Валавир®

Инструкция по применению

ВАЛАВІР®

(VALAVIR)

Состав

действующее вещество: vаlасiclovir;

1 таблетка содержит валацикловиру гидрохлориду 556 мг в перечислении на валацикловир 100 % безводное вещество 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(101), повидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, кросповидон, магнию стеарат;

состав оболочки : Sepifilm 050(метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированы(или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды) ), кандурин.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки вытянутой формы с двояковыпуклой поверхностью, с черточкой, покрытые пленочной перламутровой оболочкой, почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТХ J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валавір® - противовирусный препарат, L- валиновий эфир ацикловиру, что является аналогом пуринового(гуанин) нуклеозиду. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролази. Ацикловір является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса И и ІІ типа, вирусу Varicella zoster, цитомегаловирусу, вирусу Епштейна-Барра и вирусу герпеса человека VІ типа. Ацикловір ингибуе синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловиру. На первой стадии фосфорилирования необходимая активность вирусоспецифичного фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вирусу Епштейна-Барра это вирусная тимидинкиназа(ТК), которая присутствующая лишь в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования хранится при цитомегаловирусной инфекции и опосредствует через продукт гена фосфотрансферази UL97. Активация ацикловиру специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловиру(превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловіру трифосфат конкурентно ингибуе вирусную ДНК-полімеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, которая приводит к облигатному(полного) разрыву цепи, прекращения синтеза ДНК, и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность предопределена дефицитом тимидинкинази вируса, который приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда уменьшенная чувствительность к ацикловиру предопределена появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной ТК или ДНК-полімерази. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает такую у его дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, которые лечились ацикловиром, дало возможность выяснить, что у больных с нормальным иммунитетом вирус с уменьшенной чувствительностью к ацикловиру встречается исключительно редко и не часто проявляется лишь у больных с тяжелым нарушением иммунитета, например, после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.

Валацикловір убыстряет прекращение боли при лечении оперизувального герпеса, уменьшает длительность болевого синдрома, а также количество больных с зостерасоцийованим болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловиру уменьшает риск острого отторжения трансплантату(больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистичных инфекций и других инфекций, которые вызываются вирусом герпеса(вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, очевидно, происходит с помощью фермента валацикловиргидролази, выделенным из печенки человека. Биодоступность ацикловиру при приеме 1 г валацикловиру представляет 54 % и не уменьшается во время приема еды. Фармакокинетика валацикловиру не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с увеличением дозы, вызывая к менее пропорциональному увеличению Сmax в пределах терапевтического увеличения доз и уменьшения биодоступности при применении доз свыше 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловиру представляет 10-37 мкмоль(2,2-8,3 мкг/мл) после применения одноразовой дозы 250-2000 мг валацикловиру здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации 1-2 часы. Пиковая концентрация валацикловиру в плазме крови представляет всего 4 % от концентрации ацикловиру и наступает в среднем через 30-100 минуты и через 3 часы уменьшается ниже измеряемого количества. Фармакокінетичні параметры валацикловиру и ацикловиру после разового и повторного введения подобны.

Распределение

Связывание валацикловиру с белками плазмы очень низкое - 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость(ЦСР), которая определяется соотношением ЦСР/AUC плазмы крови, - приблизительно 25 % для ацикловиру и метаболиту 8-гидроксиацикловир и 2,5 % для метаболиту 9 - карбоксиметокиметилгуанин.

Метаболизм

После перорального применения валацикловир конвертируется к ацикловиру и L- валина через метаболизм первого прохождения в кишечнике та/або печенке. Небольшой мерой ацикловир конвертируется в метаболити 9 - карбоксиметокиметилгуанин с помощью алкоголь- и альдегидной дегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с помощью альдегидоксидази. Приблизительно 88 % общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11 % - 9 - карбоксиметокиметилгуанину и 1 % - 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизуються ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Период полувыведения ацикловиру после одноразового и многократного введения валацикловиру больным с нормальной функцией почек представляет приблизительно 3 часы. Валацикловір выводится с мочой главным образом в виде ацикловиру(больше 80 % дозы) и его метаболиту 9-карбоксиметоксиметилгуанину.

Особенные группы пациентов

У больных с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловиру представляет приблизительно 14 часы.

