Бозулиф

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БОЗУЛІФ

(BOSULIF®)

Состав

действующее вещество: бозутиниб;

1 таблетка по 100 мг содержит 103,40 мг бозутинибу моногидрату, что эквивалентно 100 мг бозутинибу;

1 таблетка по 500 мг содержит 516,98 мг бозутинибу моногидрату, что эквивалентно 500 мг бозутинибу;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, полоксамер 188, повидон, магнию стеарат;

оболочка таблетки по 100 мг: Опадрай II желтый 85F12390(спирт поливиниловий, титану диоксид, макрогол/полиетиленгликоль 3350, тальк, железа оксид желт(E 172));

оболочка таблетки по 500 мг: Опадрай II красный 85F15642(спирт поливиниловий, титану диоксид, макрогол/полиетиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красен(E 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг:

желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "Pfizer" на одной стороне и "100" - на другой;

таблетки по 500 мг:

красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "Pfizer" на одной стороне и "500" - на другой.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Код АТХ L01X E14.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Бозутиніб принадлежит к фармакологическому классу лекарственных средств ингибиторов киназ. Препарат подавляет киназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона(BCR - ABL), который предопределяет развитие хронического миелолейкоза(ХМЛ); также бозутиниб является ингибитором киназ семьи Src, которая включает кинази Src, Lyn и Hck. Бозутиніб имеет минимальную ингибувальну активность относительно рецепторов PDGF и c - Kit.

В исследованиях in vitro бозутиниб ингибуе пролиферацию и выживаемость установленных клеточных линий ХМЛ, клеточных линий Ph+ острого лимфобластного лейкоза(ГЛЛ) и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибував 16 из 18 резистентные к иматинибу формам BCR - ABL, что експресуються в миелоидних клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли(ХМЛ) у безтимусних мышей, а также ингибування у мышей роста миелоидних опухолей, что експресують резистентные к иматинибу форме BCR - ABL. Бозутиніб также ингибуе рецепторы тирозинкиназ c - Fms, EphA и В рецепторы, кинази семейства Trk, кинази семейства Axl, кинази семейства Тес, ряд представителей семейства ErbB, безрецепторну тирозинкиназу Csk, серин/треонин кинази семейства Ste20 и две кальмодулинзалежни кинази.

Фармакодинамика

В ходе анализа экспозиция - ответ относительно эффективности в клинических исследованиях наблюдался зависимость между экспозицией препарата и высшей вероятностью ответа. Анализ экспозиция - ответ в клинических исследованиях относительно безопасности показала связь между экспозицией препарата и высшей вероятностью развития побочных реакций.

Электрофизиология сердца

При применении перорально одной дозы 500 мг препарата Бозуліф в комбинации из кетоконазолом(сильным ингибитором CYP3A) Бозуліф клинически значимое не продлевает интервал QT.

Клинические исследования

Хронический миелолейкоз(ХМЛ) с позитивной филадельфийской хромосомой в хронической фазе(ХФ Ph+), диагностированный впервые

Эффективность препарата Бозуліф у пациентов из впервые диагностированным ХФ Ph+ ХМЛ было оценено в исследовании BFORE(открытом многоцентровом исследовании фазы 3 при участии взрослых пациентов из впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе в сравнении с применением иматинибу).

Исследование BFORE является двойным открытым рандомизированным многоцентровым исследованием, проведенным для оценки эффективности и безопасности монотерапии препаратом Бозуліф в дозе 400 мг один раз сутки в сравнении с монотерапией иматинибом в дозе 400 мг один раз сутки при участии взрослых пациентов из первично диагностированным ХФ Ph+ХМЛ. В исследовании было рандомизировано 536 пациенты(268 пациенты в каждой группе) из Ph+ или Ph - ХФ ХМЛ, диагностированным впервые(популяция intent - to - treat [ITT]), включая 487 пациентов из Ph+ ХМЛ, в которых перед началом исследования наблюдалась экспрессия транскрипта b2a2 та/або b3a2 и количество копий BCR, - ABL >0(модифицированная популяция intent - to - treat [mITT]).

Рандомизацию было стратифицированно за шкалой Sokal и географическим регионом. Все пациенты получали лечение та/або находились под надзором до 5 лет. Эффективность была оценена в популяции mITT. Основным показателем эффективности был большой молекулярный ответ(ВМВ) на 12-й месяц исследования, определенный как уровень BCR, - ABL ≤0,1% по международной шкале(отвечает логарифмическому уменьшению ≥3 сравнительно со стандартизированным начальным уровнем) с оценкой по меньшей мере 3000 ABL транскрипта центральной лабораторией. Дополнительно результаты эффективности включали полный цитогенетический ответ(ПЦВ) через 12 месяцы, определенный как отсутствие Ph+ метафаз при анализе ≥20 метафазы крашеных хромосом, полученных из пунктату костного мозга, или ВМВ в случае отсутствия достаточного цитогенетического оценивания.

57% популяции mITT в данном исследовании представляли мужчины, 77% были европеоидной расы, 19 % - в возрасте от 65 лет. Медиана возраста - 53 годы. Потом по меньшей мере 12 месяцы надзору, 77,6% из 246 пациентов, которые получали бозутиниб, и 72,4% из 239 пациентов, которые получали иматиниб, продолжали лечение. Медиана длительности лечения представляла 14,3 месяца для препарата Бозуліф и 13,8 месяца для иматинибу.

