Бозентан Алвоген

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БОЗЕНТАН АЛВОГЕН

(BOSENTAN ALVOGEN)

Состав

действующее вещество: bosentan;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит бозентану(в виде моногидрату) 62,5 мг или 125 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизований 1500, повидон К- 30, натрию крахмала гликолят тип А, магнию стеарат, вода очищена; пленочная оболочка: Опадрай помаранчевый 03К93638, что содержит: гидроксипропил метилцеллюлозу, титану диоксид(Е 171), триацетин, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для таблеток 62,5 мг: помаранчево-белые, круглые, таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "B" с одной стороны и "62, 5" с другой стороны;

для таблеток 125 мг: помаранчево-белые, овальные, таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "B" с одной стороны и "125" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бозентан - антагонист рецептора двойного эндотелина, за структурой близкий к рецепторам эндотелина Но и В(ETA и ETB). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, которое приводит к увеличению сердечных выбросов без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон ендотелин- 1(ЕТ- 1) является одним из мощнейших вазоконстрикторив, имеет способность индуктировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также обнаруживает противовоспалительную активность. Эти эффекты опосредствованы связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладких мышц сосудов. Концентрация ET - 1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе легочной артериальной гипертензии(ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предусмотреть участие ЕТ- 1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма рецепторов к эндотелину(ЕТ), повышению концентрации ET - 1 сильно коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан препятствует связыванию ET - 1 и других пептидов ET к рецепторам ETA и ETB, с несколько высшим родством к рецепторам ETA(Кі представляет 4,1-43 нМ), чем к рецепторам ETB(Kі представляет 38-730 нМ). Бозентан cпецифічно блокирует рецепторы ET и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели на животных

У животных с легочной гипертензией длительное пероральное применение бозентану уменьшало легочное сосудистое сопротивление и оборотное действие на легочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В животной модели легочного фиброза бозентан уменьшал откладывание коллагену в легких.

Эффективность у взрослых пациентов из ЛАГ

Были проведены два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых плацебо-контролируемых исследования при участии 32(исследование AC - 052-351) и 213(исследование AC - 052-352 [BREATHE - 1]) взрослых пациентов из ЛАГ III - IV класса за функциональной классификацией ВОЗ(первичная или вторичная легочная гипертензия, главным образом склеродермия). Через 4 недели приема бозентану в дозировании 62,5 мг 2 разы на сутки пидтримуючи дозы, которые изучались в этих исследованиях, представляли 125 мг 2 разы на сутки в исследовании AC - 052-351 и 125 мг 2 разы на сутки и 250 мг 2 разы на сутки в исследовании AC - 052-352.

Бозентан начали дополнительно применять к текущей терапии пациентов, которая включала комбинацию антикоагулянтов, вазодилататорив(например, блокаторы кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не епопростенол. Контроль осуществлялся благодаря применению плацебо и текущей терапии.

Первичной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6 минутной ходьбой на 12-й неделе(в первом исследовании) и на 16-й неделе - во втором исследовании. В обоих исследованиях лечения бозентаном приводило к значительному увеличению способности переносить физическую нагрузку. При применении плацебо происходило увеличение расстояния ходьбы, сравнительно с исходным уровнем, на 76 м(р=3D0,02; т-тест) и 44 м(р=3D0,0002; тест Манна-Уїтні U) от первичной конечной точки каждого исследования соответственно. Отличия между этими двумя группами(125 мг 2 разы на сутки и 250 мг 2 разы на сутки) не были статистически значимыми, но существует тенденция до улучшения толерантности к физической нагрузке в группе пациентов, которые получали бозентан в дозе 250 мг 2 разы на сутки.

Улучшение переносимости физических нагрузок(дистанции ходьбы) было очевидным после 4 недель лечения, четко прослидковувалося после 8 недель лечения и хранилась в течение периода 28 недели двойного слепого лечения в выбранной группе пациентов.

В ретроспективном анализе ответа на основе изменения в минутах ходьбы, за функциональной классификацией ВОЗ, и одышки в 95 пациентов, которые рандомизированы принимали бозентан 125 мг 2 разы на сутки в плацебо-контролируемых исследованиях, были установлены, что на 8 неделе состояние 66 больных улучшился, состояние 22 был стабильным и состояние 7 ухудшился. Из 22 пациентов, состояние которых было стабильным на 8 неделе, состояние 6 улучшилось на 12 - 16 неделе и состояние 4 ухудшился сравнительно с исходным уровнем. В 7 пациентов, чье состояние ухудшилось на 8 неделе, состояние 3 улучшилось на 12 - 16 неделе и состояние 4 ухудшился сравнительно с исходным уровнем.

Зафиксировано, что у пациентов из ЛАГ применения бозентану сопровождалось увеличением сердечного индекса и сочетало со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления(ЛСО) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентану наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Измерение одышки во время ходьбы продемонстрировало улучшения у больных, которые принимали бозентан. Лечение препаратом приводило к улучшению состояния за функциональной классификацией ВОЗ в 42,4 % пациентов(плацебо - 30,4 %). Общее изменение класса за функциональной классификацией ВОЗ в ходе обоих исследований было значительно лучшим у пациентов, которые принимали бозентан, сравнительно с плацебо. При лечении бозентаном прослидковувалося значительное снижение скорости клинического ухудшения, сравнительно с плацебо, через 28 недели.

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании(AC - 052-364 [EARLY]) пациенты из ЛАГ, которые принадлежат к II класса за функциональной классификацией ВОЗ(среднее исходное значение - 6 минуты на расстояние ходьбы 435 м), применяли бозентан в дозировании 62,5 мг 2 разы на сутки в течение 4 недель, а потом - в дозировании 125 мг 2 разы на сутки или плацебо в течение 6 месяцев.

У исследования были включенные пациенты, которые не проходили лечения ЛАГ или те, которые в течение длительного времени применяли силденафил в одинаковой дозе. Сопутствующей первичной конечной точке выступало процентное изменение сравнительно с выходным ЛСО и изменение от базовой линии в 6 минутах ходьбы в течение 6 месяцев, сравнительно с плацебо.

Лечение бозентаном связано со снижением скорости клинического ухудшения, которая определяется как комбинация симптоматической прогрессии, госпитализации по поводу ЛАГ и летального следствия, сравнительно с плацебо(пропорциональное снижение риска 77 %, 95 % ДІ 20 - 94 %, р=3D0,0114). Лечебный эффект было обусловленно улучшением в компоненте симптоматической прогрессии. Зафиксировано 1 случай госпитализации, связанный с ухудшением ЛАГ в группе приема бозентану и 3 случаи госпитализации в группе приема плацебо. Только 1 летальный случай наблюдался в каждой группе лечения в течение 6-месячного двойного слепого исследования, потому невозможно сделать вывод о выживании.

Получены долгосрочные данные от пациентов, которых лечили бозентаном в контролируемой фазе та/або которые были переведены из плацебо на бозентан в фазе расширения без контроля плацебо в исследовании EARLY. Средняя длительность влияния лечения бозентаном представляла 3,6±1,8 года(до 6,1 года), причем 73 % пациентов применяли препарат в течение по крайней мере 3 годов и 62 % - в течение по крайней мере 4 годов. Пациенты могут получать дополнительное лечение ЛАГ, которое предусмотрено открытым расширенным исследованием. В большинстве пациентов было диагностировано идиопатическую или наследственную ЛАГ(61 %). В целом 78 % пациенты отнесено к классу II за функциональной классификацией ВОЗ. Выживание за шкалой Каплана-Мейера представляло 90 % и 85 % через 3 и 4 годы соответственно после начала лечения. В течение такого же периода времени в 88 % и 79 % пациенты не зафиксировано ухудшение ЛАГ(что определяется как летальное следствие по всем причинам, трансплантация легких, мигающая септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простаноидом). Относительные взносы предыдущего лечения плацебо в двойной слепой фазе и другими лекарственными средствами, которые начались в течение открытого расширенного исследования, неизвестные.

