Верапамил-Дарница

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

(VERAPAMIL-DARNITSA)

Состав

действующее вещество: verapamil;

1 мл раствора содержит верапамилу гидрохлориду 2,5 мг;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота лимонная, моногидрат, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разведена(1 М), вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтична группа.

Селективные антагонисты кальция с подавляющим действием на сердце. Код АТХ C08D А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Верапамил, действующее вещество лекарственного средства, блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и уменьшения постнагрузки.

Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий прилив крови к миокарду усиливается, даже в постстенотических участках, и спазм коронарных артерий снимается. Эти свойства определяют антиишемическую и антиангинальну эффективность лекарственного средства при всех формах ишемической болезни сердца.

Антигипертензивная эффективность лекарственного средства обусловлена уменьшением сопротивлению периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений как рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологичных величин давления крови не наблюдается.

Лекарственное средство делает выраженное антиаритмичное действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Он задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, в результате чего, в зависимости от типа аритмии, возобновляется синусовый ритм та/або частота сокращений желудочков нормализуется.

Фармакокинетика.

Приблизительно 90 % верапамилу связывается с белками плазмы. В результате экстенсивного метаболизма верапамилу образуется большое количество метаболитив. Из метаболитив только норверапамил является фармакологически активным(приблизительно 20 % от гипотензивной активности верапамилу). При внутривенном введении период полувыведения верапамилу двухфазный: ранний - почти 4 минуты, конечный - 2-5 часы. Антиаритмичное действие при внутривенном введении развивается в течение 1-5 минут(как правило, менее 2 минут), гемодинамические эффекты - в течение 3-5 минут. При внутривенном введении антиаритмичное действие длится приблизительно 2 часы, гемодинамическая - 10-20 минуты. У пациентов с нарушениями функции печенки выведения верапамилу замедляется. Приблизительно 70 % верапамилу гидрохлориду выводится в виде метаболитив почками, лишь 3-4 % лекарственного средства выводится в неизмененном виде. Благодаря этому нарушения функции почек не влияют на фармакокинетику верапамилу. Приблизительно 16 % верапамилу выводится с опорожнениями.

Клинические характеристики

Показание

Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцания передсердь(за исключением синдрома Вольфа-Паркінсона-Уайта(WPW)).

Нестабильная стенокардия у пациентов, которым противопоказанные нитраты та/або β˗адреноблокатори, включая вазоспастическую стенокардию, вариантную стенокардию, стенокардию Принцметала.

Артериальная гипертензия; гипертонический криз.

В педиатрической практике - при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

Противопоказание

- Кардиогенный шок.

- Острая фаза инфаркта миокарда с осложнениями(брадикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность).

- Тяжелые нарушения проводимости : синоатриальна или атриовентрикулярная блокада II и III степени, за исключением пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма.

- Брадикардия с частотой сердечных сокращений менее 50 уд/хв, артериальная гипотензия с уровнем артериального давления менее 90 мм рт. ст.

- Синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма.

- Декомпенсирована сердечная недостаточность.

- Трепетание/мерцания передсердь с сопутствующим синдромом Вольфа-Паркінсона-Уайта(риск возникновения желудочковой тахикардии).

- Гиперчувствительность к верапамилу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Противопоказано применять внутривенно пациентам, которые принимают β˗адреноблокатори(кроме реанимационных мероприятий).

В случае острой коронарной недостаточности внутривенное введение лекарственного средства должно быть тщательным образом обоснованным(необходимо исключить возможность инфаркта миокарда), по состоянию пациента надо пристально присматривать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Верапамилу гидрохлорид метаболизуеться цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-глікопротеїнів(Р˗gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, которые сопровождались повышением уровня верапамилу в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамилу гидрохлорида, потому необходимый мониторинг на предмет взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Антиаритмичные средства, b- адреноблокатори: взаимное усиление кардиоваскулярного действия(AV˗блокада высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления).

Хинидин: уменьшение орального клиренса хинидину(~35 %). Может развиться артериальная гипотензия, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией - отек легких.

Флекаїнідин: минимальное действие на клиренс флекаинидину в плазме крови(< ~10 %); не влияет на клиренс верапамилу в плазме крови.