Результаты относительно эффективности, полученные в исследовании BFORE, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Возведенные даны относительно большого молекулярного ответа(ВМВ) на 12-й месяц и полного цитогенетического ответа(ПЦВ) через 12 месяцы по группам лечения в популяции mITT

Уровень ВМВ на 12-й месяц для всех рандомизированных пациентов(популяция ITT) отвечал уровню в популяции mITT(46,6% [95% ДІ : 40,7; 52,6] в группе лечения бозутинибом и 36,2% [95% ДІ : 30,4; 41,9] в группе лечения иматинибом; соотношение шансов 1,57 [95% ДІ : 1,10; 2,22]). Через по меньшей мере 12 месяцы терапии в 5 пациентов из группы применения бозутинибу и 7 пациентов из группы применения иматинибу состоялся переход к фазе акселерации или бластного криза ХМЛ.

Хронический миелолейкоз(ХМЛ) с позитивной филадельфийской хромосомой(Ph+) в фазе акселерации, бластному кризисе и хронической фазе в случае непереносимости или неэффективности иматинибу

Исследование 200(NCT00261846) - несравнительное, открытое, многоцентровое исследование при участии пациентов из ХМЛ с резистентностью или интолерантнистю к предыдущей терапии - было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения дозы препарата Бозуліф 500 мг один раз на сутки пациентам из ХМЛ, в которых выявлена непереносимость или неэффективность терапии иматинибом. Испытание включало отдельные группы пациентов из ХМЛ в фазе акселерации, бластному кризисе или хронической фазе, которые раньше получали один ингибитор тирозинкинази(ІТК) (иматиниб) или несколько ІТК(применение дазатинибу та/або нилотинибу потом иматинибу). Неэффективность иматинибу определяли как неспособность достичь или поддерживать любое улучшение гематологических показателей в течение 4 недель; невозможность получить полный гематологический ответ(ПГВ) после 3 месяцев терапии, цитогенетический ответ после 6 месяцев терапии или большой цитогенетический ответ(ВЦВ) после 12 месяцев терапии; прогресс заболевания по получении предыдущего цитогенетического или гематологического ответа или наличие генетической мутации в гене BCR - ABL, что связана со стойкостью к иматинибу. Непереносимость иматинибу определяли как неспособность переносить лечение иматинибом через явления токсичности, прогресса болезни на фоне терапии или невозможность получать высшие дозы препарата через явления токсичности. Определения неэффективности или непереносимости дазатинибу и нилотинибу являются аналогичными к соответствующим формулировкам для иматинибу. После привлечения в испытание 396 пациенты к протоколу исследования было внесено поправку с целью исключения пациентов с известной мутацией T315I.

Конечными точками эффективности для больных на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали один ІТК(иматиниб), были скорость достижения ВЦВ до 24 недели терапии и длительность ВЦВ. Конечными точками эффективности для больных на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ІТК, были кумулятивная скорость достижения ВЦВ до 24 недели терапии и длительность ВЦВ. Конечными точками эффективности для больных на ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза, которые раньше получали лечение, были подтвержденный полный гематологический ответ(ПГВ) и общий гематологический ответ(ЗГВ).

В испытании участвовали 546 больных на ХМЛ в фазе акселерации, бластному кризисе или хронической фазе. 73% участников исследования были резистентными к иматинибу, 27% - имели непереносимость иматинибу. В этом исследовании 53% пациентов были мужского пола, 65% - европеоидной расы, 20% имели возраст от 65 лет. 506 пациенты с 546, которые получали лечение, считались пригодными для проведения оценки цитогенетической или гематологической эффективности терапии. Пригодными для такой оценки были пациенты, что получили по крайней мере одну дозу препарата Бозуліф и имели достоверную оценку эффективности на выходном уровни. Среди пригодных для оценки пациентов 262 лица были больными на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали один ІТК(иматиниб); 112 лиц - больные на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ІТК; 132 лица - больные на прогрессирующий ХМЛ, которые раньше получали хотя бы один ІТК.

Медиана длительности лечения препаратом Бозуліф представляла 26 месяцы для больных на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали один ІТК(иматиниб); 9 месяцы - для больных на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ІТК; 10 месяцы - для больных на ХМЛ в фазе акселерации, которые раньше получали хотя бы иматиниб; но 3 месяцы - для больных на ХМЛ при бластному кризисе, которые раньше получали хотя бы иматиниб.

Результаты эффективности терапии на протяжении 24 недель и ВЦВ в любое время приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности терапии у больных на ХМЛ с позитивной филадельфийской хромосомой(Ph+) в хронической фазе, в которых выявлена непереносимость или неэффективность терапии иматинибом

ДІ - доверительный интервал, ВЦВ - большой цитогенетический ответ, N/n - количество пациентов.

Анализ данных долговременного наблюдения осуществляли на основе данных мониторинга длительностью минимум 60 месяцы для больных на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали один ІТК(иматиниб), и минимум 48 месяцы - для больных на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ІТК. В 59,5% больных на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали один ІТК(иматиниб) и достигли ВЦВ в любое время, не были определены медианы длительности ВЦВ. В 65,4% и 42,9% таких больных ВЦВ длилась по меньшей мере 18 и 54 месяцы соответственно. В 40,2% больных на ХМЛ в хронической фазе, которые раньше получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ІТК и достигли ВЦВ в любое время, не были определены медианы длительности ВЦВ. Среди этих пациентов в 64,4% и 35,6% больных ВЦВ длилась по меньшей мере 9 и 42 месяцы соответственно. Из 403 пациентов из ХМЛ в хронической фазе, которые получали лечение, 20 пациенты имели подтвержденный переход болезни в фазу акселерации или бластного криза во время терапии препаратом Бозуліф.