В проспективном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании(AC - 052-405 [BREATHE - 5]) пациентов из ЛАГ класса III за функциональной классификацией ВОЗ и физиологичным комплексом Ейзенменгера, связанного с врожденным пороком сердца, они принимали Бозентан в дозировании 62,5 мг 2 разы на сутки в течение 4 недель, потом - в дозировании 125 мг 2 разы на сутки в течение следующих 12 недели. Основной целью было продемонстрировать, что бозентан не ухудшит гипоксемию. Через 16 недели среднее насыщение крови кислородом было увеличено в группе применения бозентану на 1 % (95 % ДІ - 0,7-2,8 %) сравнительно с группой плацебо, который свидетельствует о том, что бозентан не ухудшает гипоксемию. Средний ЛСО было значительно снижено в группе бозентану(подавляющий эффект продемонстрирован в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). Через 16 недели среднее плацебо-скоректоване увеличение 6-минутной дистанции ходьбы было 53 м(р=3D0,0079), что отображает улучшение способности переносить физическую нагрузку. 26 пациенты продолжали получать бозентан в фазе 24-недельного открытого расширенного исследования(АС- 052-409) BREATHE - 5(средняя длительность лечения представляла 24,4±2 недели), эффективность в целом поддерживалась.

Открытое расширенное, несравнительное исследование(АС- 052-362 [BREATHE ОН- 4]) включало 16 пациентов класса III за функциональной классификацией ВОЗ, из ЛАГ, связанной с Вич-инфекцией. Пациенты получали бозентан в дозировании 62,5 мг 2 разы на сутки в течение 4 недель, после чего - в дозировании 125 мг 2 разы на сутки в течение следующих 12 недели. После 16 недель приема препарата зафиксировано значительное улучшение начальных данных относительно способности переносить физическую нагрузку : среднее увеличение расстояния 6 минуты ходьбы было 91,4 м от 332,6 м в среднем от начальных данных(р<0,001). Невозможно сделать вывод о влиянии бозентану на антиретровирусную эффективность лекарственного средства.

Не существует никаких исследований, которые бы продемонстрировали позитивные эффекты применения бозентану на выживание. Однако длительные годы жизни были зафиксированы для всех пациентов, которые применяли бозентан в двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях(AC - 052-351 и AC - 052-352) и/или двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя длительность влияния бозентану представляла 1,9±0,7 года(минимум - в 0,1 году, максимум - в 3,3 году) и наблюдалась у пациентов в течение в среднем 2 ± 0,6 роке. В большинстве пациентов было диагностировано первичную ЛАГ(72 %), отнесенную к классу III за функциональной классификацией ВОЗ(84 %). В этом общем количестве населения оценка выживания за шкалой Каплана-Мейера была 93 % и 84 % (1 и 2 годы после начала применения бозентану) соответственно. Выживание было ниже в подгруппе пациентов со вторичной ЛАГ в сравнении с системным склерозом. На это могло повлиять лечение епопростенолом.

Исследование, проведенное у детей из ЛАГ

BREATHE-3 (AC-052-356)

Бозентан в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой был оценен в открытом неконтролируемом исследовании без контроля плацебо у детей в возрасте от 3 до 15 лет из ЛАГ. Это исследование было разработано в первую очередь как фармакокинетичне(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациенты страдали на первичную ЛАГ или ЛАГ, связанную с врожденными заболеваниями сердца, и принадлежали к классу II за функциональной классификацией ВОЗ или к классу III перед началом исследования. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с массой тела, им вводили бозентан в дозе приблизительно 2 мг/кг 2 разы на сутки в течение 12 недель. Половине пациентов в каждой группе уже вводили лечение внутривенно епопростенолом, и доза епопростенолу оставалась неизмененной в течение всего срока исследования.

Среднее увеличение от выходных данных в сердечном индексе представляло 0,5 л/хв/м2, среднее уменьшение среднего ЛАТ было 8 мм рт. ст., а среднее снижение ЛСО - 389 дины. с. см - 5. Гемодинамическое улучшение от выходных данных было похожим как у больных, которые дополнительно получали епопростенол, так и у больных, которые его не получали. Параметры теста на физическую выносливость на 12 неделе сравнительно с выходными данными очень отличались и не были значительными.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 - неконтролируемое исследование без контроля плацебо, что проводилось с препаратом бозентан в форме таблеток, что диспергуються в ротовой полости, в пидтримуючий дозе 4 мг/кг 2 на сутки при участии пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Это исследование было в первую очередь разработано как фармакокинетичне исследование(см. раздел "Фармакокинетика"). В начале исследования пациенты имели идиопатическую или семейную ЛАГ и принадлежали к классу II или III за функциональной классификацией ВОЗ. В исследовании FUTURE 1 среднее значение экспозиции для изучения лечения представляло 13,1 недели(диапазон: 8,4 - 21,1). Пациенты были обеспечены продленным приемом бозентану в форме диспергованих таблеток в дозе 4 мг/кг 2 разы на сутки в ходе проведения неконтролируемой расширенной фазы исследования FUTURE 2, в котором среднее значение длительности лечения представляло 2,3 года(диапазон: 0,2-5 годы). Выходными данными исследования FUTURE 1 было то, что пациенты принимали епопростенол. Пациенты недавно начали применять специальные препараты для лечения ЛАГ во время исследования. Ухудшение ЛАГ за шкалой Каплана - Мейера(летальное следствие, трансплантация легких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) за 2 годы представляло 78,9 %. Выживание за шкалой Каплана - Мейера в течение 2 лет представляло 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

В этом рандомизированном исследовании без контроля плацебо при применении бозентану в форме таблеток, что диспергуються в ротовой полости, в дозировании 32 мг 64 детей со стабильной ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы на 24 недели лечения бозентаном в дозировании 2 мг/кг 2 разы на сутки или 2 мг/кг 3 разы на сутки. Исследование было в первую очередь разработано как фармакокинетичне(см. раздел "Фармакокинетика"), потому конечные точки эффективности только исследовались. Этиология ЛАГ, согласно классификации Даны Пойнт, включала идиопатическую и наследственную ЛАГ и ассоциируемую с корректирующей операцией на сердце и с ишемической болезнью сердца, связанной с системно-легочными шунтами, в том числе синдром Ейзенменгера. Пациенты принадлежали к классу I за функциональной классификацией ВОЗ, класса II или III перед началом лечения в ходе проведения исследования. В начале исследования пациенты получали препараты для лечения ЛАГ(чаще всего только ингибитор ФДЕ- 5 [силденафил] [35,9 %], только бозентан [10,9 %] или сочетание бозентану, илопросту и силденафилу в 10,9 % больных) и продолжали лечение ЛАГ в ходе исследования.

В начале исследования менее половины включенных пациентов применяло только бозентан без сочетания с другими препаратами для лечения ЛАГ. 40,6 % пациенты применяли бонзентан как монотерапию в течение 24 недель исследования, не чувствуя ухудшения ЛАГ. Анализ общего количества добровольцев показал, что состояние большинства из них оставалось по крайней мере стабильным(то есть без ухудшения), принимая за основу непедиатрические конкретные функциональные оценки класса ВОЗ(97 % - 2 разы на сутки, 100 % - 3 разы на сутки) и глобальное удовлетворительное клиническое состояние(94 % - 2 разы на сутки, 93 % - 3 разы на сутки) в течение всего периода лечения. Оценка функции выживания за шкалой Каплана - Мейера для ухудшения ЛАГ(летальное следствие, трансплантация легких или госпитализация через ухудшение ЛАГ) в течение 24 недель представляла 96,9 % и 96,7 % в группах приема бонзентану 2 разы на сутки и 3 разы на сутки соответственно. Не было получено никаких доказательств относительно преимуществ клинического эффекта дозирования 2 мг/кг 3 разы на сутки сравнительно с 2 мг/кг 2 разы на сутки.