Вирус оперизувального герпеса и вирус простого герпеса существенно не изменяют фармакокинетику ацикловиру и валацикловиру после перорального применения валацикловиру.

В исследовании фармакокинетики валацикловиру и ацикловиру во время поздних стадий беременности площадь под кривой "концентрация-время" ацикловиру в фазе плато после применения валацикловиру в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 разы выше, чем после применения ацикловиру перорально в дозе 1200 мг на сутки.

У пациентов с Вич-инфекцией фармакокинетични характеристики ацикловиру после применения разовой или многократной дозы 1000 мг или 2000 мг валацикловиру не изменялись сравнительно с такими у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, которые получали валацикловир в дозе 2000 мг 4 разы/сутки, максимальная концентрация ацикловиру равнялась или превышала такую у здоровых добровольцев, которые получали такую же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой "концентрация-время" были значительно больше.

Клинические характеристики

Показание

Лечение оперизувального герпеса(herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивный генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса(губной лихорадки).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Валавіру® в качестве супресивной терапии в комбинации с безопасным сексом.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказание

Валавір® противопоказанный больным с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Любых клинически значимых форм взаимодействия выявлено не было.

Ацикловір выводится преимущественно в неизмененном состоянии с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначают одновременно и имеют влияние на этот механизм выведения, могут увеличивать концентрацию ацикловиру в плазме крови после применения Валавіру®. После приема Валавіру® в дозе 1 г циметидину и пробенециду, которые блокируют канальцеву секрецию, увеличивается площадь под кривой "концентрация/время" ацикловиру и уменьшается его почечный клиренс, однако необходимость в изменении дозы отсутствует учитывая широкий терапевтический индекс ацикловиру.

Относительно больных, которые получают высшие дозы Валавіру® (4 г и больше на сутки), следует быть осторожными при одновременном назначении с лекарствами, которые конкурируют из ацикловиром за пути выведения, поскольку это может приводить к увеличению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитив. При одновременном приложении из микофенолату мофетилом(имуносупресорним препаратом, который применяется после пересадки органов) повышается уровень в плазме крови ацикловиру и неактивного метаболиту микофенолату мофетилу.

Осторожными следует быть также(с мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении высоких доз Валавіру® (4 г и больше) и других препаратов, которые влияют на функцию почек(например циклоспорину, такролимусу).

Особенности применения

Гидратация: следует поддерживать адекватный уровень жидкости, которая вводится, у больных с повышенным риском дегидратации, особенно у больных пожилого возраста.

Применение при нарушенной функции почек и у больных пожилого возраста

Ацикловір выводится почками, и потому дозу Валавіру® следует уменьшить для больных с нарушениями функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Больные пожилого возраста имеют сниженную функцию почек и нуждаются коррекции дозы. У пациентов с нарушениями функции почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, им необходим тщательный надзор для выявления этих эффектов. Такие реакции есть у большинства случаев оборотными после прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Применение высших доз Валавіру® при печеночной недостаточности и трансплантации печенки

Относительно применения высших доз Валавіру® (4 г и больше на сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печенки данных нет, потому необходимо с осторожностью назначать высшие дозы Валавіру® таким больным. Специальных исследований относительно применения валацикловиру при трансплантации печенки не проводили; однако было установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловиру уменьшает частоту инфицирования и заболевания, вызванных цитомегаловирусом.

Применение при лечении оперизувального герпеса

При лечении больных, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно следить за клиническим ответом. Если ответ на лечение недостаточен, рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии. Пациентов с усложненным оперизувальним герпесом, например с поражением висцеральних органов, дисеминациею вируса, проворной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, больным с ослабленным иммунитетом, которые имеют герпетические поражения глаз или имеют высокий риск дисеминации болезни и поражение висцеральних органов, необходимо лечиться внутривенными противовирусными средствами.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса

Супресивна терапия Валавіром® уменьшает риск передаче генитального герпеса. Она не вылечивает герпетическую инфекцию, а также полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии Валавіром® рекомендуется, чтобы больные сдерживались правил безопасного секса.

Применение при цитомегаловирусной инфекции

Информация относительно эффективности препарата, полученная при лечении больных с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по причинам безопасности прекращено применение валганцикловиру или ганцикловиру. Применение высоких доз валацикловиру, необходимое для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может вызывать более частое возникновение побочных реакций, включая нарушение со стороны нервной системы, в сравнении с применением низших доз, которые применяются при других показаниях. Необходимо внимательно следить за функцией почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию доз препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю

Фертильность

По данным опытов на животных валацикловир не имел влияния на фертильность. Однако применение высоких парентеральных доз ацикловиру вызывало тестикулярный эффект у крыс и собак.

