Инструкция по применению

ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

(VERAPAMIL-DARNITSA)

Состав

действующее вещество: verapamil;

1 таблетка содержит: верапамилу гидрохлориду 80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, гипромелоза, кроскармелоза натрию, кремнию диоксид коллоидный безводен, тальк, магнию стеарат, сепифилм 752 белый, макрогол 4000.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтична группа. Селективные антагонисты кальция с подавляющим действием на сердце. Производные фенилалкиламину. Код АТХ С08D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Верапамил блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и за счет уменьшения постнагрузки.

Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий прилив крови к миокарду усиливается, даже в постстенотических участках, и спазм коронарных артерий снимается.

Антигипертензивная эффективность препарата Верапамил-Дарница предопределена уменьшением сопротивлению периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений в качестве рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологичных показателей давления крови не наблюдается.

Препарат Верапамил-Дарница имеет выраженное антиаритмичное действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Он задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, в результате чего, в зависимости от типа аритмии, возобновляется синусовый ритм та/або частота сокращений желудочков нормализуется.

Фармакокинетика.

Верапамил быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Степень всасывания представляет 90-92 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часы после приема дозы. Период полувыведения представляет от 3 до 7 часов. Связывание с белками плазмы представляет 90 %. верапамил почти полностью метаболизуеться, в результате чего образуются разные метаболити. Среди этих метаболитив только норверапамил фармакологически активный.

Верапамил и его метаболити выводятся в основном почками; лишь 3-4 % выводятся в неизменном состоянии. 50 % введенной дозы выводится в течение 24 часов, 70 % выводится в течение 5 дней. До 16 % препарата выводится с фекалиями. Недавно полученные данные свидетельствуют, что нет разницы в фармакокинетике верапамилу у людей со здоровыми почками и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Период полувыведения увеличивается у пациентов с циррозом печенки за счет низкого клиренса и большого объема распределения.

Средняя абсолютная биодоступность у здоровых субъектов после однократного приема препарата представляет 22 %, что объясняется экстенсивным печеночным метаболизмом первого прохождения. Биодоступность увеличивается в 1,5-2 разы после многократного приема.

Клинические характеристики

Показание

· Ишемическая болезнь сердца, включая: стабильную стенокардию напряжения; нестабильную стенокардию(прогрессирующая стенокардия, стенокардия спокойствия), вазоспастическую стенокардию(вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктную стенокардию у пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны b- адреноблокатори.

· Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцания передсердь с быстрой атриовентрикулярной проводимостью(за исключением синдрома Вольфа-Паркінсона-Уайта(WPW)).

· Артериальная гипертензия.

Противопоказание

· Кардиогенный шок.

· Тяжелые нарушения проводимости : AV- блокада II и III степени(кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма).

· Синдром слабости синусового узла(кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма).

· Известная гиперчувствительность к верапамилу или к любому компоненту препарата.

· Сердечная недостаточность со снижением фракции выбросов менее 35 % та/або давлением в легочной артерии выше 20 мм рт. ст.(если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддается влиянию терапии верапамилом).

· Фибрилляция/трепетания передсердь при наличии дополнительных ведущих путей(WPW- синдром и LGL- синдром). У таких пациентов при применении верапамилу гидрохлорида есть риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию.

· Во время лечения верапамилом не применять одновременно внутривенно β-адреноблокатори(за исключением интенсивной терапии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Верапамилу гидрохлорид метаболизуеться цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-глікопротеїнів(Р- gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, которые сопровождались повышением уровня верапамилу в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамилу гидрохлорида, потому необходимо проводить мониторинг относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системой CYP, - 450

Празозин: повышение Сmax празозину(~40 %) без влияния на период полувыведения. Адитивний гипотензивный эффект.

Теразозин: повышение AUC(~24 %) и Сmax(~25 %) теразозину. Адитивний гипотензивный эффект.

Хинидин: уменьшение клиренсу хинидина(~35 %) при пероральном приеме. Возможное развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией - отек легких.

Флекаїнідин: минимальное влияние на клиренс флекаинидину в плазме крови(<~10 %); не влияет на клиренс верапамилу в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса приблизительно на 20 %, у курильщиков - на 11 %.

Карбамазепин: повышение AUC карбамазепину(~46 %) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровней карбамазепину, что может повлечь побочные эффекты карбамазепину, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение концентрации верапамилу в плазме крови.