Проведение исследования в новорожденных из персистуючею легочной гипертензией в новорожденных(ПЛГН) :

FUTURE 4 (AC-052-391)

Было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование новорожденных, в том числе недоношенных(гестационный возраст 36 - 42 недели) из ПЛГН. Пациенты с субоптимальным ответом на ингаляционный оксид азота(INO), невзирая на по крайней мере 4 часы непрерывного лечения, применяли бозентан в форме таблеток, что диспергуються в ротовой полости, в дозе 2 мг/кг 2 разы на сутки или плацебо через назогастральный зонд дополнительно к терапии стандартного лечения INO к полному отлучению INO или к неудачному лечению(какая определяется как потребность в экстрателесной мембранной оксигенации [ЕКМО] или в инициировании альтернативного легочного вазодилататора) и в течение больше 14 дней.

Среднее значение для изучения лечения представляло 4,5(диапазон: 0,5 - 10,0) дни в группе бозентану и 4,0(диапазон: 2,5 - 6,5) дни - в группе плацебо.

Результаты не указывают на дополнительные преимущества бозентану в этой группе пациентов.

Средний срок завершения действия INO представляет 3,7 дня(95 % КН 1,17; 6,95) в группе бозентану и 2,9 дня(95 % КН 1,26; 4,23) - в группе плацебо(р=3D0,34).

Средний срок завершения отключения от искусственного дыхания представлял 10,8 дня(95 % КН 3,21; 12,21 дня) при приеме бозентану и 8,6 дня(95 % КН 3,71; 9,66 дня) в группе плацебо(р=3D0,24).

У одного пациента из группы бозентану наблюдалось неэффективное лечение(потребность в ЕКМО по определению протокола), на основе растущих значений индекса оксигенации в течение 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента возобновилось в течение 60-дневного периода наблюдения.

Комбинация из епопростенолом

Комбинирование бозентану и епопростенолу было исследовано в двух исследованиях: AC - 052-355(BREATHE - 2) и AC - 052-356(BREATHE - 3). Исследование AC - 052-355 было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, в параллельных группах бозентану сравнительно с плацебо у пациентов с тяжелой ЛАГ, которые получали сопутствующую терапию епопростенолом. Исследование AC - 052-356 было открытым без контроля плацебо, неконтролируемым исследованием; в котором 10 из 19 пациентов детского возраста получали комбинированную терапию бозентаном и епопростенолом в течение 12-тижнив. Профиль безопасности комбинации не отличался от того, который ожидался от каждого компонента и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клинический эффект применения такой комбинации не продемонстрирован.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей(пальцев рук и ног)

Два рандомизированные, двойные слепые, много центровые плацебо-контролируемые исследования были проведены при участии 122(исследование AC - 052-401 [RAPIDS - 1]) и 190(исследование AC - 052-331 [RAPIDS - 2]) взрослые пациенты с системным склерозом и язвенным поражением конечностей(с активным язвенным поражением пальцев в анамнези- в течение предыдущего года).

В исследовании AC - 052-331 зафиксировано, что пациенты страдали по крайней мере только язвой пальцев, которая недавно появилась, и 85 % пациенты страдали на постоянное язвенное поражение конечностей на начальном уровне. Через 4 недели приема препарата бозентан в дозировании 62,5 мг 2 разы на сутки исследовали пидтримуючу дозу 125 мг 2 разы на сутки в обоих этих исследованиях. Длительность двойного слепого лечения представляла 16 недели в исследовании AC - 052-401 и 24 недели - в исследовании AC - 052-331.

Было разрешено применять фоновую терапию системного склероза и язвы пальцев, если они оставались неизмененными в течение по крайней мере 1 месяца до начала лечения и в течение периода двойного слепого исследования.

Количество новых язв от базового(начального) значения исследования к конечному значению исследования было первичной конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению количеству новых язв в течение всего срока терапии сравнительно с плацебо. В исследовании АС- 052-401, в течение 16 недель двойной слепой терапии, у пациентов в группе бозентану зафиксировано в среднем 1,4 новые язвы в сравнении с 2,7 новые язвы в группе плацебо. В исследовании AC - 052-331 в течение 24 недель двойного слепого лечения соответствующие показатели представляли 1,9 в сравнении с 2,7 новые язвы пальцев соответственно. В обоих исследованиях пациенты, которые принимали бозентан, были менее склонны к развитию новых язв во время исследования(им нужно было больше времени для образования каждой следующей новой язвы), чем те, кто принимал плацебо. Эффект бозентану относительно сокращения количества новых язв пальцев был более выражен у больных с множественными язвами.

В обоих случаях не наблюдалось влияния бозентану на длительность заживления язв пальцев.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика бозентану в основном была исследована у здоровых добровольцев. Ограниченные даны у пациентов показывают, что влияние бозентану на взрослых пациентов из ЛАГ приблизительно в 2 разы больше, чем на здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентану зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени.

После перорального приема системное влияние пропорционально в дозе до 500 мг. При приеме внутренне в высшей дозе увеличения максимальной концентрации(Cmax) и площади под кривой "концентрация-время"(AUC) бозентану относительно к принятой дозе непропорциональные и достигаются с меньшей скоростью.

Всасывание

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентану представляет приблизительно 50 % и не зависит от употребления еды. Cmax достигается в течение 3-5 часов.

Распределение

Связывание бозентану с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, представляет 98 %. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объем распределения, около 18 л, определяется после внутривенного введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После одноразового внутривенного введения препарата в дозе 250 мг клиренс представляет 8,2 л/год, период полувыведения(t½) - 5,4 часы.

После многократного дозирования плазменная концентрация бозентану постепенно уменьшается до 50-65 % сравнительно с той, которая наблюдалась после одноразового введения дозы. Это снижение связано, вероятно, с автоиндукцией метаболизуючих ферментов печенки. Статичные условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма через желчь, метаболизуеться в печенке при участии CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, меньше 3% введенной пероральной дозы оказывается в моче.

Бозентан образует три метаболити, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов влияние активного метаболиту больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза влияние активного метаболиту может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, возможно, и CYP2C19 и Р-глікопротеїну. В ходе исследований в лабораторных условиях бозентан тормозит экспорт солей желчных кислот на культурах гепатоцитов in vitro.

Зафиксировано, что бозентан не делает соответствующего ингибуючеи действия на CYP изоферментов(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, маловероятно что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, что метаболизуються этими изоферментами.

Фармакокинетика в особенных группах пациентов

На основании исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентану может зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослого населения.

Деть

Фармакокинетика у больных детей изучалась в 4 клинических исследованиях(BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 и FUTURE 4). Фармакокінетичні даны относительно детей в возрасте до 2 лет ограничены. В ходе исследования АС- 052-356 [BREATHE 3] оценивали фармакокинетику одноразовых и многократных пероральных доз препарата бозентан у детей в возрасте от 3 до 15 лет из ЛАГ. Применяли препарат с начала 2 мг/кг 2 разы на сутки. В этом исследовании влияние бозентану впоследствии уменьшается в соответствии с известными автоиндукционными свойствами бозентану. Среднее значение AUC бозентану у детей, которые получали препарат в дозировании 31,25, 62,5 или 125 мг 2 разы на сутки, представляло 3,496(49) нг-год/мл, 5,428(79) нг-год/мл и 6,124(27) нг-год/мл соответственно, и было ниже, чем значение 8,149(47) нг-год/мл, что наблюдалось у взрослых пациентов из ЛАГ при дозировании препарата 125 мг 2 разы на сутки. В стойком состоянии системное влияние у пациентов детского возраста с массой тела 10-20 кг, 20-10 кг и > 40 кг представлял 43 %, 67 % и 75 % соответственно сравнительно с системным влиянием у взрослых.