Метопролол: увеличение AUC метопрололу(~32,5 %) и Сmах(~41 %) у пациентов со стенокардией.

Пропранолол: увеличение AUC пропранололу(~65 %) и Сmах(~94 %) у пациентов со стенокардией.

Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататори: усиление гипотензивного эффекта.

Празозин, теразозин: дополнительный гипотензивный эффект(празозин: повышение Сmах празозину(~40 %) без влияния на период полувыведения; теразозин: повышение AUC теразозину(~24 %) и Сmах(~25 %)).

Противовирусные(ВИЧ) средства: плазменные концентрации верапамилу могут расти. Назначать с осторожностью или может быть необходимым снижения дозы верапамилу.

Карбамазепин: повышение уровня карбамазепину, повышения нейротоксичных побочных эффектов карбамазепину - диплопия, головная боль, атаксия, головокружение. Повышение AUC карбамазепину(~46 %) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией.

Литий: повышение нейротоксичности лития.

Противомикробные средства: кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможное повышение уровня верапамилу.

Рифампіцин: возможное снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамилу(~97 %), Сmах(~94 %), биодоступности после перорального приложения(~92 %).

Колхицин: комбинированное назначение из верапамилом не рекомендовано через увеличенную экспозицию колхицина.

Ингаляционные анестетики: необходимо назначать с осторожностью, чтобы предотвратить чрезмерное притеснение кардиоваскулярной деятельности.

Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамилу в 3 разы, биодоступности - на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Нейромышечные блокаторы: возможное усиление действия через верапамилу гидрохлорид.

Ацетилсалициловая кислота: повышенная возможность кровоточивости.

Этанол: повышение уровня этанола в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктази : лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктази(симвастатин, аторвастатин, ловастатин) пациентов, которые принимают верапамил, необходимо начинать с самых низких возможных доз, постепенно увеличивая их. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимое назначение ингибитора ГМГ-КоА редуктази, следует учесть необходимость снижения дозы статинив и подобрать дозирование в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможное повышение уровня аторвастатину. Аторвастатин увеличивает AUC верапамилу приблизительно на 42,8 %.

Ловастатин: возможное повышение уровня ловастатину.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатину приблизительно в 2,6 раза, Сmах симвастатину - в 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизуються цитохромом CYP3A4 и не взаимодействуют из верапамилом.

Дигоксин: у здоровых людей повышается Сmах дигоксина на 45-53 %, Сss - на 42 %, AUC - на 52 %.

Дигитоксин: уменьшение клиренсу дигитоксина(~27 %) и екстраренального клиренса(~29 %).

Циметидин: увеличение AUC R -(~25 %) и S- верапамилу(~40 %) с соответствующим снижением клиренса R - и S- верапамилу.

Антидиабетические препараты(глибурид) : повышение Сmах глибуриду приблизительно на 28 %, AUC - на 26 %.

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса приблизительно на 20 %, у курильщиков - на 11 %.

Имипрамин: увеличение AUC(~15 %) без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицину и верапамилу(перорально) повышается AUC(~89 %) и Сmах доксорубицину в плазме крови(~61 %) у больных с мелкоклеточным раком легких. У больных в стадии прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицину при одновременном внутривенном применении верапамилу не наблюдается.

Фенобарбитал: повышает оральный клиренс верапамилу в 5 разы.

Буспірон: увеличение AUC и Сmах в 3-4 разы.

Мідазолам: увеличение AUC в 3 разы и Сmах - в 2 разы.

Алмотриптан: увеличение AUC на 20 %, Сmах - на 24 %.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сmах, Сss - приблизительно на 45 %.

Еверолімус, сиролимус, такролимус: возможное увеличение ривння этих лекарственных средств.

Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R -(~49 %) и S- верапамилу(~37 %), увеличение Сmах R -(~75 %) и S- верапамилу(~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса.

Зверобой продырявлен: уменьшение AUC R -(~78 %) и S- верапамилу(~80 %) с соответствующим снижением Сmах.

Особенности применения

При назначении верапамилу и определении его дозы особенное внимание следует уделять пациентам, в которых имеются следующие состояния, :

Артериальная гипотензия.

Внутривенное введение верапамилу гидрохлорида часто приводит к снижению артериального давления ниже начальных показателей, которые являются обычно преходящими и бессимптомными, но может проявляться головокружением.