Имипрамин: увеличение AUC(~15 %) имипрамину без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Глибурид: повышение Сmax глибуриду приблизительно на 28 %, AUC - на 26 %.

Колхицин: увеличение AUC(приблизительно в 2 разы) и Сmax(приблизительно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина(см. инструкцию для медицинского применения колхицина).

Кларитроміцин, эритромицин, телитромицин: возможное повышение уровней верапамилу.

Рифампіцин: возможное снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамилу(~97 %), Сmax(~94 %), биодоступности после перорального приложения(~92 %).

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицину и верапамилу(перорально) повышается AUC(~104 %) и Сmax(~61 %) доксорубицину в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких.

Фенобарбитал повышает оральный клиренс верапамилу в 5 разы.

Буспірон: увеличение AUC и Сmax буспирону в 3,4 раза.

Мідазолам: увеличение AUC мидазоламу в 3 разы и Сmax - в 2 разы.

Метопролол: увеличение AUC метопрололу(~32,5 %) и Сmax(~41 %) у пациентов со стенокардией(см. раздел "Особенности применения").

Пропранолол: увеличение AUC пропранололу(~65 %) и Сmax(~94 %) у пациентов со стенокардией(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличения Сmax дигоксина(~44 %), С12h(~53 %), Css(~44 %), AUC(~50 %). Рекомендовано уменьшить дозу дигоксина(см. раздел "Особенности применения").

Дигитоксин: уменьшение клиренсу дигитоксина(~27 %) и екстраренального клиренса(~29 %).

Циметидин: увеличивается AUC R- верапамилу(~25 %) и S- верапамилу(~40 %) с соответствующим снижением клиренса R - и S- верапамилу.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сmax, Сss циклоспорина приблизительно на 45 %.

Еверолімус: увеличение AUC еверолимусу(приблизительно в 3,5 раза) и Сmax(приблизительно в 2,3 раза). Увеличение Ctrough верапамилу(приблизительно в 2,3 раза). Может быть необходимым точное определение концентрации и дозы еверолимусу.

Сиролімус: увеличение AUC(приблизительно в 2,2 раза) сиролимусу, увеличение AUC(приблизительно в 1,5 раза) S- верапамилу. Может быть нужным определение концентраций и коррекция дозы сиролимусу.

Такролімус: возможное увеличение уровня этого препарата в плазме крови.

Гіполіпідемічні средства(ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини)) : лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази(симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пациентов, которые принимают верапамил, следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимое назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктази, следует учесть необходимое снижение дозы статинив и подобрать дозирование в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможное повышение уровня аторвастатину. Аторвастатин увеличивает AUC верапамилу приблизительно на 43 %.

Ловастатин: возможное повышение уровня ловастатину. Увеличение AUC(~63 %) и Сmax(~32 %) верапамилу.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатину приблизительно в 2,6 раза, Сmax симвастатину - в 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизуються цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия из верапамилом.

Алмотриптан: увеличение AUC на 20 %, Сmax - на 24 %.

Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамилу в 3 разы, уменьшения биодоступности - на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Грейпфрутовый сок: увеличивается AUC R- верапамилу(~49 %) и S- верапамилу(~37 %), увеличивается Сmax R- верапамилу(~75 %) и S- верапамилу(~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока из верапамилом.

Зверобой продырявлен: уменьшается AUC R- верапамилу(~78 %) и S- верапамилу(~80 %) с соответствующим снижением Сmax.

Другие взаимодействия

Противовирусные(ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамилу могут расти. Назначать с осторожностью или может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамилу.

Литий: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамилу гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в плазме крови. Однако у пациентов, которые постоянно получали одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамилу гидрохлориду приводило к снижению уровней лития в плазме крови. Пациенты, которые получают оба лекарственных средства, должны находиться под тщательным надзором.

Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что верапамилу гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов(курареподобных и деполяризующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамилу гидрохлорида та/або дозы нейромышечного блокатора при одновременном их приложении.

Ацетилсалициловая кислота: повышенная возможность кровотечения.

Этанол(алкоголь) : повышение уровня этанола в плазме крови.

Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататори: усиление гипотензивного эффекта.