Результаты эффективности 48-недельной терапии у пациентов из ХМЛ в фазе акселерации или бластному кризисе, которые раньше получали хотя бы иматиниб, приведено в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности терапии у больных на ХМЛ в фазе акселерации или бластному кризисе, которые раньше получали по крайней мере иматиниб

ДІ - доверительный интервал, ЗГВ - общий гематологический ответ, ПГВ - полный гематологический ответ, N/n - количество пациентов

а Общий гематологический ответ(ЗГВ) - большой гематологический ответ(полный гематологический ответ + отсутствие признаков лейкоза) или возвращение к хронической фазе. Все ответы подтверждали после 4 недель терапии.

Полный гематологический ответ(ПГВ) для ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза : количество лейкоцитов меньше или равняется верхнему пределу нормы(ВМН), принятому в медицинском учреждении; количество тромбоцитов 100 000/мм3 или больше и менее 450 000/мм3; абсолютное число нейтрофилов(АЧН) 1,0×109/л или больше; отсутствие бластив или промиелоцита в периферийной крови; меньше 5% миелоцита и метамиелоцита в костном мозге; меньше 20% базофилов в периферийной крови; отсутствие патологического процесса за пределами костного мозга. Отсутствие признаков лейкоза : состояние пациента отвечает всем другим критериям ПГВ; допускается наличие тромбоцитопении(количество тромбоцитов 20 000/мм3 или больше и менее 100 000/мм3) та/або нейтропении(АЧН 0,5×109/л или больше и менее 1,0×109/л). Возвращение к хронической фазе: исчезновение признаков фаз акселерации или бластного криза с сохранением характеристик хронической фазы.

Анализ данных долговременного наблюдения осуществляли на основе данных мониторинга длительностью минимум 48 месяцы для пациентов из ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза. Из 79 пациентов из ХМЛ в фазе акселерации, которые получали лечение, 3 пациенты имели подтвержденный переход болезни в бластну фазу во время терапии препаратом Бозуліф.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозутинибу была оценена при пероральном применении препарата с едой, если не отмечено другое.

Бозутиніб демонстрировал пропорциональное дозе увеличение AUC и Cmax при применении перорально от 200 до 800 мг(от 0,33 до 1,3 кратной максимальной утвержденной рекомендованной дозы 600 мг). Среднее(стандартное отклонение [СВ]) значение Cmax представляло 146(20) нг/мл и среднее(СВ) значение AUC было 2720(442) нг×год/мл после нескольких пероральных применений препарата Бозуліф в дозе 400 мг у пациентов из ХМЛ; значение Cmax представляло 200(12) нг/мл и AUC - 3650(425) нг×год/мл после нескольких пероральных применений препарата Бозуліф в дозе 500 мг у пациентов из ХМЛ.

Абсорбция

После приема одной дозы препарата Бозуліф 500 мг с едой у пациентов из ХМЛ медиана(минимум, максимум) времени к достижению максимальной концентрации(tmax) лекарственного средства представляла 6,0(6,0; 6,0) часы. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев представляла 34%.

Во время приема препарата вместе с едой, которая содержит много жиров, у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение значения Cmax бозутинибу в 1,8 раза и AUC в 1,7 раза. Еда, которая содержит много жиров(800-1000 калории), имела приблизительно такой состав: белки(150 калории), углеводы(250 калории), жиры(500-600 калории).

Распределение

После введения разовой дозы 120 мг бозутинибу внутривенно(0,2-кратная максимальная утверждена рекомендованная доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний(СВ) объем распределения представлял 2441(796) л. Средний(СВ) мнимый объем распределения после приема одной дозы препарата Бозуліф 500 мг пациентами из ХМЛ представлял 6080(1230) л.

Связывание с белками представляет 94% in vitro и 96% ex vivo и не зависит от концентрации препарата.

Элиминация

После введения разовой дозы 120 мг бозутинибу внутривенно(0,2-кратная максимальная утверждена рекомендованная доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний(СВ) период полувыведения в терминальной фазе(t1/2) представлял 35,5(8,5) год, а средний(СВ) клиренс(Cl) - 63,6(14,1) л/часами После применения одной дозы препарата Бозуліф перорально у пациентов из ХМЛ средний период t1/2 представлял 22,5(1,7) часы, средний(СВ) клиренс(Cl) - 189(48) л/часами

Метаболизм

Бозутиніб первично метаболизуеться с помощью CYP3A4.

Экскреция

После приема одной пероральной дозы бозутинибу с радиоактивной меткой [14C] без еды, 91,3% дозы препарата были выведены с калом, 3,3% - с мочой.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции почек

При применении одной дозы 200 мг препарата Бозуліф перорально(0,33-кратная максимальная утверждена рекомендованная доза 600 мг) значение AUC бозутинибу повысилось в 1,4 раза у субъектов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина(Clcr) 30-50 мл/хв, рассчитано за формулой Кокрофта-Голта(К-г)) и повысилось в 1,6 раза у субъектов с тяжелым нарушением функции почек(Clcr менее 30 мл/хв) в сравнении с субъектами с нормальной функцией почек(CLcr > 80 мл/хв, К-г). У субъектов с легким нарушением функции почек(CLcr 51-80 мл/хв, К-г) не наблюдали клинически значимых отличий в фармакокинетике бозутинибу.

Пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек перед началом лечения следует уменьшить начальную дозу препарата. Для пациентов в которых функция почек ухудшается при применении препарата Бозуліф в начальной дозе 500 мг следует изменить дозу в соответствии с рекомендациями относительно токсичности(см. раздел "Способ применения и дозы"). Применение препарата Бозуліф пациентам, которые находятся на гемодиализе, не исследовалось.

