Бинокрит®

Инструкция по применению

БІНОКРИТ®

(BINOCRIT®)

Состав

действующее вещество: епоетин альфа;

1 мл раствора содержит 16,8 мкг(2000 MO) или 84 мкг(10000 МО), или 336 мкг(40000 МО) епоетину альфа; 1 мг епоетину альфа отвечает 120000 МО;

вспомогательные вещества: натрию дигидрофосфату дигидрат, натрию гидрофосфата дигидрат, натрию хлорид, глицин, полисорбат- 80, кислота хлористоводородная концентрированная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антианемические препараты. Эритропоэтин. Код АТХ B03X A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эритропоэтин являет собой гликопротеин, который стимулирует эритропоэз, активирует митоз и дозревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рецепторы к эритропоэтину могут быть имеются на поверхности разных опухолевых клеток. Молекулярная масса эритропоэтина - приблизительно 32000-40000 дальтон. Белковая фракция представляет приблизительно 58 % молекулярной массы и включает 165 аминокислоты. Четыре углеводородных цепи связаны с белком тремя N- гликозидними связками и одним О-глікозидним связью. Епоетин альфа, который получают с использованием генно-инженерной технологии, являет собой очищенный гликопротеин. За аминокислотным и углеводным составом он идентичен эритропоэтину человека, который выделяется из мочи у больных при анемии.

Бінокрит® имеет максимально высокую степень очистки в соответствии с современными технологическими возможностями. В частности, при количественном анализе активного вещества препарата Бінокрит® не определяется даже следовое количество клеточных линий, на которых осуществляется производство препарата.

Биологическая активность епоетину альфа подтверждена в эксперименте in vivo(исследования проводили на здоровых крысах и крысах с анемией, а также на мышах с полицитемией). После введения епоетину альфа количество эритроцитов, ретикулоцита, концентрация гемоглобина и скорость поглощения 59Fe растут.

В ходе исследований in vitro при инкубации из епоетином альфа было выявлено усиление инкорпорации 3H-тимідину в еритроидних ядровмисних клетках селезенки(в культуре клеток селезенки мыши). Исследования на культуре клеток костного мозга человека показали, что епоетин альфа специфически стимулирует эритропоэз и не вызывает влияния на лейкопоэз. Цитотоксического влияния эритропоэтина на клетки костного мозга человека не выявлено.

Эритропоэтин является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут быть имеются на поверхности разных опухолевых клеток.

Введение епоетину альфа сопровождается повышением гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, способствует улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект епоетину альфа отмечено при анемиях, предопределенных хронической почечной недостаточностью, а также таких' что развились у больных с рядом злокачественных новообразований и системных заболеваний.

Лечение пациентов с анемией, индуктируемой химиотерапией

Общий показатель выживаемости в исследованиях не может быть удовлетворительной мерой объяснен разницами в частоте возникновения тромбоза и связанных осложнений между пациентами, которые получали рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и пациентами из контрольной группы.

Анализы Цели также стабильно указывают на существенно повышенный относительный риск тромбоэмболических событий у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают рекомбинантный человеческий эритропоэтин.

Взрослые пациенты с почечной недостаточностью, которые еще не проходили диализ

В ходе рандомизированного проспективного исследования проводилась оценка 1432 пациентов с анемией на фоне хронической почечной недостаточности, которые не проходили процедуру диализа. Пациентам было назначено лечение епоетином альфа, направленное в поддержку показателей гемоглобина на уровне 13,5 г/дЛ(выше рекомендованного уровня концентрации гемоглобина) или 11,3 г/дЛ. Существенное событие со стороны сердечно-сосудистой системы(летальное следствие, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности) было зафиксировано в 125(18 %) из 715 пациентов в группе высшего уровня гемоглобина, в сравнении с 97(14 %) из 717 пациентов в группе низшего уровня гемоглобина(соотношение рисков [HR] 1,3, 95 % ДІ: 1,0, 1,7, p =3D 0.03).

Возведенные ретроспективные анализы клинических исследований еритропоетин-стимулюючих препаратов(ЕСП) были проведены на пациентах с хронической почечной недостаточностью(какие проходят диализ, не проходят диализ, имеют сахарный диабет или не имеют сахарного диабета). Наблюдалась тенденция к повышенному риску летальности от всех причин, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярных нарушений в связи с высшими кумулятивными дозами ЕСП, независимо от наличия сахарного диабета или прохождения диализа. В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, что проводили с участием 375 пациентов с анемией с разными немиелоидними злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию не на основе препаратов платины.