Особенности применения

Острый инфаркт миокарда

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, усложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/атриовентрикулярная блокада И ступеня/брадикардія/асистолія

Верапамилу гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальний узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, из-за того, что развитие атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени(что является противопоказанием) или одинпучковой, двопучковой или трипучковой блокады ножки Гіса нуждается отмены следующих доз верапамилу гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае потребности.

Верапамилу гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальний узлы и очень редко может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени, брадикардию и чрезвычайно редко - асистолию. Более достоверно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла(синоатриальна узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, которые не имеют синдрома слабости синусового узла, обычно короткодлительная(несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узлу или нормальному синусовому ритму. Если это явление не быстротекущее, следует немедленно начать соответствующую терапию(см. раздел "Передозировки").

Антиаритмичные средства, b- адреноблокатори

Взаимное усиление кардиоваскулярного действия(повышение степени атриовентрикулярной блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматичная брадикардия(36 уд/минуту) с блуждающим водителем ритма предсердия наблюдалась у пациентов, которые получали сопутствующую терапию глазными каплями из тимололом(b- адреноблокатор) на фоне лечения верапамилу гидрохлоридом.

Дигоксин

При одновременном применении верапамилу с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сердечная недостаточность

Перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выбросов больше чем 35 % и адекватно контролировать в течение всего периода лечение.

Ингибиторы ГМГ- КoA- редуктази(статини)

См. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Нарушение нервно-мышечной проводимости

Верапамилу гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии болезней с нарушениями нервно-мышечной проводимости((Myastenia gravis)синдром Ламберта-Ітона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

Почечная недостаточность

Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамилу у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, которые свидетельствуют о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным надзором. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Пациентам со значительным нарушением функции печенки следует применять верапамил с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Четкие и хорошо изучены данные применения верапамилу беременным женщинам отсутствуют. Исследования верапамилу на животных не выявили прямого или непрямого вредного влияния относительно репродуктивной токсичности. Поскольку даны, полученные в результате репродуктивных исследований на животных, не всегда можно экстраполировать на человека, препарат следует применять в период беременности только в случае неотложной потребности.

Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Верапамил и его метаболити проникают в грудное молоко. Ограниченные даны относительно перорального приема при участии человека свидетельствуют, что доза верапамилу, которая попадает в организм новорожденного, является низкой(0,1-1 % дозы, принятой матерью), потому применение верапамилу может быть совместимым с кормлением груддю, но риск для новорожденных нельзя исключить. Принимая во внимание риск появления серьезных побочных реакций в новорожденных, которых кормят груддю, верапамил в период кормления груддю можно применять только в случае неотложной потребности для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Через антигипертензивный эффект верапамилу гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность руководить транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, при повышении дозы, при изменении гипотензивного препарата, а также при одновременном приеме препарата с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, потому действие алкоголя может усиливаться.

Способ применения и дозы

Дозы подбирать индивидуально для каждого пациента. Препарат следует принимать не рассасывая и не розжовуючи с достаточным количеством жидкости(например 1 стакан воды, ни в одном случае не грейпфрутовый сок), лучше под время или сразу после еды.

Взрослые и подростки с массой тела больше 50 кг.

Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцания передсердь.

Рекомендованная суточная доза представляет 120-480 мг, распределенные на 3-4 приемы. Максимальная суточная доза - 480 мг.

Артериальная гипертензия.

Рекомендованная суточная доза представляет 120-360 мг, распределенные на 3 приемы.

Деть старшего дошкольного возраста до 6 лет, только при нарушениях сердечного ритма :

рекомендованное дозирование в пределах 80-120 мг на сутки, распределенных на 2-3 приемы.

Деть возрастом 6-14 годы, только при нарушениях сердечного ритма : рекомендованное дозирование в пределах 80-360 мг на сутки, разделенных на 2-4 приемы.

Нарушение функции почек.

Доступные данные описаны в разделе "Особенности применения". Пациентам с почечной недостаточностью верапамилу гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным надзором.

Нарушение функции печенки.

У больных с нарушениями функций печенки в зависимости от степени тяжести действие верапамилу гидрохлорида усиливается и продлевается через замедление распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозирования следует устанавливать с особенной осторожностью и начинать с малых доз(для больных с ограниченной функцией печенки сначала 2-3 разы на день 40 мг, соответственно 80-120 мг на сутки), см. раздел "Особенности применения".