Нарушение функции печенки

При применении одной дозы 200 мг препарата Бозуліф перорально(0,33-кратная максимальная утверждена рекомендованная доза в 600 мг) показатель Cmax бозутинибу повышался в 2,4, 2 и 1,5 раза и показатель AUC увеличился в 2,3, 2 и 1,9 раза соответственно при нарушении функции печенки классов А, В, С за Чайлда-П'ю.

Пациенты пожилого возраста

В несравнительном клиническом исследовании применения препарата Бозуліф при участии пациентов из ХМЛ и интолерантнистю или резистентностью к предыдущей терапии, 20% больных на ХМЛ с позитивной филадельфийской хромосомой(Ph+) были в возрасте от 65 лет, 4% - в возрасте от 75 лет. Между пациентами пожилого и младшего возраста не зафиксировано никаких общих отличий относительно безопасности или эффективности лечения. В других отчетах об опыте клинического применения препарата также не были найдены разницы в терапевтических ответах пациентов пожилого и младшего возраста. Однако нельзя исключить возможность повышенной чувствительности к препарату у отдельных личностей пожилого возраста.

Клинические характеристики

Показание

Бозуліф показан для лечения взрослых из:

- впервые диагностированным хроническим миелоидним лейкозом(ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы(Ph+) в хронической фазе;

- хроническим миелоидним лейкозом(ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы(Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластному кризисе в случае непереносимости или неэффективности предыдущей терапии.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Нарушение функции печенки(см. раздел "Фармакокинетика").

Особенные меры безопасности

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинибу с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе из итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, мибефрадилом, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, боцепревиром, телапревиром, продуктами, которые содержат грейпфрут, в частности грейпфрутовым соком, или умеренными ингибиторами CYP3A, в том числе из флуконазолом, ципрофлоксацином, эритромицином, дилтиаземом, верапамилом, ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампренавиром, апрепитантом, кризотинибом, иматинибом, поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутинибу в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A.

За возможности рекомендуется назначать альтернативное сопутствующее лекарственное средство без ингибуючего влияния на CYP3A или с минимальным ингибуючим влиянием.

Если есть потребность в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутинибу.

В исследовании при участии 24 здоровых добровольцев, которые получали 5 суточные дозы 400 мг кетоконазолу(мощный ингибитор CYP3A) одновременно с однократной дозой 100 мг бозутинибу натощак, было установлено, что кетоконазол увеличивает Cmax бозутинибу в 5,2 раза и AUC бозутинибу в плазме в 8,6 раза сравнительно с монотерапией бозутинибом.

В исследовании при участии 20 здоровых добровольцев, которые получали однократную дозу 125 мг апрепитанту(умеренный ингибитор CYP3A) вместе с однократной дозой 500 мг бозутинибу после приема еды, апрепитант увеличивал Cmax бозутинибу в 1,5 раза и AUC бозутинибу в плазме в 2 разы сравнительно с монотерапией бозутинибом.

Индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинибу с мощными индукторами CYP3A, в том числе из карбамазепином, фенитоином, рифампицином, зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A, в том числе из босентаном, ефавиренцом, етравирином, модафинилом, нафцилином), поскольку это может привести к снижению концентрации бозутинибу в плазме.

Через сильное снижение экспозиции бозутинибу, которое происходит при одновременном применении бозутинибу и рифампицину, увеличение дозы бозутинибу при сопутствующем приложении с мощными или умеренными индукторами CYP3A, вероятно, не даст возможность достаточно компенсировать снижение показателей экспозиции.

Следует осторожно применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами CYP3A.

После одновременного приложения после приема еды однократной дозы бозутинибу и 6 суточные дозы 600 мг рифампицину у 24 здоровых добровольцев экспозиция бозутинибу(Cmax и AUC в плазме) снижалась до 14 % и 6 % соответственно от значений, полученных в случае применения 500 мг бозутинибу как монотерапии.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП)

Бозутиніб следует применять осторожно в случае сопутствующего применения ІПП. Как альтернативу ІПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время(то есть принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). Бозутиніб демонстрирует рН-залежну растворимость в воде in vitro. Когда однократную пероральную дозу бозутинибу(400 мг) применяли натощак одновременно с несколькими пероральными дозами лансопразолу(60 мг) в исследовании при участии 24 здоровых добровольцев, Cmax и AUC бозутинибу снижались до 54 %и 74 % соответственно от значений, полученных в случае применения бозутинибу(400 мг) как монотерапии.

Действие бозутинибу на другие лекарственные средства

В исследовании при участии 27 здоровых добровольцев, которые получали однократную дозу 500 мг бозутинибу одновременно с однократной дозой 150 мг дабигатрану етексилату мезилату(субстрат Р-глікопротеїну [P - gp]) после приема еды, бозутиниб не повышал Cmax и AUC дабигатрану в плазме сравнительно с монотерапией дабигатрану етексилатом мезилатом. Результаты исследования показали, что бозутиниб не обнаруживал клинически значимого ингибуючеи действия на P - gp.

Исследование in vitro показали, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате влияния бозутинибу на метаболизм лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате ингибування бозутинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5.

Противоаритмичные лекарственные средства и другие средства, которые продлевают интервал QT

Следует с осторожностью применять бозутиниб пациентам, в которых имеется или может возникнуть удлинение интервала QT, в частности у пациентов, которые получают противоаритмичные лекарственные средства, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT, например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Нарушение функции печенки

Во время лечения бозутинибом наблюдалось ассоциируемое повышение уровня трансаминаз в плазме крови(аланинаминотрансферази [АЛТ], аспартатаминотрансферази [АСТ]).