В исследовании АС- 052-365 [FUTURE 1] дисперговани таблетки принимали дети из ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Пропорциональность дозы не была установлена в стационарных концентрациях бозентану в плазме крови, в то же время AUC была аналогичной к оральным дозам 2 и 4 мг/кг(AUC ɽ: 3,577 нг-год × час/мл и 3,371 нг-год × час/мл в дозировании 2 мг/кг 2 разы на сутки и в дозировании 4 мг/кг 2 разы на сутки соответственно). Среднее влияние бозентану у детей представляло около половины экспозиции у взрослых пациентов при применении пидтримуючеи дозы 125 мг 2 разы на сутки, но показал достаточное совпадение с экспозицией у взрослых.

В исследовании АС- 052-373 [FUTURE 3] с применением диспергирующих таблеток влияние бозентану на пациентов, которые получали 2 мг/кг 2 разы на сутки был сравнимым с таким же в ходе проведения исследования FUTURE 1. В общей группе пациентов применения дозы 2 мг/кг 2 разы на сутки привело к суточной экспозиции 8,535 нг-год/мл; AUC представляла 4,268 нг-год/мл(CV - 61 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция представляла 7,879 нг-год/мл; AUC - 3,939 нг-год/мл(CV - 72 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года, AUC представляла 5,914 нг-год/мл(CV - 85%), у больных от 1 до 2 лет - 3,507 нг-год/мл(CV - 70 %). У пациентов в возрасте от 2 лет дневная экспозиция представляла 8,820 нг-год/мл, AUC - 4,410 нг-год/мл(CV - 58 %). Дозирование бозентану 2 мг/кг 3 разы на сутки не увеличило экспозицию, ежедневное влияние представляло 7,275 нг-год/мл(CV - 83 %).

Получены данные исследований BREATHE 3, FUTURE 1, и FUTURE 3 свидетельствуют, что влияние бозентану достигает фазы плато при применении низших доз у детей чем у взрослых, а прием препарата в дозе выше 2 мг/кг 2 разы на сутки(4 мг/кг 2 разы на сутки или 2 мг/кг 3 разы на сутки), не приводит к увеличению влияния бозентану на детей.

В исследовании АС- 052-391 [FUTURE 4], что проводилось в новорожденных, медленно и непрерывно увеличивали концентрацию бозентану в течение первого интервала дозирования, которое привело к низкой экспозиции(AUC в цельной крови: 164 нг-год/мл). В стационарном состоянии AUC представляла 6,165 нг-год/мл(CV - 133 %), что аналогично экспозиции, которая наблюдается у больных ЛАГОМ взрослых, которые применяли препарат в дозе 125 мг 2 разы на сутки, и учитывая соотношение распределения крови/плазмы, которая равняется 0,6.

Последствия соответствующих выводов относительно гепатотоксичности неизвестны. Пол и сопутствующее внутривенное введение епопростенолу существенно не влияли на фармакокинетику бозентану.

Печеночная недостаточность

У больных с умеренными нарушениями функции печенки(класс А за шкалой Чайлда - Пью) не было выявлено никаких значимых изменений фармакокинетики. Стационарная AUC бозентану была на 9 % выше, а AUC активного метаболиту(Ro 48-5033) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью на 33 % выше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

Влияние умеренного нарушения функции печенки(класс B за шкалой Чайлда - Пью) на фармакокинетику бозентану и его первичного метаболиту (Ro 48-5033 изучался в исследовании, которое включало 5 пациентов из ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью (класс В за шкалой Чайлда - Пью) и 3 пациентов по другим причинам и нормальной функцией печенки. У больных детей с поражениями печенки (класс B за шкалой Чайлда-П'ю, среднее (95 % ДІ) стационарное AUC бозентану представляло 360 (212-613) нг.год/мл, то есть в 4,7 разы выше, чем среднее (95% > ДІ) AUC активного метаболиту (Ro 48-5033), которое представляло 106 (58,4-192) нг.год/мл, то есть в 12,4 разы выше, чем у пациентов с нормальной функцией печенки (бозентан : среднее [95 % ДІ] AUC: 76,1[9,07-638] нг.год/мл; Ro 48-5033: среднее [95 % ДІ] AUC 8,57 [1,28-57,2] нг.год/мл). Хотя количество включенных пациентов были ограниченным и с высокой переменчивостью, эти данные указывают на заметное увеличение экспозиции бозентану и его первичного метаболиту Ro 48-5033 у пациентов с умеренными нарушениями функции печенки (класс B за шкалой Чайлда - Пью).

Фармакокинетика бозентану не исследовалась у больных с печеночной недостаточностью(класс C за шкалой Чайлда - Пью). Бозентан противопоказано применять больным с печеночной недостаточностью от умеренной к тяжелой(класс В или С за шкалой Чайлда - Пью).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 15-30 мл/хв), концентрация бозентану в плазме крови снизилась приблизительно на 10 %. Концентрация в плазме метаболитив бозентану у этих пациентов увеличилась приблизительно в 2 разы сравнительно с нормальной функцией почек. Не нужно осуществлять корректировки дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Отсутствующий клинический опыт у больных, которые находятся на диализе.

Учитывая физико-химические свойства и принимая к сведению высокую степень связывания с белками плазмы крови, не ожидается, что бозентан будет удален из кровотока путем диализа в значительной степени.

Данные доклинических исследований из безопасности

2-летнее исследование канцерогенности на животных показало повышенную частоту комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у мужчин при концентрации в плазме крови приблизительно в 2 - 4 разы сравнительно с плазменной концентрацией, достигнутой в терапевтической дозе в организме человека. У животных пероральное введение бозентану в течение 2 лет привело к незначительному увеличению комбинированной заболеваемости щитовидной фолликулярной аденомы клеток и карцином у мужчин при концентрации в плазме крови приблизительно 9 - 14 разы больше сравнительно с достигнутой при терапевтической дозе в организме человека. Бозентан был негативным в тестах на генотоксичность. В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксирован легкий щитовидный гормональный дисбаланс, вызванный приемом бозентану. Однако не получено никаких доказательств влияния бозентану на функции щитовидной железы(тироксин, ТТГ) в организме человека.

Влияние бозентану на митохондриальную функцию неизвестно.

В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксирована тератогенность бозентану при концентрации в плазме крови выше, чем в 1,5 раза, сравнительно с концентрацией в плазме крови, которая достигается в терапевтической дозе в организме человека. Тератогенные эффекты, включая изъяны развития председателя и лица и магистральных сосудов, проявились в зависимости от дозирования. Подобие картины изъянов развития, которые наблюдаются с другими антагонистами ET- рецепторов и демонстрируют классовый эффект у животных, в которых искусственно заблокированы(нокаутируемые) любые отдельные гены ради исследования их функций для симуляции человеческих заболеваний.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применить соответствующие меры предосторожностей.

Развитие тестикулярной трубчатой атрофии и нарушение фертильности было связано с хроническим введением антагонистов рецепторов эндотелина у животных.

В исследованиях фертильности самцов и самок животных не наблюдалось влияния на количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность или на производительность спаривания или фертильности при экспозиции, что представляли соответственно 21 и 43 разы больше, чем ожидаемый терапевтический уровень у людей; также не было никакого неблагоприятного влияния на развитие эмбриону к имплантации или имплантированной.

Незначительное увеличение количества случаев тестикулярной трубчатой атрофии наблюдалось у животных, которые получали бозентан перорально в дозах до 125 мг/кг/сутки(приблизительно в 4 разы выше максимальной рекомендованной дозы человека [МРДЛ] и самая низкая протестированная доза) в течение 2 лет, но в дозах не выше, чем 1500 мг/кг/сутки(приблизительно в 50 разы выше MРДЛ) в течение 6 месяцев. В исследовании ювенильной токсичности животных, где они были обработаны с 4-го дня после родов к зрелому возрасту, наблюдалось снижение абсолютного веса семенников и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках после прикорма. Максимальная нетоксичная доза была у 21 раза(на 21-й сутки после родов) и в 2,3 раза(69 сутки после родов) больше, сравнительно с терапевтическим влиянием на здоровье человека соответственно.