В случае необходимости применения дозы 40 мг следует применять препарат в соответствующем дозировании.

Не принимать препарат в положении, лежа.

Верапамилу гидрохлорид нельзя назначать больным с инфарктом миокарда в течение 7 дней после события.

После длительной терапии препарат следует отменять, постепенно снижая дозу.

Длительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от состояния пациента и течения заболевания.

Деть

Препарат в данной врачебной форме можно применять детям только при нарушениях сердечного ритма(см. раздел "Способ применения и дозы").

Передозировка

Симптомы: артериальная гипотензия, брадикардия к атриовентрикулярной блокаде высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Наблюдались летальные случаи в результате передозировки.

Лечение передозировки верапамилу гидрохлорида должно быть главным образом пидтримуючим и индивидуальным. Бета-адренергічну стимуляцию та/або внутривенное введение препаратов кальция(кальцию хлорид) эффективно применяют для устранения симптомов умышленной передозировки при пероральном применении верапамилу гидрохлорида.

В случае значительной артериальной гипотензии или атриовентрикулярной блокады высокой степени необходимо применять средства, которые повышают артериальное давление(сосудосуживающие), или кардиостимуляторы соответственно. При асистолии одновременно с применением обычных мероприятий следует применить бета-адренергичну стимуляцию(например изопротеренолу гидрохлорид), другие средства, направленные на повышение артериального давления, или провести возобновление сердечной деятельности и дыхание.

Верапамилу гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

О нижеозначенных побочных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении верапамилу или в IV фазе клинических испытаний.

Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты сообщений : очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 к <1/10), нечасто(≥1/1000 к <1/100), редко(≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(частоту нельзя установить из имеющихся данных).

Чаще всего наблюдались такие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор и боль в животе; также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижения артериального давления, гиперемия, периферический отек и утомляемость.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - гиперчувствительность.

Неврологические расстройства: часто - головокружение, головная боль; редко - парестезия, тремор; неизвестно - экстрапирамидальные расстройства, паралич(тетрапарез) *, эпилептические нападения.

Нарушение обмена веществ : неизвестно - гиперкалиемия.

Психические нарушения: редко - сонливость.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : редко - звон в ушах; неизвестно - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, гиперемия, приливы, снижения артериального давления; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; неизвестно - атриовентрикулярная блокада И, II или III степени, сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : неизвестно - бронхоспазм, диспноэ.

Желудочно-кишечные расстройства: часто - тошнота, запоры; нечасто - боль в животе; редко - блюет; неизвестно - дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен(гингивит и кровотечение).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : редко - гипергидроз; неизвестно - ангионевротический отек, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, макулопапулезний сыпь, аллопеция, крапивница, ощущение зуда, зуд, пурпура.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : неизвестно - миалгия, артралгия, мышечная слабость.

Со стороны почек и сечевидильной системы : неизвестно - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : неизвестно - эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея.

Общие расстройства: часто - периферический отек, нечасто - утомляемость.

Лабораторные показатели: неизвестно - повышение уровней печеночных ферментов и уровня пролактину в сыворотке крови.

* В ходе постмаркетинговых наблюдений один раз сообщалось о параличе(тетрапарез), ассоциируемом с комбинированным применением верапамилу и колхицину. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический бар¢ер в результате притеснения верапамилом CYP3A4 и P - gp, см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в контурной ячейковой упаковке; по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПрАТ "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

(VERAPAMIL-DARNITSA)

Состав

действующее вещество: verapamil;

1 таблетка содержит : верапамила гидрохлорида 80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, сепифилм 752 белый, макрогол 4000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце. Производные фенилалкиламина. Код АТХ С08D A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Верапамил блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Вон непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и за счет уменьшения постнагрузки.

Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий притоков крови к миокарду усиливается, даже в постстенотических участках, и спазм коронарных артерий снимается.

Антигипертензивная эффективность препарата Верапамил-Дарница обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений в качестве рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических величин давления крови не наблюдается.

Препарат Верапамил-Дарница имеет выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Вон задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, вследствие чего, в зависимости вот типа аритмии, восстанавливается синусовый ритм и/или частота сокращений желудочков нормализуется.

Фармакокинетика.