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось в основном в начале курса терапии(у ˃80% случаев повышения уровня трансаминаз любой степени первый эпизод случился в течение первых 3 месяцев лечения). Пациентам, которым применяют бозутиниб, необходимый мониторинг функции печенки перед началом терапии и 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний.

В случае повышения уровня трансаминаз возможны временное прекращение терапии бозутинибом(с учитыванием снижения дозы после возобновления до 1 степени или исходного уровня) и/или полная отмена применения бозутинибу. Повышение уровня трансаминаз, особенно в случае сопутствующего повышения уровня билирубина, может быть ранним признаком поражения печенки, вызванного лекарственным средством. Такие пациенты должны получать надлежащее лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Диарея и блюет

Во время применения бозутинибу у пациентов может наблюдаться диарея и блюет, потому пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта должны применять это лекарственное средство осторожно и только после тщательной оценки соотношения польза/риск, поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования. Пациентам с диареей и блюет следует предоставлять стандартную терапию, в т. ч. противодиарейные, противорвотные лекарственные средства та/або возобновления объема потерянной жидкости. Также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы та/або полная отмена препарата(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT(QTc) и индуктировать желудочковую аритмию типа "пируэт"(torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутинибу и домперидону. Его можно назначать только в том случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации необходимо оценить соотношение польза/риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ относительно удлинения интервала QT.

Мієлосупресія

Во время лечения бозутинибом у пациентов может развиваться миелосупресия, а именно: анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови рекомендуется выполнять еженедельно в течение первого месяца терапии, а впоследствии - один раз на месяц или в соответствии с клиническими показаниями. Для лечения миелосупресии в зависимости от ситуации рекомендуется уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение препарата Бозуліф(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Задержка жидкости

Во время лечения бозутинибом у пациентов возможная задержка жидкости в виде перикардиального потовыделения, плеврального потовыделения, отека легких та/або периферических отеков. Лечение и наблюдение по состоянию пациентов следует выполнять в соответствии со стандартами терапии. Дополнительно можно уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение бозутинибу(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Повышение уровня липазы в сыворотке крови

Были случаи повышения уровней липазы в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб пациентам с панкреатитом в анамнезе. Если повышение уровня липазы наблюдается в сочетании с абдоминальными симптомами, следует прекратить прием бозутинибу и провести диагностику с целью исключения панкреатита(см. раздел "Способ применения и дозы").

Инфекции

Применение бозутинибу может содействовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

Проаритмічний потенциал

Отмечались случаи зарегистрированного удлинения интервала QTc без сопутствующей аритмии. Следует осторожно применять бозутиниб пациентам с удлинением интервала QTc в анамнезе или со склонностью к этому, пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т. ч. с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически выраженной брадикардией, и пациентам, которые принимают лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QTc(например противоаритмичные лекарственные средства и другие вещества, которые могут вызывать удлинение интервала QTc(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усиливать этот эффект.

Рекомендуется контроль влияния на удлинение интервала QTc, а также исследование ЭКГ перед началом терапии бозутинибом и при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо откорректировать к началу терапии бозутинибом и периодически отслеживать во время терапии.

Нарушение функции почек

Лечение бозутинибом может привести к клинически значимому снижению функции почек у пациентов из ХМЛ. Во время клинических исследований у пациентов, которые получали терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации(рШКФ). У пациентов из впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе которым применяли дозу 400 мг медиана снижения уровня рШКФ от начального представляла 4,9 мл/хв/1,73 м2 через 3 месяцы, 9,2 мл/хв/1,73 м2 через 6 месяцы и 11,1 мл/хв/1,73 м2 через 12 месяцы. Пациенты из ХМЛ которые не получали предыдущего лечения и применяли 500 мг бозутинибу имели медиану снижения уровня рШКФ от начального 5,1 мл/хв/1,73 м2 через 3 месяцы, 9,2 мл/хв/1,73 м2 через 12 месяцы и до 16,3 мл/хв/1,73 м2 через 5 годы. Предварительно леченые пациенты и пациенты с прогрессирующей стадией ХМЛ при применении дозы бозутинибу 500 мг имели медиану снижения уровня рШКФ 5,3 мл/хв/1,73 м2 через 3 месяцы, 7,6 мл/хв/1,73 м2 через 12 месяцы и до 10,9 мл/хв/1,73 м2 через 4 годы лечения. У пациентов, которые получают терапию бозутинибом, следует проводить мониторинг функции почек в начале терапии и периодически в течение курса лечения; особенное внимание необходимо уделять пациентам, в которых уже нарушенная функция почек или есть факторы риска нарушения работы почек, в т. ч. одновременное применение лекарственных средств с потенциальной нефротоксичностью, таких как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП).

В исследовании почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степеней наблюдалось повышение экспозиции бозутинибу. Пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степеней рекомендуется снижение дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 1,5 × ВМН были исключены из исследований ХМЛ. На основании популяционного фармакокинетичного анализа во время исследований наблюдалось увеличение экспозиции(AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушениями функции почек в начале лечения(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Существуют очень ограниченные клинические данные(n =3D 3) относительно пациентов из ХМЛ с умеренным нарушением функции почек, которые получают повышенную дозу бозутинибу 600 мг.

Тяжелые кожные реакции

Бозутиніб может повлечь тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Применение бозутинибу следует прекратить пациентам, в которых возникают тяжелые кожные реакции во время лечения.

Синдром лизиса опухоли

Через возможное развитие синдрома лизиса опухоли(СЛП) перед началом лечения бозутинибом рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения высоких уровней мочевой кислоты(см. раздел "Побочные реакции").