Брадикардия тяжелой степени, асистолия.

Верапамилу гидрохлорид диена атриовентрикулярный и синоатриальний узлы, что редко может приводить к атриовентрикулярной блокаде II - III степени, брадикардии, в крайних случаях - к асистолии. Это может случиться у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще бывает у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, которые не имеют синдрома слабости синусового узла, обычно короткодлительная(несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному ритму или нормальному синусовому ритму. Если этого не происходит сразу, срочно нужно начать соответствующее лечение.

Блокада сердца.

Верапамилу гидрохлорид продлевает период проведения через атриовентрикулярный узел. Развитие атриовентрикулярной блокады II - III степени или 1 -, 2 - или 3-пучковой блокады требует снижение дальнейшей дозы или прекращение терапии верапамилом и проведение соответствующего лечения, если необходимо.

Сердечная недостаточность.

В случае нетяжелой сердечной недостатностиперед применением верапамилу гидрохлорида необходимый контроль сердечной недостаточности с помощью сердечных гликозидов и диуретиков. У пациентов из середнетяжким и тяжелой степенью сердечной недостаточности возможно острое ухудшение сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды.

Поскольку сердечные гликозидита верапамилу гидрохлорид продлевают АV- проведения, необходимо наблюдать за пациентами на предмет АV- блокады и брадикардии.

Дизопирамид.

Не рекомендуется назначать за 48 часы до и 24 годиниписля введение верапамилу гидрохлорида.

Во время применения лекарственного средства следует избегать употребления кушаний и напитков с грейпфрутом. Грейпфрут может повысить уровень верапамилу гидрохлорида в плазме крови.

Раствор для инъекций Верапамил-Дарница в начале терапии следует применять только в стационаре, где есть возможность проведения реанимационных мероприятий. Состояние пациентов, которым вводят внутривенно верапамил, следует контролировать электрокардиографическим и гемодинамическим мониторированием.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Лекарственное средство не следует принимать в первом и втором триместрах беременности. Прием в третьем триместре беременности - только в случае крайней потребности, когда результат превышает риск для матери и ребенка. Верапамил проникает через плаценту и оказывается в пуповинной крови.

Биологически активное вещество проникает в грудное молоко. Ограниченные данные перорального приема при участии человека свидетельствуют, что доза верапамилу, которая попадает в организм новорожденного, является низкой(0,1-1 % от дозы, принятой матерью), потому применение верапамилу может быть совместимым с кормлением груддю. Принимая во внимание риск появления серьезных побочных реакций в новорожденных, которых кормят груддю, верапамил во время кормления груддю необходимо применять только в случае крайней потребности для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Через возможность возникновения индивидуальной реакции на лекарственное средство, способность реагирования может измениться настолько, что это может навредить управлению транспортными средствами и выполнению другой работы, которая нуждается повышенного внимания, скорости психических и двигательных реакций.

Способ применения и дозы

Внутривенное введение следует осуществлять медленно(не менее 2 минут) под надзором медицинского персонала, контролем ЭКГ и артериального давления. Пациентов, которые получали верапамил внутривенно как начальное лечение нестабильной стенокардии, необходимо как можно быстрее перевести на прием верапамилу перорально.

Рекомендованные дозы для взрослых и подростков с массой тела свыше 50 кг:

начальная доза представляет 5 мг верапамилу гидрохлорида(что отвечает 2 мл лекарственного средства Верапамил-Дарница, раствору для инъекций); в случае необходимости через 5-10 минуты ввести еще 5 мг. Если необходимо, возможно дальнейшее капельное введение 5-10 мг Верапамілу-Дарниця, разведенного в 0,9 % растворе натрия хлорида, длительностью 1 час; другим раствором для разведения может быть 5 % раствор глюкозы из рН < 6,5. Средняя суточная доза при внутривенном введении не должна превышать 100 мг верапамилу гидрохлорида.

У пациентов с нарушенной функцией печенки биодоступность верапамилу значительно увеличивается. В таких случаях дозу следует определять с осторожностью.

Рекомендованные дозы для детей.

При тахикардии, связанной с сердечной недостаточностью, перед внутривенным введением необходимо провести дигитализацию.

Введение лекарственного средства следует прекратить сразу после наступления эффекта.