Однако не было выявлено никакого влияния на общее развитие, рост, сенсорные, когнитивные и репродуктивные функции при терапевтическом приложении у человека на 21 сутки после родов в 7 случаях(мужчины) и 19 случаях у женщин. В более взрослом возрасте(69-й день после родов) не было выявлено ни одного влияния босентану при увеличении лечебного действия во время применения у детей из ЛАГ: в 1,3 разы(для мужского пола) и в 2,6 разы(у женской).

Клинические характеристики

Показание

Лечение легочной артериальной гипертензии для улучшения толерантности к физической нагрузке и клиническим симптомам у пациентов ІІI класса за функциональной классификацией ВОЗ. Продемонстрирована эффективность при таких состояниях:

- первичная(идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;

- вторичная легочная артериальная гипертензия относительно склеродермии без существенного интерстициального легочного заболевания;

- легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными системными и легочными шунтами и физиологией Ейзенменгера.

Определенное улучшение также было продемонстрировано у пациентов с легочной артериальной гипертензией ІI класса за функциональной классификацией ВОЗ.

Уменьшение количеству новых дигитальних язв у взрослых с системным склерозом и при прогрессирующем язвенном поражении конечностей(пальцев рук и ног).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к бозентану или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Печеночная недостаточность от умеренной к тяжелой форме(класс В или С за шкалой Чайлда-П'ю).

Исходное повышение активности печеночных трансфераз(аспартатаминотрансферази(АСТ) и аланинаминотрансферази(AЛТ)), больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы.

Одновременное применение циклоспорина A.

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Бозентан является индуктором цитохрома P450(CYP) изоферментов CYP2C9 и CYP3A4.

Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме веществ, что метаболизуються этими изоферментами, будет снижена при одновременном приложении с препаратом бозентан. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности лекарственных средств, что метаболизуються этими изоферментами. Необходимо провести корегування доз этих лекарственных средств в начале лечения, изменения дозы или прекращения сопутствующей терапии бозентаном.

Бозентан метаболизуеться CYP2C9 и CYP3A4. Притеснение этих изоферментов может увеличить концентрацию в плазме бозентану(см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентану не изучено, потому следует с осторожностью применять такую комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное приложение из флуконазолом, который подавляет главным образом CYP2C9, но в некоторой степени также CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентрации в плазме бозентану. Поэтому не рекомендовано применять такую комбинацию. По той же причине не рекомендуется сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4(таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9(такого, как вориконазол) из бозентаном.

Циклоспорин A. Одновременное применение бозентану и циклоспорину А(ингибитор кальциневрин) противопоказано. При комбинированном приложении начальная концентрация бозентану была приблизительно в 30 разы выше, чем при монотерапии бозентаном. При стойком состоянии концентрация бозентану в плазме крови была в 3 - 4 разы выше, чем при применении одного бозентану. Механизм этого взаимодействия является наиболее вероятным, принимая во внимание ингибування транспорту опосредствованного поглощения белка бозентаном в гепатоцитах через использование циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина А(CYP3A4 субстрата) снизилась приблизительно на 50 %. Это происходит вероятнее всего через индукцию CYP3A4 бозентаном.

Такролімус, сиролимус. Нет данных относительно одновременного применения такролимусу или сиролимусу из бозентаном. Общее применение такролимусу или сиролимусу и бозентану может привести к повышению концентрации в плазме бозентану по аналогии к применению с циклоспорином А. Одновременное применение бозентану может привести к снижению плазменной концентрации такролимусу и сиролимусу, потому не рекомендуется их общее приложение. Необходимо осуществлять тщательный надзор за пациентами, которые нуждаются комбинации бозентану из такролимусом и сиролимусом, принимая во внимание концентрацию в крови этих препаратов.

Глибенкламид. Одновременное приложение из бозентаном в дозировании 125 мг 2 разы на сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию глибенкламиду(CYP3A4 субстрата) на 40 % с потенциалом значительного снижения гипогликемического эффекта. Концентрация в плазме бозентану также снизилась на 29 %. Кроме того, было отмечено увеличение случаев повышенной аминотрансферази у пациентов, которые получали сопутствующую терапию. Оба препарата, глибенкламид и бозентан, ингибують обмен желчных кислот, что можно объяснить повышением аминотрансферази. Не следует применять такую комбинацию. Отсутствующие даны относительно взаимодействия с другими сульфонилсечевинами.

Рифампіцин. Одновременное применение бозентану в дозировании 125 мг 2 разы на сутки из рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A49 9 здоровыми добровольцами в течение 7 дней, приводило к снижению плазменной концентрации бозентану на 58 %. Такое снижение может достигать почти 90 % в каждом конкретном случае. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентану при одновременном приложении из рифампицином. Одновременное применение бозентану и рифампицину не рекомендовано. Недостаточно данных относительно других индукторов CYP3A4(например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой), но ожидается, что их одновременное приложение приведет к снижению системного влияния бозентану. Нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности.

Лопінавір+ритонавир(но другие ингибиторы ритонавир протеазы). Одновременное применение бозентану в дозировании 125 мг 2 разы на сутки из лопинавиром+ритонавир 400+100 мг 2 разы на сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентану в 48 разы, в сравнении с применением самого бозентану. На 9 сутки плазменная концентрация бозентану была приблизительно в 5 разы выше, чем при применении только бозентану. Вероятнее всего, это взаимодействие приводит к ингибування ритонавиру опосредствованным поглощением транспортного белка в гепатоциты и CYP3A4, уменьшая тем же выведение бозентану. Следует осуществлять контроль переносимости пациентом бозентану при одновременном применении препарата из лопинавиром+ритонавиром или другими ингибиторами ритонавиром протеазы.

После одновременного приложения из бозентаном в течение 9,5 дней плазменная склонность лопинавиру и ритонавиру снизилась незначительной мерой к клинической(приблизительно на 14 % и 17 % соответственно). Однако полная индукция бозентану, возможно, не была достигнута, и нельзя исключать дальнейшее снижение ингибиторов протеазы. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг терапии Вич-инфекции. Аналогичные эффекты можно ожидать с другими ингибиторами ритонавир протеазы.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно предоставить никаких конкретных рекомендаций относительно других антиретровирусных агентов. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапину, что может увеличить токсичность печенки бозентаном, эта комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение препарата бозентан в дозе 125 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней с одноразовой дозой перорального контрацептива, который содержит норетистерон 1 мг + етинилестрадиол 35 мкг, привело к снижению AUC норетистерону и етинилестрадиолу на 14% и 31% соответственно. Однако уменьшение защищенности у отдельных пациентов представляло 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, использование только контрацептивов на основе гормона, независимо от способа введения(оральный, инъекционный, трансдермальний или имплантирован), не считается надежным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарину из бозентаном в дозе 500 мг 2 разы на сутки в течение 6 дней уменьшило плазменную концентрацию S- варфарину(CYP2C9 субстрата) и R- варфарину(CYP3A4 субстрат) на 29 % и 38 % соответственно. Клинический опыт относительно одновременного применения бозентану из варфарином у пациентов из ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям в соответствии с международным нормализованным отношением(МНВ) или дозой варфарину(базовый уровень в сравнении с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменений к дозе варфарину в ходе исследований, через изменения в МНВ или относительно побочных эффектов, была подобной у пациентов, которые принимали бозентан и плацебо. При применения варфарину и аналогичных пероральных антикоагулянтов не нужно регулирование дозы в начале применения препарата бозентан, но следует проводить мониторинг МНВ, особенно в начале применения препарата бозентан и на период к титрованию.

