затруднено дихання9; часто - острый респираторный дистрес-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота, блюет, диарея; часто - диспепсия, запор, хейлит, гингивит; нечасто - панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка, перитонит, гастроэнтерит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - отклонение от норм результатов печеночных проб; часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10; нечасто - печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани : очень часто - высыпание; часто - ексфолиативний дерматит, макулопапулезний сыпь, зуд, аллопеция, эритема; нечасто - синдром Стівенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезные высыпания, макулезни высыпания, экзема; редко - токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформна эритема, псориаз, токсидермия; неизвестно - кожная красная волчанка*, ластовиння*, лентиго*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - артрит; неизвестно - періостит*.

Со стороны сечевидильной системы: часто - точи почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцив, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения: очень часто - пирексия; часто - боль в груди, отек обличчя11, озноб, астения; нечасто - гриппоподобные заболевания.

Лабораторные показатели: часто - повышение уровня креатинина в крови; нечасто - повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок

1 Включая фебрильну нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гіпоксично-ішемічну энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. пункт "Ухудшения зрения" в разделе "Побочные реакции".

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва(см. раздел "Особенности применения").

8 См. раздел "Особенности применения".

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печенки, токсичный гепатит, поражение клеток печенки и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.

Описание некоторых побочных реакций

Нарушение зрения

Нарушения зрения при приеме вориконазолу являются очень частыми. В терапевтических исследованиях нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом, были очень частыми(в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветная слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения склистого тела и ксантопсия). В этих исследованиях во время краткосрочного и долгосрочного лечения приблизительно у 21 % пациента наблюдались измененное/усилено зрительное восприятие, размытость зрения, изменение колеросприйняття или светобоязнь. Эти нарушения зрения были временными и полностью оборотными, большинство из которых спонтанно проходили в течение 60 минут. Никакие клинически значимые долговременные зрительные эффекты не наблюдались. Были подтверждения послабления этих явлений при неоднократном приеме вориконазолу. Нарушения зрения были обычно легкой степени, что редко приводили к прекращению приема препарата и не сопровождались долговременными осложнениями. Нарушения зрения могут быть вызваны высшими плазменными концентрациями та/або дозами.

Механизм действия неизвестен, хотя местом действия чаще всего является сетчатка. Во время исследования при участии здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние вориконазолу на функцию сетчатки, вориконазол вызывал уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме(ЭРГ). Изменения на ЭРГ не длились дольше 29 дни лечение и были полностью оборотными потом отмены вориконазолу.

В период постмаркетингового применения вориконазолу были зарегистрированные сообщения о длительных визуальных нежелательных явлениях.

Дерматологические реакции

Дерматологические реакции были частыми у пациентов, которые получали лечение вориконазолом, однако эти пациенты имели тяжелые фоновые заболевания и принимали разнообразные сопутствующие лекарственные средства. Большинство сыпей были легкой или умеренной степени тяжести. В редких случаях у пациентов возникали тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стівенса-Джонсона(нечасто), токсичный эпидермальный некролиз(редко) и мультиформна эритема(редко), во время лечения препаратом Вориконазол-Віста.

Если у пациента возникает сыпь, его состояние следует тщательным образом контролировать. Следует прекратить прием вориконазолу, если поражение прогрессирует. Были сообщения о реакциях фоточувствительности, такие как ефелиди, лентиго и актинический кератоз, особенно во время долговременной терапии.

Были сообщения о плоскоклеточной карциноме кожи у пациентов, которые принимали Вориконазол в течение длительных периодов времени; механизм этого явления не установлен.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

( ответственный за выпуск серии)