Деть.

Контролируемых исследований верапамилу гидрохлоридуу детей не проводилось.

Необходимо с осторожностью назначать верапамилу гидрохлорид, раствор для инъекций, детям.

Передозировка

Симптомы отравления при передозировке верапамилом зависят от количества принятого лекарственного средства, времени, когда были приняты детоксикационные меры, и возраста пациента.

Преобладают такие симптомы: значительное снижение артериального давления, нарушения сердечного ритма(брадикардия, предельные ритмы из AV- диссоциацией и AV- блокадой высокой степени), которые могут повлечь шок и остановку сердца, головокружения вплоть до коматозного состояния, ступор, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок с отеком легких, нарушения функции почек и судороги.

Терапевтические мероприятия направленные на удаление вещества из организма и возобновления стабильности сердечно-сосудистой системы.

Общие мероприятия: промывание желудка рекомендуется даже в случае, если миновало больше 12 часов с момента приема лекарственного средства и моторика пищеварительного тракта не определяется(отсутствие кишечных шумов). Общие реанимационные мероприятия включают непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, дефибриляцию, кардиостимуляцию. Гемодиализ не показан. Гемофільтрації и, возможно, плазмаферез могут быть полезными(антагонисты кальция хорошо связываются с белками плазмы крови).

Особенные мероприятия: устранение кардиодепресивних влияний, артериальной гипотензии и брадикардии. Специфическим антидотом является кальций: внутривенно ввести 10-20 мл 10 % раствора глюконату кальция(2,25-4,5 ммоль). При необходимости можно повторить введение или провести дополнительную капельную инфузию(например 5 ммоль/год).

Дополнительные мероприятия: при AV- блокаде II и III степени, синусовой брадикардии, остановке сердца применять атропин, изопреналин, орципреналин или кардиостимуляцию. В случае артериальной гипотензии в результате кардиогенного шока и артериальной вазодилатации применять допамин(до 25 мкг/кг за минуту), добутамин(до 15 мкг/кг за минуту) или норадреналин. Концентрация кальция в сыворотке крови должна отвечать верхнему пределу нормы или быть немного выше нормы. В связи с вазодилатацией на ранних этапах осуществляется введение заместительной жидкости(раствор Рінгера или 0,9 % раствор натрия хлорида).

Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : вертиго, звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: возникновение тошноты, блюет, чувства наполненности(желудка), запор, боль, дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен(гингивит и кровотечение).

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : возможен аллергически предопределенный гепатит с реверсивным повышением печеночных ферментов.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : уменьшение толерантности к глюкозе.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения(атаксия, маскообразное лицо, шаркающая поступь, тугорухливисть рук или ног, тремор кистей и пальцев рук, затрудненное глотание), судороги, синдром Паркинсона, хореоатетоз, дистональний синдром, парестезия, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV- блокада И, II или III степени, брадикардия(менее 50 уд/хв), асистолия, коллапс, выраженное снижение артериального давления, развитие или увеличение сердечной недостаточности, тахикардия; стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда(особенно у больных со стенозом коронарных артерий), аритмия(в том числе мерцание и трепетание желудочков), ощущение приливов, периферические отеки.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : ангионевротический отек, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, макулопапулезни высыпание, аллопеция, еритромелалгия, крапивница, зуд, наблюдались кровоизлияния в кожу или слизистые оболочки(пурпура), фотодерматит, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : миалгия, артралгия, мышечная слабость, обострение миастении(Myastenia gravis), синдрома Ламберта-Ітона, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшена.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : эректильная дисфункция, гинекомастия, повышение уровня пролактину, галакторея.

Со стороны организма в целом: повышенная утомляемость.

Лабораторные исследования: повышение уровня печеночных ферментов и щелочной фосфатазы, пролактину в сыворотке крови.

Другие: увеличение массы тела, агранулоцитоз, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови, отек легких, бессимптомная тромбоцитопения.

Сообщалось о параличе(тетрапарез), ассоциируемом с комбинированным применением верапамилу и колхицину. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер в результате притеснения верапамилом CYP3A4 и P - gp. Комбинированное применение колхицина и верапамилу не рекомендованное.

У больных с кардиостимулятором не исключено повышение Расіng - Sеnsіng(кроко-сенсорного) порога из-за применения верапамилу гидрохлорида.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Не замораживать.