Клинических исследований из изучения влияния валацикловиру на фертильность человека не проводили, однако после 6 месяцев ежедневного применения ацикловиру в дозе от 400 мг до 1 г изменений в количестве, морфологии и подвижности сперматозоидов не наблюдалось.

Беременность

Даны о применении валацикловиру в период беременности ограничены. Валавір® при лечении беременных можно применять лишь тогда, когда потенциальная польза от лечения матери превышает возможный риск для плода. По результатам наблюдений не было замечено увеличение врожденных дефектов в новорожденных среди беременных, которые принимали ацикловир в сравнении с общей популяцией таких пациентов. Никакой врожденный дефект не имел уникального или стойкого характера, чтобы можно было определить единственную причину их возникновения. Учитывая малое количество беременных, за которыми проводилось наблюдение, достоверного и окончательного вывода относительно безопасности применения валацикловиру беременными сделать нельзя.

Кормление груддю

Ацикловір, главный метаболит валацикловиру, проникает в грудное молоко. Было установлено, что после ежедневного приложения 500 мг валацикловиру средняя пиковая концентрация ацикловиру в грудном молоке в 0,5-2,3(в среднем в 1,4) раза превышала концентрацию ацикловиру в плазме крови матери. Соотношение между концентрацией ацикловиру в грудном молоке и плазме крови матери представляет от 1,4 до 2,6(в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловиру в грудном молоке представляла 2,24 мкг/мл(9,95 мкмоль). В случае приема валацикловиру матерью в дозе 500 мг 2 разы на сутки ребенок с грудным молоком получит дозу ацикловиру приблизительно 0,61 мкг/кг на сутки. Период полувыведения ацикловиру из грудного молока является аналогичным к такому из плазмы крови. Неизменен валацикловир в плазме крови матери, грудном молоке или моче младенца не оказывается.

Назначать Валавір® женщинам в период грудного кормления следует с осторожностью, лишь в случаях клинической необходимости. Однако ацикловир применяют для лечения новорожденных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путем внутривенного введения в дозах 30 мг/кг на сутки.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствующие, фармакология валацикловиру не дает оснований ожидать любое негативное влияние. Однако во время оценки способности пациента руководить автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Валавіру®.

Способ применения и дозы

Лечение оперизувального герпеса : взрослым назначать по 1000 мг(2 таблетки) Валавіру® 3 разы на сутки, в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса

Больные с нормальным иммунитетом(взрослые) : 500 мг(1 таблетка) препарата 2 разы на сутки.

Для рецидивных случаев лечение должно длиться 3 или 5 дни. При первичном ходе, который может быть тяжелее, лечение необходимо продолжить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивных форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валавір® может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Как альтернатива, для лечения лабиального герпеса(губной лихорадки) эффективной дозой Валавіру® являются 2000 мг(4 таблетки) 2 разы на сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует применить приблизительно через 12 часы(не раньше чем через 6 часы) после первой дозы. При таком режиме дозирования срок лечения должен длиться не больше 1 дня, поскольку доказано, что более длительное приложение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса(ощущение пощипывания, зуд или печиння в участке губ).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, :

- больным с нормальным иммунитетом(взрослые) назначать 500 мг(1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;

- больным с иммунодефицитом(взрослые) назначать дозу 500 мг(1 таблетка) 2 разы на сутки.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса.

Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют 9 или меньше обострения на год, Валавір® назначать инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных об уменьшении передаче вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: Валавір® назначать в дозе 2000 мг(4 таблетки) 4 разы на сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются(см. "Дозирование при нарушенной функции почек"). Длительность лечения представляет обычно 90 дни, но может быть продолжена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование при нарушенной функции почек.

Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушением функции почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний и приведен в таблице.

* применять при наличии таблеток препарата в дозе 250 мг.

Пациентам, которые находятся на интермитуючему гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы Валавіру®, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозы необходимо назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно следует изменять дозу Валавіру®.