Симвастатин. Одновременное приложение из бозентаном в дозе 125 мг 2 разы на сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию симвастатину(CYP3A4 субстрата) и его активного метаболиту бета-гидрокси-кислоти на 34 % и 46 %, соответственно. Концентрация бозентану в плазме крови не была нарушена при одновременном приложении из симвастатином. Следует учитывать мониторинг уровня холестерина и проводить дальнейшую коррекцию дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение препарата бозентан в дозировании 62,5 мг 2 разы на сутки из кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентану приблизительно в 2 разы. Корректировка дозы бозентану не нужна и не продемонстрировано исследованиями в естественных условиях, аналогичное увеличение концентрации бозентану в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4(итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 пациенты с неудовлетворительным метаболизмом CYP2C9 поддаются риску увеличения концентрации бозентану в плазме крови с высшей величиной, которая приводит к потенциально опасным побочным эффектам.

Епопростенол. Ограниченные даны, полученные из исследования(АС- 052-356 [BREATHE 3]), когда 10 дети получали комбинацию бозентану и епопростенолу, свидетельствуют, что после введения как одного, так и нескольких доз, значение Cmax и соотношение AUC от момента введения препарата к определению последней, что поддается количественному измерению концентрации бозентану, было одинаковым у пациентов из или без непрерывной инфузии епопростенолу.

Силденафіл. Одновременное применение бозентану в дозировании 125 мг 2 разы на сутки(стойкое состояние) из силденафилом в дозировании 80 мг 3 разы на сутки(стойкое состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению на 63 % и соотношение AUC от момента введения препарата к определению последней, что поддается количественному измерению концентрации силденафилу и увеличения на 50 % соотношение AUC от момента введения препарата к определению последней, что поддается количественному измерению концентрации бозентану. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафіл: бозентан(125 мг дважды на день) снижал системную экспозицию тадалафилу(40 мг один раз на сутки) на 42% и Cmax на 27% после нескольких доз одновременного введения. Тадалафіл не влиял на экспозицию(AUC и Cmax) босентану или его метаболитив.

Дигоксин. При одновременном приложении в течение 7 дней препарата бозентану в дозировании 500 мг 2 разы на сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin уменьшались на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизмом этого взаимодействия может быть индукция Р-глікопротеїну. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследования с изучением взаимодействия были проведены только среди взрослых пациентов.

Особенности применения

Эффективность бозентану не была установлена у больных с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной на тяжелой стадии заболевания(например, епопростенол), следует рассматривать, если клиническое состояние ухудшается.

Соотношение польза/риск применения бозентану не был установлен у пациентов с функциональным состоянием ЛАГ I классу за функциональной классификацией ВОЗ.

Применение препарата Бозентан Алвоген необходимо начинать только тогда, когда общее систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

Не установленное влияние бозентану на заживление существующих дигитальних язв.

Функция печенки

Ассоциируют из бозентаном повышения уровней печеночных аминотрансфераз, то есть АСТ и/или АЛТ, является дозозависимым. Изменения уровней печеночных ферментов возникают обычно на протяжении первых 26 недели лечение препаратом, но могут возникать и позже(см. раздел "Побочные реакции"). Такое повышение уровней печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибуванням выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печенки вероятно привлечены также другие механизмы, которые еще до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентану в гепатоцитах, что приводит к цитолизу с потенциальным тяжелым поражением печенки, или наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печенки также может повышаться в случае одновременного приложения из бозентаном лекарственных средств, которые являются ингибиторами экспортной помпы солей желчных кислот, например, рифампицину, глибенкламиду и циклоспорину А, однако даны относительно этого является ограниченными.

Уровни печеночных аминотрансфераз необходимо определять перед началом лечения и в дальнейшем каждый месяц на протяжении всего периода лечения препаратом Кроме этого, уровни печеночных аминотрансфераз должны определяться через 2 недели после любого повышения дозы препарата

Рекомендации в случае повышения уровней АЛТ/АСТ

Уровни АЛТ/АСТ Рекомендации из лечения и мониторинга

> 3 и ≤ 5 × ВМН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; в случае подтверждения нужно принимать индивидуальное решение относительно того, или продолжать применение препарата, возможно в низшей дозе, или прекратить применение лекарственного средства(см. раздел "Способ применения и дозы"). Мониторинг уровней аминотрансфераз должен продолжаться по крайней мере каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были перед лечением, тогда нужно рассмотреть возможность продолжить или возобновить лечение препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

> 5 и ≤ 8 × ВМН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; в случае подтверждения нужно прекратить лечение препаратом и осуществлять мониторинг уровней аминотрансфераз по крайней мере каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были перед лечением, тогда нужно рассмотреть возможность возобновить лечение препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

> 8 × ВМН Лечения препаратом нужно прекратить без рассмотрения возможности его возобновления.

В случае появления клинических симптомов, ассоциируемых с поражением печенки, а именно: тошноты, блюет, повышения температуры тела, боли в животе, желтухи, патологической сонливости или повышенной утомляемости, гриппоподобных симптомов(артралгия, миалгия, повышение температуры тела), лечение препаратом нужно прекратить без рассмотрения возможности его возобновления.

Возобновление лечения препаратом

Возобновление лечения препаратом нужно рассматривать только в случае, если потенциальная польза от лечения препаратом преобладает потенциальные риски и если уровни печеночных аминотрансфераз находятся в пределах, которые были перед лечением. Рекомендованная консультация гепатолога. Возобновление лечения нужно осуществлять согласно инструкций, приведенных в разделе "Способ применения и дозы". Контроль уровней аминотрансфераз нужно выполнить через 3 дни после возобновления лечения препаратом, после этого - через следующие 2 недели и в дальнейшем - в соответствии с рекомендациями, вышеприведенными.

Концентрация гемоглобина

Выявлено влияние дозы бозентану на уменьшение уровня концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентану, снижение уровня гемоглобина не прогрессировало, гемоглобин стабилизировался после первых 4-12 недели терапии. Рекомендуется контроль этого показателя ежемесячно перед началом терапии в течение первых 4 месяцев, а потом - 1 раз на 3 месяцы. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетингового исследования зафиксированы случаи анемии, которые требовали переливания эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

Учитывая, что бозентан может снизить эффективность применения гормональных контрацептивов и принимая во внимание риск ухудшения ЛАГ в связи с беременностью, а также учитывая тератогенные эффекты, которые наблюдаются у животных, :

- не следует начинать лечения бозентаном женщин репродуктивного возраста, если они не используют надежные методы контрацепции и в случае негативного теста на беременность перед началом лечения;

- гормональные контрацептивы не могут выступать в качестве единственного метода контрацепции во время лечения бозентаном;

- рекомендуется осуществлять ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности.

Легочная венооклюзийна болезнь

У пациентов с легочной венооклюзийной болезнью зарегистрированы случаи отека легких при одновременном приеме вазодилататорив(в основном простациклина). Необходимо рассмотреть возможность ассоциируемого облитерирующего заболевания при возникновении признаков отека легких во время приема бозентану у пациентов из ЛАГ. Известно о редких случаях отека легких у пациентов, которые раньше принимали бозентан, и имели подозреваемый диагноз легочной венооклюзийной болезни.

ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводились никакие конкретные исследования у пациентов из ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациента(804 из них принимали бозентан и 807 - плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью(ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании(исследование АС- 052-301/302 [ВКЛЮЧЕНИЕ 1 и 2]). Указанное исследование продемонстрировало увеличение количества случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недели лечение бозентаном, что могло бы быть результатом содержания жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением количества случаев отека ног. В конце этого исследования не выявлены разницы ни относительно общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни относительно летальности среди пациентов, которые получали терапию бозентаном и принимали плацебо. Рекомендуется осуществлять обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости(например, увеличение массы тела), особенно, если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции. При выявлении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. К началу терапии бозентаном необходимо учитывать лечение диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с Вич-инфекцией

Существует ограниченный клинический опыт исследования применения бозентану пациентам из ЛАГ, связанной с Вич-инфекцией, которые принимают антиретровирусные лекарственные средства. Исследование взаимодействия между бозентаном и лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентану с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентану пациентам, которые применяют ингибиторы протеазы роста ритонавиру, необходимо тщательным образом контролировать с особенным вниманием переносимость пациентом бозентану, особенно в начале фазы инициации, учитывая риск артериальной гипотензии и осуществлять проверку функции печенки. Не может исключаться повышенный долговременный риск печеночной токсичности и гематологических побочных эффектов при применении бозентану в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов из Вич-инфекцию, поскольку при взаимодействии препаратов для ее лечения из бозентаном может возникнуть эффект индуктирования бозентану на CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии.

Вторичная ЛАГ относительно хронического обструктивного заболевания легких(ХОЗЛ)

Безопасность и переносимость бозентану исследовано в разведывательном, неконтролируемом 12-недельном исследовании у пациентов со вторичной ЛАГ относительно тяжелого ХОЗЛ(стадия III за классификацией GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Самым частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентаном.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентану с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентану из глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Необходимо избегать одновременного применения бозентану с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности(тератогенную, эмбриотоксическую). Отсутствующие достоверные данные относительно применения бозентану беременным. Потенциальный риск для людей доныне не установлен. Бозентан противопоказанный в период беременности.

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии препаратом Бозентан Алвоген у женщин репродуктивного возраста необходимо проверить отсутствие беременности, обеспечить соответствующие рекомендации относительно надежных методов контрацепции и начать использование надежной контрацепции. Пациентки, которым назначают препарат, должны знать, что через возможные фармакокинетични взаимодействия бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов. Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства(в том числе пероральные, в виде инъекций, в форме имплантив или через кожу) как единственный метод контрацепции, а также использовать дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении любых сомнений относительно индивидуального использования контрацептивов для каждой пациентки рекомендуется консультация гинеколога. Принимая во внимание возможность неэффективности гормональной контрацепции во время лечения бозентаном, а также учитывая риск того, что ЛАГ сильно ухудшается в период беременности, рекомендуется осуществлять ежемесячно тестирование на беременность в течение лечения бозентаном для обеспечения раннего выявления беременности.

Период кормления груддю

Нет информации относительно попадания бозентану в грудное молоко, потому во время терапии препаратом не рекомендуется кормление груддю.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали тестикулярный эффект. В исследовании изучения влияния бозентану на тестикулярную функцию у пациентов-мужчин из ЛАГ, 8 из 24 пациентов показали сниженную концентрацию сперматозоидов, сравнительно с начальным уровнем, по меньшей мере 42 % после 3 или 6 месяцы лечение бозентаном. На основании этих выводов и доклинических данных не может быть исключено, что бозентан может осуществить негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключено долгосрочное влияние на фертильность после лечения бозентаном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Любых конкретных исследований не было проведено для оценки прямого влияния препарата Бозентан Алвоген на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Однако прием бозентану может вызывать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, что могут повлиять на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование

ЛАГ

Терапию должен назначать и контролировать только врач, который имеет опыт лечения ЛАГ.

Взрослые

У взрослых пациентов лечения бозентаном начинают из дозы 62,5 мг 2 разы на сутки в течение 4 недель, а потом увеличивают дозу к пидтримуючеи - 125 мг 2 разы на сутки. Те же рекомендации можно применить при возобновлении применения бозентану после прерывания лечения.

Действия в случае клинического ухудшения ЛАГ

В случае клинического ухудшения(например, уменьшение при 6-минутном тесте ходьбы, по меньшей мере на 10 % сравнительно с предыдущими результатами исследований), невзирая на применение бозентану в течение по крайней мере 8 недели(целевой дозы по меньшей мере в течение 4 недель), должны быть рассмотрены альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, которые не показывают ни одной реакции после 8 недель лечения бозентаном, могут положительно реагировать после дополнительных от 4 до 8 недель лечение.

В случае позднего клинического ухудшения, невзирая на лечение бозентаном(после нескольких месяцев лечения) необходимо осуществить повторную оценку лечения. Некоторые пациенты не реагируют хорошо на дозирование 125 мг бозентану 2 разы на сутки, однако могут немного улучшить их способность к физической нагрузке, когда доза увеличивается до 250 мг 2 разы на сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения пользы/ риска такого применения препарата, учитывая, что дозирование влияет на гепатотоксичность.

Прекращение лечения

Существует ограниченный опыт относительно внезапного прекращения применения бозентану пациентам из ЛАГ. Никаких признаков острого оборотного действия не наблюдалось. Однако, во избежание возможного возникновения вредного клинического ухудшения через потенциальный эффект оборотного действия, следует применять снижение дозы постепенно(уменьшить дозу вдвое в течение от 3 до 7 дней). Рекомендуется осуществление усиленного мониторинга в течение периода прекращения приема.

Прекращение приема бозентану необходимо осуществлять постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей(пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует только врач, который имеет опыт лечения системного склероза.

Взрослые

Лечение бозентаном нужно начинать с дозы 62,5 мг 2 разы на сутки в течение 4 недель, а потом увеличивать дозу к пидтримуючеи - 125 мг 2 разы на сутки. Те же рекомендации можно применить для повторного введения бозентану после прерывания лечения.

Контролируемый клинический опыт исследования с этими симптомами ограничен 6 месяцами.

Нужно постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, провести тщательную оценку соотношения пользы/риска применения препарата, учитывая влияние дозирования на гепатотоксичность.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печенки

Применение бозентану противопоказано больным дисфункцией печенки от умеренного к тяжелой степени. Не нужно осуществлять регулирования дозы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью(класс A за шкалой Чайлда - Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не нужно осуществлять регулирования дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Не нужно осуществлять регулирования дозы у пациентов, которые находятся на диализе.

Пациенты пожилого возраста

Не нужно осуществлять регулирования дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Таблетки принимают внутренне утром и вечером, независимо от употребления еды, запивая водой.

Деть.

Легочная артериальная гипертензия

Показатели фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрации бозентану в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией возрастом 1-15 годы в среднем были ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышались с увеличением дозы босентану свыше 2 мг/кг массы тела или с увеличением частоты приема препарата из двух до 3 раз на сутки(см. раздел "Фармакокинетика"). Считается, что увеличение дозирования или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользе.

Учитывая данные результаты исследования фармакокинетики при применении препарата у детей в возрасте от 1 года, рекомендованной начальной и пидтримуючею дозой является по 2 мг/кг утром и вечером.

В новорожденных из персистуючею легочной артериальной гипертензией новорожденных преимущества применения бозентану не наблюдалось на фоне стандартного лечения. Никаких рекомендаций относительно дозирования даты нельзя(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Даны относительно безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокінетичні даны для бозентану у детей раннего возраста отсутствуют.

Передозировка

Бозентан назначают в виде разовой дозы до 2400 мг для здоровых добровольцев и до 2000 мг на сутки в течение 2 месяцев - пациентам с другими заболеваниями, чем легочная гипертензия. Самой распространенной неблагоприятной реакцией была головная боль от легкого к умеренной степени.

Сильная передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, которая требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетингового исследования сообщалось о передозировке 10000 мг бозентаном у пациента-подростка мужского пола. Зафиксированы таки симптомы: тошнота, блюет, головокружение, повышенная потливость и затуманенное зрение. Он полностью выздоровел за 24 часы благодаря поддержке артериального давления. Бозентан не удаляется с помощью диализа.