Несовместимость

След уникатизмишування раствора верапамилу гидрохлорида с альбумином, амфотерицином В, гидралазину гидрохлоридом, триметопримом и сульфаметоксазолом. С целью сохранения стабильности это лекарственное средство не рекомендуется разводить растворами, которые содержат натрию лактат. Верапамилу гидрохлорид будет образовывать осадок в любом растворе из рН выше 6,0.

Упаковка.

По 2 мл в ампуле; по 5 ампулы в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке; по 10 ампулы в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПрАТ "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ВЕРАПАМИЛ-ДАРНИЦА

(Verapamil-Darnitsa)

Состав

действующее вещество: verapamil;

1 мл раствора содержит верапамила гидрохлорида 2,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота лимонная, моногидрат, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная(1 М), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце.

Код АТХ С08D А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Верапамил, действующее вещество лекарственного средства, блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Вон непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и уменьшения постнагрузки.

Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий притоков крови к миокарду усиливается, даже в постстенотических участках, и спазм коронарных артерий снимается. Эти свойства определяют антиишемическую и антиангинальную эффективность лекарственного средства при всех формах ишемической болезни сердца.

Антигипертензивная эффективность лекарственного средства обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений как рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических величин давления крови не наблюдается.

Лекарственное средство оказывает выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Оный задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, в результате чего, в зависимости вот типа аритмии, возобновляется синусовый ритм и/или частота сокращений желудочков нормализуется.

Фармакокинетика.

Приблизительно 90 % верапамила связывается с белками плазмы. В результате экстенсивного метаболизма верапамила образуется большое количество метаболитов. Из метаболитов только норверапамил является фармакологически активным(приблизительно 20 % вот гипотензивной активности верапамила). При внутривенном введении период полувыведения верапамила двухфазный: ранний - свиты 4 минуты, конечный - 2-5 часов. Антиаритмическое действие при внутривенном введении развивается в течение 1-5 минут(как правило, менее 2 минут), гемодинамические эффекты - в течение 3-5 минут. При внутривенном введении антиаритмическое действие длится приблизительно 2 часа, гемодинамическое − 10-20 минут. В пациентов с нарушениями функции печени выведение верапамила замедляется. Приблизительно 70 % верапамила гидрохлорида выводится в виде метаболитов почками, лишь 3-4 % лекарственного средства выводится в неизмененном виде. Благодаря этому нарушения функции почек не влиют на фармакокинетику верапамила. Приблизательно 16 % верапамила выводится с испражнениями.

Клинические характеристики

Показания

Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий(за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта(WPW)).

Нестабильная стенокардия в пациентов, которым противопоказаны нитраты и/или β˗адреноблокаторы, включая вазоспастическую стенокардию, вариантную стенокардию, стенокардию Принцметалла.

Артериальная гипертензия; гипертонический криз.

В педиатрической практике - при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

Противопоказания

- Кардиогенный шок.

- Острая фаза инфаркта миокарда с осложнениями(брадикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность).

- Тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная или атриовентрикулярная блокада II и III степени, за исключением пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма.

- Брадикардия с частотой сердечных сокращений менее 50 уд/мин, артериальная гипотензия с уровнем артериального давления менее 90 мм рт. ст.

- Синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма.

- Декомпенсированная сердечная недостаточность.

- Трепетание/мерцание предсердий с сопутствующим синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта(риск возникновения желудочковой тахикардии).

- Гиперчувствительность к верапамилу или к дорогому второму компоненту лекарственного средства.

Противопоказано применять внутривенно пациентам, которые принимают β˗адреноблокаторы(кроме реанимационных мероприятий).

В случае острой коронарной недостаточности внутривенное введение лекарственного средства должно быть тщательным образом обосновано(необходимо исключить возможность инфаркта миокарда), за состоянием пациента нужно тщательно наблюдать.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Верапамила гидрохлорид метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р˗гликопротеинов(Р- gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходим мониторинг на предмет взаимодействия со вторыми лекарственными средствами.

Антиаритмические средства, β- адреноблокаторы: взаимное усиление кардиоваскулярного действия(AV- блокада высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления).