Дозирование при нарушенной функции печенки

Изменять дозу больным с легкой или умеренной степенью цирроза нет потребности(синтезирующая функция печенки сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза(с нарушением синтезирующей функции печенки и наличием признаков портального блока) свидетельствуют об отсутствии потребности изменять дозирование, однако клинический опыт ограничен.

О применении высших доз(4000 мг и больше) на сутки см. раздел "Особенности применения".

Пациенты пожилого возраста

Доза Валавіру® нуждается корегування, во избежание возможных нарушений функции почек(см. "Дозирование при нарушенной функции почек").

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Деть

Применяется детям в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Передозировка

Симптомы. При передозировке валацикловиру сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомов, включая спутывание сознания, галлюцинации, ажитацию, снижение умственных способностей и кому. Могли наблюдаться тошнота и блюет. Для предотвращения ненавмистному передозировки следует быть осторожным при применении. Много случаев передозировки были связаны с применением препарата для лечения больных с почечной недостаточностью и больных пожилого возраста, которым не была соответственно уменьшена доза.

Лечение. Пациентам необходимо находиться под тщательным медицинским надзором для выявления проявлений токсичности. Гемодиализ значительно убыстряет выведение ацикловиру из крови и потому его можно считать оптимальным способом лечение в случае симптоматической передозировки.

Побочные реакции

Среди более серьезных побочных реакций были сообщения о тромботичну тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитический уремический синдром, острую почечную недостаточность и неврологические нарушения.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения(главным образом наблюдается у больных с иммунодефицитом), тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психические расстройства: головокружение, спутывание сознания, галлюцинации, снижения умственных способностей, возбуждения, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, конвульсии, энцефалопатия, запятая. Вышеприведенные симптомы есть у большинства случаев оборотными и наблюдаются главным образом у больных с почечной недостаточностью или с другими факторами склонности(см. раздел "Особенности применения"). У больных после трансплантации органов, которые получают валацикловир для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах(8 г на сутки), неврологические реакции возникают чаще, чем у больных, которые получают меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной полости : одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: дискомфорт в животе, блюет, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: оборотное увеличение уровня печеночных функциональных тестов.

Периодически это описывается как гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей : сыпь, включая явления фотосенсибилизации, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, боль в почках(может ассоциировать с почечной недостаточностью), гематурия(часто ассоциирует с другими нарушениями функции почек). Сообщалось об образовании преципитатив ацикловиру в канальцях почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень приема жидкости(см. раздел "Особенности применения").

Другие: есть сообщение о почечной недостаточности, микроангиопатичной гемолитической анемии и тромбоцитопении(иногда в комбинации) у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у больных с поздними стадиями ВИЧ-болезни, которые получали высокие дозы(8000 мг на сутки) валацикловиру в течение длительного времени в клинических исследованиях. Эти же явления были замечены у пациентов с такими же заболеваниями, которые не лечились валацикловиром.

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 6 таблетки в блистере. По 7 блистеры в пачке.

По 10 таблетки в блистере. По 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ВАЛАВИР

(VALAVIR)

Состав

действующее вещество: vаlасiclovir;

1 таблетка содержит валацикловира гидрохлорида 556 мг в пересчете на валацикловир 100 % безводное вещество 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(101), повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат;

состав оболочки: Sepifilm 050(метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные(или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды) ), кандурин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, с риской, покрытые пленочной перламутровой оболочкой, свиты белого цвета.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Противовирусные препараты прямого действия.

Код АТХ J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валавир - противовирусный препарат, L - валиновый эфир ацикловира, который является аналогом пуринового(гуанин) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и свиты полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы. Ацикловир - специфический ингибитор вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса I и II типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна- Барра и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна- Барра это вирусная тимидинкиназа(ТК), которая присутствует только в инфицированных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет эго селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира(превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, что приводит к облигатному(полному) разрыву цепи, прекращение синтеза ДНК, и таким образом к блокировке репликации вируса.

Резистентность обусловленная дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда уменьшенная чувствительность к ацикловиру обусловлена появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной ТК или ДНК- полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую в эго дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster в больных, которые лечились ацикловиром, дало возможность выяснить, что в больных с нормальным иммунитетом вирус с уменьшенной чувствительностью к ацикловиру встречается исключительно редко и не часто проявляется только в больных с тяжелым нарушением иммунитета, например, после трансплантации органов или в реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ- инфицированных.