Реактивація гепатита В

Реактивація гепатита В(ВГВ) наблюдалась у пациентов, которые были хроническими носителями этого вируса, после приема ІТК BCR - ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантний гепатит, которые требовали трансплантации печенки или приводили к летальному следствию.

Перед началом лечения бозутинибом пациенты должны сдать тест на наличие ВГВ. Перед началом лечения пациентам с позитивной серологической реакцией на ВГВ(в т. ч. с тем, кто имеет активное заболевание) и пациентам с инфекцией ВГВ, выявленной во время лечения, следует обратиться к специалистам по болезням печенки и лечения ВГВ для получения рекомендаций. У носителей ВГВ, которые нуждаются лечения бозутинибом, следует тщательным образом контролировать симптомы активной инфекции ВГВ во время лечения и через несколько месяцев по завершению лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP) 3A

Следует избегать одновременного применения бозутинибу с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A, поскольку это приведет к повышению концентрации бозутинибу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Если возможно, рекомендуется назначать альтернативное сопутствующее лекарственное средство без ингибуючего влияния на CYP3A или с минимальным ингибуванням.

Если есть потребность в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутинибу.

Индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинибу с мощными или умеренными индукторами CYP3A, поскольку это приведет к снижению концентрации бозутинибу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с едой

Необходимо избегать употребления продуктов, которые содержат грейпфрут или грейпфрутовый сок, и других продуктов, какие ингибують CYP3A(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности и кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные контрацептивные средства и избегать беременностей во время приема бозутинибу. Кроме того, пациентам следует сообщить, что блюет или диарея могут снижать эффективность пероральных контрацептивов в результате уменьшения абсорбции.

Беременность

Существуют ограниченные данные о применении бозутинибу беременным женщинам. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Бозутиніб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства. Если бозутиниб применяют во время беременности или если пациентка забеременела во время приема бозутинибу, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется бозутиниб или его метаболити в грудное молоко. В исследовании [14С]-миченого бозутинибу у крыс было выявлено связанную из бозутинибом радиоактивность в грудном молоке. Нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, который находится на грудном выкармливании. Во время лечения бозутинибом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность

Учитывая доклинические данные бозутиниб может ухудшать репродуктивную функцию и фертильность у людей. Поэтому мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией относительно консервирования спермы к началу применения препарата Бозуліф, учитывая возможность снижения фертильности при применении бозутинибу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Бозуліф не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако если у пациента появляются головокружения, утомляемость, нарушение зрения или другие побочные реакции с потенциальным влиянием на способность руководить автотранспортом или другими механизмами, пациенту следует воздерживаться от управления на время проявления таких реакций.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач, который имеет опыт в диагностике и лечении пациентов из ХМЛ.

Способ применения

Рекомендованную дозу принимают перорально один раз на день во время приема еды(см. раздел "Фармакокинетика"). Если после пропуска дозы миновало больше 12 часов, эту дозу принимать не нужно; пациент должен принять обычную назначенную дозу уже на следующий день.

Дозирование

Впервые диагностирован Ph+ ХМЛ в хронической фазе

Рекомендованная доза представляет 400 мг бозутинибу один раз на день.

Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластному кризисе в случае непереносимости или неэффективности предыдущей терапии

Рекомендованная доза представляет 500 мг бозутинибу один раз на день.

В клинических исследованиях для обоих показаний лечения бозутинибом продолжали к моменту прогресс болезни или появления признаков непереносимости терапии.

Корректировка дозы

В клиническом исследовании фазы I и II пациентам с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предыдущей терапии, в случае возможности дозу повышало из 500 мг до 600 мг один раз на день во время приема еды, если не достигался полный гематологический ответ(ПГВ) на 8-ю неделю или полный цитогенетический ответ(ПЦВ) на 12-ю неделю и не наблюдались побочные реакции степени 3 или более тяжелые как возможное последствие применения исследуемого препарата. В свою очередь, в исследовании фазы III у пациентов из впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым применяли 400 мг бозутинибу, повышение дозы с шагом 100 мг к максимальной 600 мг один раз на день во время приема еды позволялось, если у пациентов не отмечалось значение транскрипта BCR - ABL ≤ 10% на 3-й месяц и не наблюдались побочные реакции степени 3 или 4 на момент повышения дозы, а все негематологические побочные реакции степени 2 были скорректированы по меньшей мере до уровня 1.

В клиническом исследовании фазы I и II при участии пациентов с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предыдущей терапии и началом лечения из дозы ≤ 500 мг, 93(93 с 558; 16,7 %) пациентам дозу повышало до 600 мг на день.

В исследовании фазы III при участии пациентов из впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым начинали терапию с дозы 400 мг бозутинибу, в целом 46 пациентам(17,2 %) повышало дозу до 500 мг. Кроме этого, 5,6 % пациентам в дальнейшем увеличивало дозу до 600 мг.

Дозирование свыше 600 мг на день не изучалось, и соответственно, такие дозы не следует применять.

Корректировка дозы при наличии побочных реакций

Негематологические побочные реакции

В случае развития клинически значимой негематологической токсичности умеренной или тяжелой степени необходимо прекратить прием бозутинибу; после исчезновения проявлений токсичности возможное возобновление применения препарата в дозе, уменьшенной на 100 мг, 1 раз/день. Если это приемлемо по клиническим соображениям, следует рассмотреть повторное повышение дозы до уровня перед уменьшением(см. раздел "Особенности применения"). Дозы меньше чем 300 мг на день применялись пациентам, однако эффективность этих доз не установлена.