Хинидин: уменьшение орального клиренса хинидина(~35 %). Может развиться артериальная гипотензия, а в пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией - отек легких.

Флекаинидин: минимальное действие на клиренс флекаинидина в плазме крови(< ~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.

Метопролол: увеличение AUC метопролола(~32,5 %) и Сmах(~41 %) в пациентов со стенокардией.

Пропранолол: увеличение AUC пропранолола(~65 %) и Сmах(~94 %) в пациентов со стенокардией.

Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.

Празозин, теразозин: дополнительный гипотензивный эффект(празозин: повышение Сmах празозина(~40 %) без влияния на период полувыведения; теразозин: повышение AUC теразозина(~24 %) и Сmах(~25 %)).

Противовирусные(ВИЧ) средства : плазменные концентрации верапамила могут расти. Назначат с осторожностью или может потребоваться снижение дозы верапамила.

Карбамазепин: повышение уровня карбамазепина, повышение нейротоксических побочных эффектов карбамазепина - диплопия, головная боль, атаксия, головокружение. Повышение AUC карбамазепина(~46 %) в больных с рефрактерной парциальной эпилепсией.

Литый: повышение нейротоксичности лития.

Противомикробные средства : кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.

Рифампицин: возможно снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила(~97 %), Сmах(~94 %), биодоступности после перорального применения(~92 %).

Колхицин: комбинированное назначение с верапамилом не рекомендуется из-за увеличенной экспозиции колхицина.

Ингаляционные анестетики: необходимо назначат с осторожностью, чтобы предотвратить чрезмерное угнетение кардиоваскулярной деятельности.

Сульфинпиразон: повышение орального клиренса верапамила в 3 раза, биодоступности - на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Нейромышечные блокаторы : возможно усиление действия из-за верапамила гидрохлорида.

Ацетилсалициловая кислота: повышение возможности кровоточивости.

Этанол: повышение уровня этанола в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы: лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы(симвастатин, аторвастатин, ловастатин) в пациентов, принимающих верапамил, необходимо начинать с возможных самых низких доз, постепенно увеличивая. Если пациенту, уже принимающему верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, следует учесть необходимость снижения дозы статинов и подобрать дозирование в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 42,8 %.

Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, Сmах симвастатина в − 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и не взаимодействуют с верапамилом.

Дигоксин: у здоровых людей повышается Сmах дигоксина на 45-53 %, Сss - на 42 %, AUC - на 52 %.

Дигитоксин: уменьшение клиренса дигитоксина(~27 %) и экстраренального клиренса(~29 %).

Циметидин: увеличение AUC R -(~25 %) и S - верапамила(~40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S- верапамила.

Антидиабетические препараты(глибурид) : повышение Сmах глибурида примерно на 28 %, AUC - на 26 %.

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса примерно на 20 %, в курильщиков - на 11 %.

Имипрамин: увеличение AUC(~15 %) без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицина и верапамила(перорально) повышается AUC(~89 %) и Сmах доксорубицина в плазме крови(~61 %) в больных с мелкоклеточным раком легких. В больных в стадии прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном внутривенном применении верапамила не наблюдается.

Фенобарбитал: повышает оральный клиренс верапамила в 5 раз.

Буспирон: увеличение AUC и Сmах в 3-4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC в 3 раза и Сmах - в 2 раза.

Алмотриптан: увеличение AUC на 20 %, Сmах - на 24 %.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сmах, Сss - приблизительно на 45 %.

Эверолимус, сиролимус, такролимус: возможно увеличение уровней этих лекарственных средств.

Грейпфрутовый сок : увеличение AUC R -(~49 %) и S - верапамила(~37 %), увеличивается Сmах R -(~75 %) и S- верапамила(~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса.

Зверобой продырявленный : уменьшение AUC R -(~78 %) и S- верапамила(~80 %) с соответствующим снижением Сmах.

Особенности применения

При назначении верапамила и определении эго дозы особое внимание нужно уделять пациентам со следующими состояниями:

Артериальная гипотензия.

Внутривенное введение верапамила гидрохлорида часто приводит к снижению артериального давления нижет исходных показателей, эти явления обычно преходящие и бессимптомные, но могут проявятся головокружением.

Брадикардия тяжелой степени, асистолия.