Валацикловир ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает длительность болевого синдрома, а также количество больных с зостерассоциированной болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловира уменьшает риск острого отторжения трансплантата(больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистических инфекций и вторых инфекций, вызываемых вирусом герпеса(вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема валацикловир хороший всасывается, быстро и свиты полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, очевидно, происходит с помощью фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54 % и не уменьшается во время приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с увеличением дозы, вызывая менее пропорциональное увеличение Сmax в пределах терапевтического увеличения доз и уменьшение биодоступности при применении доз больше 500 мг. Середняя пиковая концентрация ацикловира составляет 10 - 37 мкмоль(2,2-8,3 мкг/мл) после применения одноразовой дозы 250-2000 мг валацикловира здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации - 1-2 часа. Пиковая концентрация валацикловира в плазме крови составляет всего 4 % вот концентрации ацикловира и наступает в среднем через 30-100 минут и через 3 часа уменьшается нижет измеряемого количества. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после разового и повторного введения подобны.

Распределение

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость(ЦСЖ), которое определяется соотношением ЦСЖ/AUC плазмы крови - приблизительно 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловир и 2,5 % для метаболита 9-карбоксиметокиметилгуанин.

Метаболизм

После перорального применения валацикловир конвертируется к ацикловира и L- валина через метаболизм первого прохождения в кишечнике и/или печени. В небольшой степени ацикловир конвертируется в метаболиты 9-карбоксиметокиметилгуанин с помощью алкоголь- и альдегид- дегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с помощью альдегидоксидазы. Приблизительно 88 % общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11 % - 9-карбоксиметокиметилгуанину и 1 % - 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Период полувыведения ацикловира после одноразового и многоразового введения валацикловира больным с нормальной функцией почек составляет приблизительно 3 часа. Валацикловир выводится с мочей главным образом в виде ацикловира(более 80 % дозы) и эго метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особые группы пациентов

В больных с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 14 часов.

Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не меняют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения валацикловира.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира во время поздних стадий беременности площадь под кривой "концентрация-время" ацикловира в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1200 мг в сутки.

В пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после применения разовой или многоразовой дозы 1000 мг или 2000 мг валацикловира не изменялись по сравнению с таковыми в здоровых лиц.

В реципиентов трансплантатов органов, которые получали валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза/сутки, максимальная концентрация ацикловира равнялась или превышала таковую в здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой "концентрация-время" были значительно большими.

Клинические характеристики

Показания

Лечение опоясывающего герпеса(herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса(губной лихорадки).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Валавира в качестве супрессивной терапии в комбинации с безопасным сексом.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказания

Валавир противопоказан больным с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к какому-либо компоненту препарата.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Каких-либо клинически значимых форм взаимодействия выявлено не было.

Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном состоянии с мочей путем активной канальцевой секреции. Какие-либо препараты, которые назначают одновременно и имеют влияние на этот механизм выведения, могут увеличивать концентрацию ацикловира в плазме крови после применения Валавира. После приема Валавира в дозе 1 г циметидина и пробенецида, которые блокируют канальцевую секрецию, увеличивается площадь под кривой "Концентрация/время" ацикловира и уменьшается эго почечный клиренс, однако необходимость в изменении дозы отсутствует учитывая широкий терапевтический индекс ацикловира.

Больным, которые получают более высокие дозы Валавира(4 г и более в сутки), следует быть осторожными при одновременном назначении с лекарствами, конкурирующими с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может приводит к увеличению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При одновременном применении с микофенолата мофетилом(иммуносупрессорным препаратом, применяющимся после пересадки органов) повышается уровень в плазме крови ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

Осторожным следует быть также(с мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении высоких доз Валавира(4 г и более) и вторых препаратов, влияющих на функцию почек(например циклоспорина, такролимуса).

Особенности применения

Гидратация: следует поддерживать адекватный уровень вводимой жидкости в больных с повышенным риском дегидратации, особенно в больных пожилого возраста.