Повышение уровня печеночных трансаминаз : в случае повышения уровня печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы от референтного значения верхнего предела нормы(ВМН) лечения бозутинибом следует временно прекратить; после снижения показателя до 2,5×ВМН или меньше терапию возобновляют в дозе 400 мг один раз на сутки. Если показатель не уменьшается в течение 4 недель, следует рассмотреть полную отмену применения бозутинибу. В случае повышения уровня трансаминаз до 3×ВМН или больше, что сопровождается увеличением уровня билирубина до 2×ВМН или больше и уровнем щелочной фосфатазы менее 2×ВМН, лечение бозутинибом следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Диарея: в случае появления диареи 3-4 степени тяжести согласно общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений Национального института рака(NCI CTC), применения бозутинибу следует временно прекратить. После уменьшения степени тяжести до 1 или ниже терапию бозутинибом можно возобновить в дозе 400 мг на сутки(см. раздел "Особенности применения").

Гематологические побочные реакции

Инструкции относительно уменьшения дозы для пациентов с тяжелой или стойкой нейтропенией или тромбоцитопенией нижеприведены(таблица 4).

Таблица 4. Корректировка дозы для пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией

аАбсолютне число нейтрофилов.

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста(в возрасте от 65 лет)

Особенных рекомендаций относительно дозирования для пациентов пожилого возраста нет. Поскольку имеются лишь ограниченные даны относительно применения летним пациентам, следует с осторожностью проводить терапию этой группе пациентов.

Нарушение функции почек

Пациенты с уровнем креатинина выше 1,5×ВМН не были включены в исследование ХМЛ. В испытаниях наблюдалось повышение экспозиции(AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Впервые диагностирован Ph+ ХМЛ в хронической фазе

Для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина [Clcr] 30-50 мл/хв за формулой Кокрофта - Голта) рекомендованная доза бозутинибу представляет 300 мг на день во время еды(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени(Clcr < 30 мл/хв за формулой Кокрофта-Голта) рекомендованная доза бозутинибу представляет 200 мг на день во время еды(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Повышение дозы бозутинибу до 400 мг на день во время приема еды пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 300 мг на день пациентам с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать лишь тогда, когда в них не отмечается серьезных или стойких умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза в случае непереносимости или неэффективности предыдущей терапии

Для пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина [Clcr] 30-50 мл/хв за формулой Кокрофта - Голта) рекомендованная доза бозутинибу представляет 400 мг на день(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек(Clcr < 30 мл/хв за формулой Кокрофта-Голта) рекомендованная доза бозутинибу представляет 300 мг на день(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Повышение дозы бозутинибу до 500 мг на день во время приема еды пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 400 мг на день пациентам с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать лишь тогда, когда в них не отмечается серьезных или стойких умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Расстройства со стороны сердца

В клинические исследования не были включенные пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца(например недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью или нестабильной стенокардией). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с расстройствами со стороны сердца(см. раздел "Особенности применения").

Недавние или имеющиеся клинически значимые расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинические исследования не были включенные пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта(например сильным блюет та/або диареей). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с недавними или имеющимися клинически значимыми расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Бозуліф пациентам в возрасте до 18 лет не установлено. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях зафиксированы одиночные случаи передозировки препарата Бозуліф. Отсутствующие сообщения о любых серьезных нежелательных явлениях, связанных с передозировкой. В случае передозировки следует проводить соответствующее пидтримуюче лечение и наблюдение.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Всего 1272 пациенты с лейкемией получили по меньшей мере 1 дозу бозутинибу в виде монотерапии. Медиана длительности лечения представляла 13,8 месяца(диапазон 0,03-123,3 месяца).

К этим пациентам принадлежали субъекты из впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или субъекты из Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластному кризисе или Ph+ острым лимфобластным лейкозом(ГЛЛ) и резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии. Из них 268(с начальной дозой 400 мг) и 248(с начальной дозой 500 мг) субъекты участвовали в 2 исследованиях III фазы при участии пациентов, которые раньше не получали лечения ХМЛ; 570 и 63 были участниками двух исследований фазы I и II при участии пациентов, которые раньше получали лечение Ph+ лейкемии, и 123 пациенты были участниками исследования IV фазы при участии предварительно леченых пациентов. Медиана длительности терапии представляла 14,1 месяца(диапазон 0,3-24,7 месяца), 61,6 месяца(диапазон 0,03-99,6 месяца) и 11,1 месяца(диапазон 0,03-123,3 месяца), 30,2 месяца(диапазон 0,3-85,6 месяца) и 5,7 месяца(диапазон 0,07-17,8 месяца) соответственно. Анализ данных из безопасности включает данные из продолженных исследований, которые длятся.

1240(97,5 %) пациенты сообщили о по меньшей мере 1 побочная реакция на лекарственное средство разной степени тяжести. Наиболее распространенными побочными эффектами, зарегистрированными в ≥ 20 % пациентов, были диарея(78,1 %), тошнота(40,8 %), тромбоцитопения(34,9 %), боль в брюшной полости(34,0 %), блюет(33,0 %), сыпь(31,5 %), анемия(25,6 %), лихорадка(21,8 %), усталость(21,4 %) и повышены уровни аланинаминотрансферази(АЛТ) (25,0 %). У 814(63,9 %) пациентов наблюдалась по меньшей мере 1 побочная реакция 3 или 4 степени тяжести. Побочными эффектами 3 или 4 степени токсичности, зарегистрированными в ≥ 5 % пациентов, были: тромбоцитопения( 20,3 %), анемия(10,2 %), нейтропения(10,5 %), повышение уровня АЛТ(12,7 %), диарея(9,6 %), сыпь(5,0 %), повышение уровня липазы(8,2 %) и повышения уровня аспартатаминотрансферази(АСТ) (5,8 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Нижеприведены нежелательные явления были зарегистрированы у пациентов в клинических испытаниях бозутинибу(таблица 5). Они являют собой оценку побочных эффектов у 1272 пациентов(какие получили по меньшей мере 1 дозу бозутинибу как монотерапии) из впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, а также из Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластному кризисе или Ph+ ГЛЛ и резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии. Эти побочные реакции приведены в соответствии с классом системы органов и частоты возникновения. Категории частоты определяются так: очень частые(≥ 1/10), частые(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редкие(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000), очень редкие(< 1/10 000), частота неизвестна(нельзя установить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены за снижением их тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции при применении бозутинибу