Верапамила гидрохлорид действует на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы, что в редких случаях может приводит к атриовентрикулярной блокаде II - III степени, брадикардии, в крайних случаях к асистолии. Это может произойти в пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще бывает в пожилых пациентов.

Асистолия в пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная(несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному ритма или нормальному синусовому ритму. Если это не происходит сразу, срочно нужно начать соответствующее лечение.

Блокада сердца.

Верапамила гидрохлорид продлевает время проведения через атриовентрикулярный узел. Развитие атриовентрикулярной блокады II - III степени или 1 -, 2 - или 3-пучковой блокады требует снижения последующей дозы или прекращения терапии верапамилом и проведения соответствующего лечения, если необходимо.

Сердечная недостаточность.

В случае нетяжелой сердечной недостаточностиперед применением верапамила гидрохлорида необходим контроль сердечной недостаточности с помощью сердечных гликозидов и диуретиков. В пациентов со среднетяжелой и тяжелой степенью сердечной недостаточности может произойти острое ухудшение сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды.

Поскольку сердечные гликозиды и верапамила гидрохлорид продлевают AV- проведение, необходимо наблюдать за пациентамина предмет AV - блокады и брадикардии.

Дизопирамид.

Не рекомендуется назначат за 48 часов к и 24 часа после введения верапамила гидрохлорида.

Во время применения лекарственного средства следует избегать употребления блюд и напитков с грейпфрутом. Грейпфрут может повысить уровень верапамила гидрохлорида в плазме крови.

Раствор для инъекций Верапамил-Дарница в начале терапии следует использовать только в стационаре, где есть возможность проведения реанимационных мероприятий. Состояние пациентов, которым вводят внутривенно верапамил, должно контролироваться электрокардиографическим и гемодинамическим мониторированием.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лекарственное средство не следует принимать в первом и втором триместрах беременности. Прием в третьем триместре беременности - только в случае крайней необходимости, когда результат превышает риск для матери и ребенко. Верапамил проникает через плаценту и обнаруживается в пуповинной крови.

Биологически активное вещество проникает в грудное молоко. Ограниченные данные перорального приема с участием человека свидетельствуют, что доза верапамила, которая попадает в организм новорожденного, является низкой(0,1 − 1 % вот дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимым с кормлением грудью. Учитывая риск появления серьезных побочных реакций в новорожденных, которых кормят грудью, верапамил во время кормления грудью следует применять только в случае крайней необходимости для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Из-за возможности возникновения индивидуальной реакции на лекарственное средство, способность реагирования может измениться настолько, что это может повредить управлению транспортными средствами и выполнению другой работы, требующей повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций.

Способ применения и дозы

Внутривенное введение следует осуществлять медленно(не менее 2 минут) под присмотром медицинского персонала, контролем ЭКГ и артериального давления. Пациентов, получающих верапамил внутривенно как начальное лечение нестабильной стенокардии, необходимо как можно скорее перевести на прием верапамила перорально.

Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг:

начальная доза составляет 5 мг верапамила гидрохлорида(что соответствует 2 мл лекарственного средства Верапамил-Дарница, раствора для инъекций); при необходимости через 5-10 минут ввести еще 5 мг. Если необходимо, возможно последующее капельное введение 5-10 мг Верапамила-Дарница, разведенного в 0,9 % растворе натрия хлорида, длительностью 1 время; вторым раствором для разведения может быть 5 % раствор глюкозы с рН < 6,5. Средняя суточная доза при внутривенном введении не должна превышать 100 мг верапамила гидрохлорида.

В пациентов с нарушенной функцией печени биодоступность верапамила значительно увеличивается. В таких случаях дозу следует определять с осторожностью.

Рекомендуемые дозы для детей.

При тахикардии, связанной с сердечной недостаточностью, перед внутривенным введением необходимо провести дигитализацию.

Введение лекарственного средства следует прекратить сразу же после наступления эффекта.

Дети.

Контролируемых исследований верапамила гидрохлорида в детей не проводилось.

Необходимо с осторожностью назначат верапамила гидрохлорид, раствор для инъекций, детям.

Передозировка

Симптомы отравления при передозировке верапамила зависят вот количества принятого лекарственного средства, времени, когда были приняты детоксикационные мероприятия, и возраста пациента.