Применение при нарушенной функции почек и больным пожилого возраста

Ацикловир выводится почками, и поэтому дозу Валавира следует уменьшить больным с нарушениями функций почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Больные пожилого возраста имеют сниженную функцию почек и нуждаются в коррекции дозы. В пациентов с нарушениями функций почек и в больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, им необходимо тщательное наблюдение для выявления этих эффектов. Такие реакции в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Применение более высоких доз Валавира при печеночной недостаточности и трансплантации печени

О применении более высоких доз Валавира(4 г и более в сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печени данных нет, поэтому необходимо с осторожностью назначат более высокие дозы Валавира таким больным. Специальных исследований применения валацикловира при трансплантации печени не проводили; однако было установлено, что профилактика при помощи высоких доз ацикловира уменьшает частоту инфицирования и заболевания, вызванных цитомегаловирусом.

Применение при лечении опоясывающего герпеса

При лечении больных, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно следить за клиническим ответом. Если ответ на лечение недостаточный, рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии. Пациентов с осложненным опоясывающим герпесом, например с поражением висцеральных органов, диссеминацией вируса, моторной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, больным с ослабленным иммунитетом, которые имеют герпетические поражения глаз или имеют высокий риск диссеминации болезни и поражение висцеральных органов, необходимо лечиться внутривенными противовирусными средствами.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса

Супрессивная терапия Валавиром уменьшает риск передачи генитального герпеса. Оная не излечивает герпетическую инфекцию, а также полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии Валавиром рекомендуется, чтобы больные придерживались правил безопасного секса.

Применение при цитомегаловирусной инфекции

Информация об эффективности препарата, полученная при лечении больных с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по причине безопасности прекращено применение валганцикловира или ганцикловира. Применение высоких доз валацикловира, необходимое для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может вызывать более частое возникновение побочных реакций, включая нарушения со стороны нервной системы, по сравнению с применением более низких доз, применяемых при вторых показаниях. Необходимо внимательно следить за функцией почек пациентов и проводит соответствующую коррекцию доз препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью

Фертильность

По данным исследований на животных валацикловир не имел влияния на фертильность. Однако применение высоких парентеральных доз ацикловира вызывало тестикулярный эффект в крыс и собак.

Клинических исследований по изучению влияния валацикловира на фертильность человека не проводили, однако после 6 месяцев ежедневного применения ацикловира в дозе вот 400 мг до 1 г изменений в количестве, морфологии и подвижности сперматозоидов не наблюдалось.

Беременность

Данные о применении валацикловира в период беременности ограничены. Валавир при лечении беременных можно применять только тогда, когда потенциальная польза вот лечения матери превышает возможный риск для плода. По результатам наблюдений не было замечено увеличения врожденных дефектов в новорожденных среди беременных, принимавших ацикловир по сравнению с общей популяцией таких пациентов. Какой-либо врожденный дефект не имел уникального или стойкого характера, чтобы можно было определить единственную причину их возникновения. Учитывая малое количество наблюдавшихся беременных, достоверного и окончательного вывода о безопасности применения валацикловира беременными сделать нельзя.

Кормление грудью

Ацикловир, главный метаболит валацикловира, проникает в грудное молоко. Было установлено, что после ежедневного применения 500 мг валацикловира средняя пиковая концентрация ацикловира в грудном молоке в 0,5-2,3(в среднем в 1,4) раза превышала концентрацию ацикловира в плазме крови матери. Соотношение между концентрацией ацикловира в грудном молоке и плазме крови матери составляет вот 1,4 до 2,6(в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке составляла 2,24 мкг/мл(9,95 мкмоль). В случае приема валацикловира матерью в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок с грудным молоком получает дозу ацикловира приблизительно 0,61 мкг/кг в сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока аналогичен таковому из плазмы крови. Неизмененный валацикловир в плазме крови матери, грудном молоке или моче младенца не выявляется.

Назначат Валавир женщинам в период грудного вскармливания следует с осторожностью, только в случаях клинической необходимости. Однако ацикловир применяют для лечения новорожденных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путем внутривенного введения в дозах 30 мг/кг в сутки.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не дает основан ожидать какого-либо негативного влияния. Однако во время оценки способности пациента управлять автомобилем и вторыми механизмами следует учитывать эго клиническое состояние и профиль побочных эффектов Валавира.

Способ применения и дозы

Лечение опоясывающего герпеса: взрослым назначат по 1000 мг(2 таблетки) Валавира 3 раза в сутки на протяжении 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса

Больные с нормальным иммунитетом(взрослые) : 500 мг(1 таблетка) препарата 2 раза в сутки.