Побочные реакции

В исследованиях, проведенных относительно разных терапевтических показаний, в целом 2486 пациенты получали бозентан в суточных дозах в диапазоне от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациенты получало плацебо. Средняя длительность лечения представляла 45 недели. Побочные реакции проявлялись по меньшей мере у 1 % пациента, который принимал бозентан, с частотой по меньшей мере на 0,5 % больше, чем в группе плацебо. Самыми частыми побочными реакциями были головная боль(11,5 %), отек/задержка жидкости(13,2 %), тест на нарушение функции печенки(10,9 %) и анемия/снижения гемоглобина(9,9 %).

Лечение бозентаном было связано с дозозависимым увеличением в аминотрансферази печенки и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях и после прекращения применения бозентану, указанные в соответствии с такой классификацией частоты их возникновения : очень часто(> 1/10); часто(> 1/100 к <1/10); нечасто(> 1/1000 к < 1/100); редко(> 1/10 000 к <1/1000); очень редко(< 1/10 000); неизвестно(не может быть оценено на основе имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группировки побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести. Нет клинически значимых отличий побочных реакций между общим набором данных и утвержденными указаниями.

1 Данные получены после окончания приема препарата, частота базируется на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических испытаний.

2 Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы в 9,9 % больных, которые получали бозентан и в 9,1 % пациентов, которые получали плацебо.

3 О головной боли сообщали 11,5 % больных, которые получали бозентан, и 9,8 % пациентов, которые получали плацебо.

4 Эти типы реакций также могут быть связанными с основным заболеванием.

5 Об отеке или задержке жидкости сообщали 13,2 % больных, которые получали бозентан, и 10,9 % больных, которые получали плацебо.

В течение периода постмаркетингового исследования были зарегистрированы одиночные случаи незъясованого цирроза печенки после длительной терапии бозентаном у больных с множественными сопутствующими заболеваниями и терапией лекарственными средствами. Также были редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо строго придерживаться месячного графика для мониторинга функции печенки на время лечения бозентаном.

Детский возраст

Неконтролируемые клинические исследования больных детского возраста

Результаты исследования безопасности препарата в первом детском неконтролируемом исследовании, проведенном с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой(BREATHE 3: возраст 10 годы [диапазон 3-15 годы], без контроля плацебо, применения бозентану 2 мг/кг 2 разы на сутки, длительность лечения 12 недели) были аналогичны тем, которые наблюдаются в основных исследованиях взрослых пациентов из ЛАГ. Во время исследования BREATHE 3, самыми частыми побочными реакциями были гиперемия(21 %), головная боль, и нарушение функции печенки(биохимический показатель) (каждые 16 %).

Объединенный анализ неконтролируемых педиатрических исследований, проведенный при ЛАГ с применением бозентану 32 мг измельченная таблетка(FUTURE 1/2, FUTURE 3/продолжения) включал в целом 100 детей, которые принимали бозентан в дозировании 2 мг/кг 2 разы на сутки, 2 мг/кг 3 разы на сутки или 4 мг/кг 2 разы на сутки. В начале исследования 6 пациенты были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 дети были в возрасте от 1 до 2 лет, и 79 - в возрасте от 2 до 12 лет. Средняя длительность лечения представляла 71,8 недели(0,4-258 недели).

Результаты исследования безопасности препарата в этом объединенном анализе неконтролируемых педиатрических исследований были подобными тем, которые получены в основных исследованиях у взрослых пациентов из ЛАГ, за исключением инфекций, которыми чаще болеют дети, чем взрослые(69,0 % против 41,3 %). Такая разница в частоте инфекции может быть частично предопределена более длинной средней длительностью лечения детей(медиана - 71,8 недели) сравнительно с лечением взрослых(в среднем 17,4 недели). Самыми частыми побочными эффектами были инфекции верхних дыхательных путей(25 %), легочная(артериальная) гипертензия(20 %), ринофарингит(17 %), пирексия(15 %), блюет(13 %), бронхит(10 %), боль в брюшной полости(10 %) и диарея(10 %). Не выявлено ни одного значимого отличия в неблагоприятной частоте событий между пациентами старшими и младший 2 годов, однако такой вывод основывается только на исследовании 21 ребенка в возрасте до 2 лет, в том числе 6 пациенты в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Побочные эффекты аномалий печенки и анемии снижения гемоглобина зафиксированы в 9 % и 5 % пациенты соответственно.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов со стойкой легочной гипертензией новорожденных(FUTURE 4), в целом 13 новорожденные применяли диспергований бозентан в дозировании 2 мг/кг 2 разы на сутки(8 пациенты получали плацебо). Среднее значение длительности лечения бозентаном и плацебо представляло соответственно 4,5 дни(диапазон 0,5-10,0 дни) и 4,0 дни(диапазон 2,5-6,5 дни). Самыми частыми побочными эффектами при применении бозентану и плацебо у пациентов были анемия(уменьшение гемоглобину) (7 и 2 пациенты), генерализуемый отек(3 и 0 пациенты) и блюет(2 и 0 пациенты) соответственно.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Отклонение печеночной пробы

В клинической программе дозозависимое повышение печеночных трансаминаз обычно происходило в течение первых 26 недели лечение, как правило развивалось постепенно и проходило в основном бессимптомно. После окончания приема препарата зафиксированы редкие случаи цирроза печенки и печеночной недостаточности.

Механизм этого неблагоприятного эффекта не выявлен. Эти повышения могут проходить непроизвольный при продолжении лечения пидтримуючею дозой бозентану или после снижения дозы, но возможное возникновение необходимости прерывания или прекращения приема препарата.

В 20 интегрированных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось повышение печникових трансаминаз > 3 разы ВМН(верхний предел нормы) в 11,2 % больных, которые лечились бозентаном, сравнительно с 2,4 % пациенты, которые получали плацебо. Повышения до 8 х ВМН были замечены в 3,6 % пациентов, которые получали лечение бозентаном, и в 0,4 % пациентов, которые получали плацебо. Повышение печеночных трансаминаз было связано с повышением билирубина(>2 х ВМН) без признаков билиарной обструкции в 0,2 % (5 пациенты), которые принимали бозентан, и 0,3 % (6 пациенты), которые принимали плацебо.

В обобщенном анализе 100 пациенты из ЛАГ из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/продолжения, повышения печеночных трансаминаз >3 х ВМН наблюдалось в 2 % больных.

В исследовании FUTURE 4, что включает 13 новорожденных из ПЛГА принимали бозентан в дозировании 2 мг/кг 2 разы на сутки в течение менее 10 дней(диапазон: 0,5-10,0 дни), не было случаев аминотрансферази печенки >3 х ВМН во время лечения, но зафиксировано 1 случай гепатита через 3 дни после окончания лечения бозентаном.

Гемоглобин

В плацебо-контролируемых исследованиях взрослых сообщалось о снижении концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл сравнительно с исходными значениями в 8,0 % пациентов, которые принимали бозентан, и в 3,9 % пациентов, которые принимали плацебо.

В обобщенном анализе 100 дети из ЛАГ из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/продолжения, в 10,0 % больных сообщалось об уменьшении концентрации гемоглобина от исходного уровня до уровня ниже 10 г/дл.

В исследовании FUTURE 4 в 6 из 13 новорожденные из ПЛГА наблюдались снижение уровня гемоглобина внутри опорного диапазона на выходном уровни ниже нижнего предела нормы во время лечения.

Сообщение о побочных явлениях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере. По 1, 4 или 8 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Фармасайнс Інтернешенл Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юридический адрес: Джуліа Хауз, Темістоклі Дерві, 3, НИКОСИЯ, 1066, Кипр.

Адрес места осуществления деятельности : 81-83 Гріва Дігені Авеню, 1ий поверх Яковідес Тауер, НИКОСИЯ, 1090, Кипр.