Верапамил быстро и свиты полностью всасывается в тонком кишечнике. Степень всасывания составляет 90-92 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема дозы. Период полувыведения составляет вот 3 до 7 часов. Связывание с белками плазмы составляет 90 %. Верапамил свиты полностью метаболизируется, вследствие чего образуются разные метаболиты. Среди этих метаболитов только норверапамил фармакологически активный.

Верапамил и эго метаболиты выводятся в основном почками; только 3-4 % выводится в неизмененном виде. 50 % введенной дозы выводится на протяжении 24 часов, 70 % выводится на протяжении 5 дней. До 16 % препарата выводится с фекалиями. Недавно полученные данные свидетельствуют, что нет различия в фармакокинетике верапамила у людей со здоровыми почками и в пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Период полувыведения увеличивается в пациентов с циррозом печени благодаря низкому клиренсу и большому объему распределения.

Средняя абсолютная биодоступность в здоровых субъектов после однократного приема препарата составляет 22 %, что объясняется экстенсивным печеночным метаболизмом первого прохождения. Биодоступность увеличивается в 1,5-2 раза после многоразового приема.

Клинические характеристики

Показания

• Ишемическая болезнь сердца, включая: стабильную стенокардию напряжения; нестабильную стенокардию(прогрессирующая стенокардия, стенокардия покоя), вазоспастическую стенокардию(вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктную стенокардию в пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны b - адреноблокаторы.
• Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий с быстрым атриовентрикулярным проведением (за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).
• Артериальная гипертензия.

Противопоказания

• Кардиогенный шок.
• Тяжелые нарушения проводимости: AV- блокада II и III степени(кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма).
• Синдром слабости синусового узла(кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма).
• Известная гиперчувствительность к верапамилу или к дорогому компоненту препарата.
• Сердечная недостаточность со снижением фракции выброса менее 35 % и/или давлением в легочной артерии выше 20 мм рт. ст.(если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддается влиянию терапией верапамилом).
• Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей(WPW- синдром и LGL- синдром). В таких пациентов при использовании верапамила гидрохлорида существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию.
• Во время лечения верапамилом не применять одновременно внутривенно β- адреноблокаторы(за исключением интенсивной терапии).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Верапамила гидрохлорид метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов(Р- gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходимо проводит мониторинг взаимодействия со вторыми лекарственными средствами.

Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системой CYP - 450

Празозин: повышение Сmax празозина(~40 %) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.

Теразозин: повышение AUC(~24 %) и Сmax(~25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.

Хинидин: уменьшение клиренса хинидина(~35 %) при пероральном приеме. Возможно развитие артериальной гипотензии, а в пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией - отек легких.

Флекаинидин: минимальное влияние на клиренс флекаинидина в плазме крови(<~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса на 20 %, в курильщиков - на 11 %.

Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина(~46 %) в больных с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровня карбамазепина может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.

Имипрамин: увеличение AUC(~15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Глибурид: повышение Сmax глибенкламида примерно на 28 %, AUC - на 26 %.

Колхицин: увеличение AUC(примерно в 2 раза) и Сmax(примерно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина(см. инструкцию для медицинского применения колхицина).

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.

Рифампицин: возможно снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила(~97 %), Сmax(~94 %), биодоступности после перорального применения(~92 %).

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила(перорально) повышается AUC(~104 %) и Сmax(~61 %) доксорубицина в плазме крови в больных с мелкоклеточным раком легких.

Фенобарбитал повышает оральный клиренс верапамила в 5 раз.

Буспирон: увеличение AUC и Сmax буспирона в 3,4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и Сmax - в 2 раза.

Метопролол: увеличение AUC метопролола(~32,5 %) и Сmax(~41 %) в пациентов со стенокардией(см. раздел "Особенности применения").

Пропранолол: увеличение AUC пропранолола(~65 %) и Сmax(~94 %) в пациентов со стенокардией(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин: в здоровых добровольцев увеличение Сmax дигоксина(~44 %), С12h(~53 %), Css(~44 %), AUC(~50 %). Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина(см. раздел "Особенности применения").

Дигитоксин: уменьшение клиренса дигитоксина(~27 %) и экстраренального клиренса(~29 %).

Циметидин: увеличивается AUC R- верапамила(~25 %) и S- верапамила(~40 %) с соответствующим снижением клиренса R - и S- верапамила.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сmax, Css циклоспорина примерно на 45 %.