Для рецидивных случаев лечение должно длиться 3 или 5 дней. При первичном течении заболевания, которое может быть более тяжелым, лечение нужно продлить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валавир может предупредить развитие поражен при рецидивах инфекции, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Альтернативной для лечения лабиального герпеса(губной лихорадки) эффективной дозой Валавира является 2000 мг(4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Проторю дозу следует применить приблизительно через 12 часов(не ранее чем через 6 часов) после первой дозы. При таком режиме дозирования длительность лечения должна быть не более 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса(ощущение пощипывания, зуд или жжение у области губ).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекции, вызванных вирусом простого герпеса:

- больным с нормальным иммунитетом(взрослые) назначат 500 мг(1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;

- больным с иммунодефицитом(взрослые) назначат дозу 500 мг(1 таблетка) 2 раза в сутки.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса.

Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют 9 или менее обострений в год, Валавир назначат инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса во вторых популяциях больных нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Взрослым и детям старше 12 течение: Валавир назначат в дозе 2000 мг(4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются(см. "Дозирование при нарушенной функции почек"). Длительность лечения составляет обычно 90 дней, но может быть увеличена для пациентов с высокой степенью черточка.

Дозирование при нарушенной функции почек.

Необходимо осторожно назначат валацикловир больным с нарушениями функций почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит вот клиренса креатинина и показан и представлен в таблице.

* применять при наличии таблеток препарата в дозе 250 мг.

Пациентам, которые находятся на интермитирующем гемодиализе, рекомендуется применять то же дозы Валавира, что и пациентам с клиренсом креатинина меньше 15 мл/мин. Дозы необходимо назначат после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно следует менять дозу Валавира.

Дозирование при нарушенной функции печени.

Менять дозу больным с легкой или умеренной степенью цирроза нет необходимости(синтезирующая функция печени сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза(с нарушением синтезирующей функции печени и наличием признаков портального блока) свидетельствуют об отсутствии необходимости менять дозу, однако клинический опыт ограничен.

О применении более высоких доз(4000 мг и более) в сутки см. раздел "Особенности применения".

Пациенты пожилого возраста.

Доза Валавира требует коррекции, чтобы избежать возможных нарушений функции почек(см. "Дозирование при нарушенной функции почек").

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Дети

Применяется детям с 12 течение для профилактики цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Передозировка

Симптомы. При передозировке валацикловира сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, снижение умственных способностей и кому. Могли наблюдаться тошнота и рвота. Для предотвращения непреднамеренной передозировки следует быть осторожным при применении. Много случаев передозировки были связаны с применением препарата для лечения больных с почечной недостаточностью и больных пожилого возраста, которым не была соответственно уменьшена доза.

Лечение. Пациентам необходимо находится под тщательным медицинским наблюдением для выявления проявлен токсичности. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови и поэтому эго можно считать оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.

Побочные реакции

Среди более серьезных побочных реакций были сообщения о тромботической тромбоцитопенической пурпуре/гемолитическом уремическом синдроме, острой почечной недостаточности и неврологических нарушениях.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения(главным образом наблюдается в больных с иммунодефицитом), тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психические расстройства: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение умственных способностей, возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, конвульсии, энцефалопатия, запятая. Вышеуказанные симптомы в большинстве случаев обратимы и наблюдаются главным образом в больных с почечной недостаточностью или со вторыми факторами склонности(см. раздел "Особенности применения"). В больных после трансплантации органов, получающих валацикловир для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах(8 г в сутки), неврологические реакции возникают чаще, чем в больных, получающих меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной полости: одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: обратимое увеличение уровня печеночных функциональных тестов. Периодически это описывается как гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, включая явления фотосенсибилизации, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, боль в почках(может быть ассоциированная с почечной недостаточностью), гематурия(часто ассоциирована со вторыми нарушениями функции почек). Сообщалось об образовании преципитатов ацикловира в канальцах почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень приема жидкости(см. раздел "Особенности применения").

Другие: есть сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении(иногда в комбинации) в тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно в больных с поздними стадиями ВИЧ-заболевания, которые получали высокие дозы(8000 мг в сутки) валацикловира на протяжении длительного времени в клинических исследованиях. Эти явления были замечены в пациентов с такими же заболеваниями, которые не лечились валацикловиром.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 6 таблетки в блистере. По 7 блистеров в пачке.

По 10 таблетки в блистере. По 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.