** Побочные реакции, идентифицированные в постмаркетинговых исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Описание, нижеприведенное, базируется на данных, полученных в популяции исследования безопасности, которая состоит из 1272 пациента(какие получили по меньшей мере 1 дозу бозутинибу как монотерапию) в которых впервые диагностировано ХМЛ в хронической фазе или которые имели резистентность или непереносимость предыдущей терапии ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластному кризисе или Ph+ ГЛЛ.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Из 297(23 %) пациентов с анемией как побочной реакцией, 3 пациентов прекратили прием бозутинибу через анемию. В этой группе пациентов максимальная токсичность степени 1 или 2 была отмечена у 174(58 %) лиц, степени 3 - в 96 лица(32 %) и степени 4 - в 27(9 %) лица. Медиана времени к появлению первого явления анемии представляла 28 дни(диапазон 1-2633 дни), а медиана длительности представляла 15 дни(диапазон 1-1529 дни).

Из 197(15 %) пациентов с нейтропенией как побочной реакцией, 15 лица прекратили прием бозутинибу через нейтропению. Явления максимальной степени тяжести 1 или 2 наблюдались у 63(32 %) пациентов. Максимальная токсичность нейтропении степени 3 наблюдалась в 90(46 %) пациентов, степени 4 - у 44(22 %) пациентов. Медиана времени к появлению первого явления нейтропении представляла 59 дни(диапазон: 27-505 дни), а медиана длительности представляла 15 дни(диапазон: 1-913 дней).

Из 445(35 %) пациентов с тромбоцитопенией как побочной реакцией, 41(9 %) субъект прекратил прием бозутинибу через тромбоцитопению. Явления максимальной степени тяжести 1 или 2 наблюдались в 186(42 %) пациентов. Максимальная токсичность тромбоцитопении степени 3 наблюдалась в 161(36 %) пациента, степени 4 - в 98(22 %) пациентов. У пациентов с реакциями тромбоцитопении медиана времени к появлению первого явления представляла 28 дни(диапазон 1-1688 дни), а медиана длительности явления представляла 15 дни(диапазон 1-1762 дни).

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы

У пациентов с повышением уровня АЛТ или АСТ(всех степеней) как побочной реакцией, медиана времени к выявлению этой реакции представляла 29 дни с диапазоном 1-2465 дни для АЛТ и АСТ. Медиана длительности представляла 18 дни(диапазон 1-775 дни) и 15 дни(диапазон 1-803 дни) для АЛТ и АСТ соответственно.

В течение всей программы исследований одновременное повышение уровня трансаминаз ≥ 3 × ВМН и билирубину > 2 × ВМН с щелочной фосфатазой < 2 × ВМН происходило без очевидных причин в 1 из 1611(< 0,1 %) пациента, которому применяли бозутиниб. Это явление наблюдалось в исследовании применения бозутинибу в комбинации из летрозолом у пациентки с метастатическим раком молочной железы.

Реактивація гепатита В

Реактивація гепатита В была зарегистрирована и связана с применением ІТК BCR - ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантний гепатит, которые требовали трансплантацию печенки или приводили к летальному следствию(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Из 994(78 %) пациентов, в которых развилась диарея, 10 лица прекратили прием бозутинибу через это явление. Сопутствующие лекарственные средства были предназначены для лечения диареи у 662(66 %) пациентов. Диарея максимальной степени токсичности 1 или 2 была в 88 % пациентов, степени 3 - в 12 % пациентов; в 1 пациента(< 1 %) наблюдалось явление степени 4. У пациентов с диареей медиана времени к появлению первого явления диареи представляла 2 дни(диапазон 1-2415 дни), а медиана длительности диареи любой степени тяжести представляла 2 дни(диапазон 1-2511 дня).

Из 994 пациентов с диареей 180 пациентам(18 %) приостановили лечение с целью устранения этого побочного явления, из них 170(94 %) пациентам повторно назначили бозутиниб. В 167(98 %) пациентов из лиц, которым препарат был назначен повторно, не наблюдалось повторного возникновения диареи, или они не прекратили прием бозутинибу через повторное появление диареи.

Расстройства со стороны сердца

У 4 пациентов(0,3 %) наблюдалось удлинение интервала QTcF(больше 500 мс). В 9(0,8 %) пациентов наблюдалось увеличение интервала QTcF сравнительно с исходным уровнем на свыше 60 мс. Пациенты с неконтролируемым или серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, в частности удлинением интервала QTc, перед исследованием не были включены к клиническим испытаниям(см. раздел "Фармакодинамика").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения

Блистеры. Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы. Хранить при температуре от 20 до 25 °С. Допускается отклонение в пределах от 15 до 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 100 мг: по 14 таблетки в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке;

по 120 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки по 500 мг: по 14 таблетки в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке;

по 30 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.