Преобладают такие симптомы: значительное снижение артериального давления, нарушение сердечного ритма(брадикардия, пограничные ритмы с AV- диссоциацией и AV- блокадой высокой степени), которые могут привести к шоку и остановке сердца, нарушение сознания вплоть к коматозному состояния, ступор, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок с отеком легких, нарушения функции почек и судороги.

Терапевтические меры направлены на удаление вещества из организма и восстановление стабильности сердечно-сосудистой системы.

Общие меры : промывание желудка рекомендуется даже в случае, если прошло более 12 часов с момента приема лекарственного средства и моторика пищеварительного тракта не определяется(отсутствие кишечных шумов). Общие реанимационные мероприятия включают непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, дефибрилляцию, кардиостимуляцию. Гемодиализ не показан. Гемофильтрация и, возможно, плазмаферез могут быть полезными(антагонисты кальция хороший связываются с белками плазмы крови).

Особые меры : устранение кардиодепрессивных воздействий, артериальной гипотензии и брадикардии. Специфическим антидотом является кальций: внутривенно ввести 10-20 мл 10 % раствора глюконата кальция(2,25-4,5 ммоль). При необходимости можно повторит введение или провести дополнительную капельную инфузию(например, 5 ммоль/ч).

Дополнительные меры : при АV- блокаде II и III степени, синусовой брадикардии, остановке сердца применять атропин, изопреналин, орципреналин или кардиостимуляцию. В случае артериальной гипотензии вследствие кардиогенного шока и артериальной вазодилатации применять допамин(до 25 мкг/кг за минуту), добутамин(до 15 мкг/кг за минуту) или норадреналин. Концентрация кальция в сыворотке крови должна соответствовать верхней границе нормы или быть немного выше нормы. В связи с вазодилатацией на ранних этапах осуществляется введение заместительной жидкости(раствор Рингера или 0,9 % раствор натрия хлорида).

Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго, звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: возникновение тошноты, рвота, чувство наполненности(желудка), запор, боль, дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен(гингивит и кровотечение).

Со стороны печени и желчевыводящих путей : возможен аллергически обусловленный гепатит с реверсивным повышением печеночных ферментов.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: уменьшение толерантности к глюкозе.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения(атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, тремор кистей и пальцев рук, затруднение глотания), судороги, синдром Паркинсона, хореоатетоз, дистональный синдром, парестезия, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV- блокада I, II или III степени, брадикардия(менее 50 уд/мин), асистолия, коллапс, выраженное снижение артериального давления, развитие или увеличение сердечной недостаточности, тахикардия; стенокардия, вплоть к развития инфаркта миокарда(особенно в больных со стенозом коронарных артерий), аритмии(в том числе мерцание и трепетание желудочков), ощущение приливов, периферические отеки.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, эритромелалгия, крапивница, зуд, наблюдались кровоизлияния в кожу или слизистые оболочки(пурпура), фотодерматит, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечная слабость, обострение миастении(Myastenia gravis), синдрома Ламберта-Итона, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшена.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, гинекомастия, повышение уровня пролактина, галакторея.

Со стороны организма в целом: повышенная утомляемость.

Лабораторные исследования : повышение уровня печеночных ферментов и щелочной фосфатазы, пролактина в сыворотке крови.

Прочие: увеличение массы тела, агранулоцитоз, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови, отек легких, бессимптомная тромбоцитопения.

Сообщалось о параличе(тетрапарезе), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие угнетения верапамилом CYP3A4 и P - gp. Комбинированное применение колхицина и верапамила не рекомендуется.

В больных с кардиостимулятором не исключено повышение Pacing - Sensing(шаго-сенсорного) порога из-за применения верапамила гидрохлорида.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Не замораживать.

Несовместимость

Следует избегать смешивания раствора верапамила гидрохлорида с альбумином, амфотерицином В, гидралазина гидрохлоридом, триметопримом и сульфаметоксазолом. С целью сохранения стабильности это лекарственное средство не рекомендуется разводить растворами, содержащими натрия лактат. Верапамила гидрохлорид будет образовывать осадок в любом растворе с рН выше 6,0.

Упаковка.

По 2 мл в ампуле; по 5 ампулы в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке; по 10 ампулы в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЧАО "Фармацевтическая фирма "Дарница".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.