Эверолимус: увеличение AUC эверолимуса(примерно в 3,5 раза) и Сmax(примерно в 2,3 раза). Увеличение Ctrough верапамила(примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и дозы эверолимуса.

Сиролимус: увеличение AUC(примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC(примерно в 1,5 раза) S- верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.

Такролимус: возможно повышение уровня этого препарата в плазме крови.

Гиполипидемические средства(ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы(статины)) : лечение ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы(симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА- редуктазы, следует учесть необходимое снижение дозы статинов и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43 %.

Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC(~ 63 %) и Сmax(~32 %) верапамила.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, Сmax симвастатина - в 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.

Алмотриптан: увеличение AUC на 20 %, Сmax - на 24 %.

Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила в 3 раза, снижение биодоступности - на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Грейпфрутовый сок : увеличивается AUC R- верапамила(~49 %) и S- верапамила(~37 %), увеличивается Сmax R- верапамила(~75 %) и S- верапамила(~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока с верапамилом.

Зверобой продырявленный : уменьшается AUC R- верапамила(~78 %) и S- верапамила(~80 %) с соответствующим снижением Сmax.

Другие взаимодействия

Противовирусные(ВИЧ) средства : через способность некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавят метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут расти. Назначат с осторожностью или может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила.

Литый: сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в плазме крови. Однако в пациентов, постоянно получавших одинаковую дозу лития внутрь, назначение верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровня лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственные средства, должны находится под тщательным наблюдением.

Нейромышечные блокаторы : клинические данные и исследования на животных показывают, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов(курареподобных и деполяризующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы нейромышечного блокатора при одновременном применении.

Ацетилсалициловая кислота: повышенная возможность кровотечения.

Этанол(алкоголь) : повышение уровня этанола в плазме крови.

Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.

Особенности применения.

Острый инфаркт миокарда

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/блокада I степени/брадикардия/асистолия

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, потому, что развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени(что является противопоказанием) или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножки Гиса требует отмены следующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае необходимости.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады II или III степени, брадикардии и чрезвычайно редко - асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться в пациентов с синдромом слабости синусового узла(синоатриальная узловая болезнь), которая чаще встречается в пациентов пожилого возраста.

Асистолия в пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная(несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узлу или нормальному синусовому ритму. Если это явление не мимолетное, следует немедленно начать соответствующую терапию(см. раздел "Передозировка").

Антиаритмические средства, β- адреноблокаторы

Взаимное усиление кардиоваскулярного действия(повышение степени атриовентрикулярной блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия(36 уд/минуту) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась в пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом(b- адреноблокатор) на фоне лечения верапамилом гидрохлоридом.

Дигоксин

При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сердечная недостаточность

Перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность в пациентов с фракцией выброса более 35 % и адекватно контролировать в течение всего периода лечения.

Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы(статины)

См. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Нарушение нервно- мышечной проводимости

Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии болезней с нарушениями нервно- мышечной проводимости((Myastenia gravis)синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

Почечная недостаточность

Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила в пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Пациентам со значительным нарушением функции печени следует применять верапамил с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение в период беременности или кормления грудью.

Четкие и хороший изучены данные применения верапамила беременным женщинам отсутствуют. Исследования верапамила на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния относительно репродуктивной токсичности. Поскольку данные, полученные в результате репродуктивных исследований на животных, не всегда можно экстраполировать на человека, препарат следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости.

Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Верапамил и эго метаболиты проникают в грудное молоко. Ограниченные данные о пероральном приеме с участием человека свидетельствуют, что доза верапамила, которая попадает в организм новорожденного, является низкой(0,1-1 % дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью, но риск для новорожденных нельзя исключить. Учитывая риск появления серьезных побочных реакций в новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, верапамил в период кормления грудью можно применять только в случае крайней необходимости для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Через антигипертензивный эффект верапамила гидрохлорида, в зависимости вот индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, при повышении дозы, при изменении гипотензивного препарата, а также при одновременном приеме препарата с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять эго выведение, поэтому действие алкоголя может усиливаться.

Способ применения и дозы

Дозы подбирать индивидуально для каждого пациента. Препарат следует принимать, не рассасывая и не разжевывая с достаточным количеством жидкости(например 1 стакан воды, ни в коем случае грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды.

Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг.

Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцание предсердий.

Рекомендуемая суточная доза составляет 120-480 мг, разделенных на 3-4 приема. Максимальная суточная доза - 480 мг.

Артериальная гипертензия.

Рекомендуемая суточная доза составляет 120-360 мг, разделенных на 3 приема.

Дети старшего дошкольного возраста до 6 течение, только при нарушениях сердечного ритма: рекомендуемая дозировка в пределах 80-120 мг в сутки, разделенных на 2-3 приема.

Дети 6-14 течение, только при нарушениях сердечного ритма: рекомендуемая дозировка в пределах 80-360 мг в сутки, разделенных на 2-4 приема.

Нарушение функции почек.

Доступные данные описано в разделе "Особенности применения". Пациентам с почечной недостаточностью верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.

Нарушения функции печени.

В больных с нарушениями функций печени в зависимости вот степени тяжести, действие верапамила гидрохлорида усиливается и продлевается из-за замедления распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозировку следует устанавливать с особенной осторожностью и начинать с малых доз(для больных с нарушенной функцией печени сначала 2-3 раза в день 40 мг, соответственно 80-120 мг в сутки), см. раздел "Особенности применения".

При необходимости применения дозы 40 мг следует применять препарат в соответствующей дозировке.

Не принимать препарат лежа.

Верапамила гидрохлорид нельзя назначат больным с инфарктом миокарда в течение 7 дней после события.

После длительной терапии препарат следует отменять, постепенно снижая дозу.

Длительность лечения определяется врачем индивидуально и зависит вот состояния пациента и течения заболевания.

Дети

Препарат в данной лекарственной форме можно применять детям только при нарушениях сердечного ритма(см. раздел "Способ применения и дозы").

Передозировка

Симптомы: артериальная гипотензия, брадикардия к атриовентрикулярной блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Наблюдались летальные случаи в результате передозировки.

Лечение передозировки верапамила гидрохлорида должно быть главным образом поддерживающим и индивидуальным. Бета-адренергическую стимуляцию и/или внутривенное введение препаратов кальция(кальция хлорид) эффективно применяют для устранения симптомов умышленной передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида.

В случае значительной артериальной гипотензии или атриовентрикулярной блокады высокой степени необходимо применять средства, повышающие артериальное давление(сосудосуживающие) или кардиостимуляторы соответственно. При асистолии одновременно с применением обычных мероприятий следует применить бета-адренергическую стимуляцию(например изопротеренола гидрохлорид), другие средства, направленные на повышение артериального давления или провести восстановление сердечной деятельности и дыхания.

Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Нижеприведенные побочные реакции отмечали в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении верапамила или в IV фазе клинических испытаний.

Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются в зависимости вот частоты сообщений: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 к <1/10), нечасто(≥1/1000 к <1/100), редко(≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(частоту нельзя установит по имеющимся данным).

Наиболее часто наблюдались такие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно- кишечные расстройства: тошнота, запор и боли в животе; также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, гиперемия, периферический отек и утомляемость.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - гиперчувствительность.

Неврологические расстройства : часто - головокружение, головная боль; редко - парестезия, тремор; неизвестно - экстрапирамидальные расстройства, паралич(тетрапарез) *, эпилептические приступы.

Нарушения обмена веществ: неизвестно - гиперкалиемия.

Психические нарушения : редко - сонливость.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко - звон в ушах; неизвестно - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, гиперемия, приливы, снижение артериального давления; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; неизвестно - атриовентрикулярная блокада I, II или III степени, сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно - бронхоспазм, диспноэ.

Желудочно- кишечные расстройства: часто - тошнота, запоры; нечасто - боль в животе; редко - рвота; неизвестно - дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен(гингивит и кровотечение).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - гипергидроз; неизвестно - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, крапивница, ощущение зуда, зуд, пурпура.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: неизвестно - миалгия, артралгия, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: неизвестно - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно - эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея.

Общие нарушения : часто - периферические отеки, нечасто - утомляемость.

Лабораторные показатели : неизвестно - повышение уровней печеночных ферментов и уровня пролактина в сыворотке крови.

* В ходе постмаркетинговых наблюдений один раз сообщалось о параличе(тетрапарез), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие угнетения верапамилом CYP3A4 и P - gp, см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в контурной ячейковой упаковке; по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЧАО "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.