Показатели выживаемости и прогресса опухоли изучали в рамках пяти контролируемых исследований при участии всего 2 833 пациентов, четыре из которых были двойными слепыми, плацебо-контролируемыми исследованиями, а одно - открытым исследованием. До исследования включались пациенты, которые лечились с помощью химиотерапии(два исследования), или использовались популяции пациентов, которым не назначались ЕСП, : пациенты с анемией на фоне онкологического заболевания, которые не получали химиотерапию, а также пациенты с раком председателя и шеи, которые получали лучевую терапию. Желательный уровень концентрации гемоглобина в двух исследованиях представлял > 13 г/дЛ(8,1 ммоль/л); а в других трех - от 12 до 14 г/дЛ(7,5-8,7 ммоль/л). В открытом исследовании не наблюдалось разницы в общем показателе выживаемости между пациентами, которые получали лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином, и пациентами из контрольных групп. В четырех плацебо-контролируемых исследованиях соотношения рисков для показателя общей выживаемости колебалось между 1,25 и 2,47 в пользу контрольных групп. Эти исследования продемонстрировали последовательное незъясоване статистически значимое превышение показателя летальности у пациентов с анемией, связанной с разными распространенными онкологическими заболеваниями, которые получали рекомбинантный человеческий эритропоэтин, сравнительно с контрольными группами. Общий показатель выживаемости в исследованиях не может быть удовлетворительной мерой объяснен разницами в частоте возникновения тромбоза и связанных осложнений между пациентами, которые получали рекомбинантный человеческий эритропоэтин, и пациентами из контрольной группы.

Фармакокинетика.

Внутривенное введение

Период полувыведения(T1/2) епоетину альфа после многократного внутривенного введения представляет приблизительно 4 часы у здоровых добровольцев и приблизительно 5 часы у больных с хронической почечной недостаточностью. У детей T1/2 епоетину альфа представляет приблизительно 6 часы.

Подкожное введение

При подкожном введении концентрация епоетину альфа в плазме крови определяется существенно ниже, чем при внутривенном введении, время достижения максимальной концентрации

( TСmax) епоетину альфа в плазме крови представляет приблизительно 12-18 часы после введения. Максимальная концентрация(Сmax) епоетину альфа при подкожном введении представляет лишь 1/20 часть концентрации при внутривенном введении.

Препарат не имеет способности к кумуляции - концентрация епоетину альфа в плазме крови через 24 часы после первой инъекции определяется такой же, как через 24 часы после последней инъекции. При подкожном введении T1/2 епоетину альфа определить сложно, он представляет приблизительно 24 часы. Биодоступность епоетину альфа при подкожном введении значительно ниже, чем при его внутривенном введении, и представляет приблизительно 20 %.

Данные доклинических исследований из безопасности

Долгосрочных исследований канцерогенности не проводили. Противоречивые сообщения в литературных источниках на основе результатов анализов in vitro на образцах опухолей человека, дают основания допускать, что эритропоэтин может выступать как пролифератори опухолей. Значение этого предположения в клинических ситуациях не выяснено.

Клинические характеристики

Показание

● Лечение симптоматической анемии, предопределенной хронической почечной недостаточностью, :

- лечение анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей, которые находятся на гемодиализе, и взрослых пациентов, которым проводится перитонеальный диализ;

- лечение тяжелой анемии почечного происхождения, которое сопровождается клиническими симптомами, у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которые еще не проходили гемодиализ.

● Лечение анемии и снижение объема необходимых гемотрансфузий у взрослых пациентов, которые получают химиотерапию в виду немиеломной опухоли, злокачественной лимфомы или множественной миеломы и которые имеют повышенный риск трансфузий, оцененный за общим положением пациента(сердечно-сосудистое состояние, существующая анемия при начале химиотерапии).

● Для увеличения количества аутологичной крови в пределах предепозитной программы перед значительными хирургическими вмешательствами. Следует взвесить применение препарата относительно риска возникновения тромбоэмболических осложнений. Лечение применять лишь пациентам с умеренными проявлениями анемии(уровень гемоглобина 10-13 г/дЛ(6,2-8,1 ммоль/Л), отсутствие зализодефициту), если сбор аутологичной крови невозможен или недостаточен, или если ожидаемая потребность в крови для переливания является очень высокой(4 или больше дозы крови для женщин и 5 или больше - для мужчин).

● Взрослым пациентам с легкой и средней степенью анемии(гемоглобин в пределах 10-13 г/дЛ, или 6,2-8,1 ммоль/л, при отсутствии зализодефициту) перед проведением больших ортопедических операций с ожидаемой средней степенью потери крови(900 до 1800 мл) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения возобновления системы эритропоэза.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ.

· Истинная эритроцитарная аплазия, которая возникла после лечения эритропоэтином.

· Неконтролируемая артериальная гипертензия.

· Все противопоказания, связанные с программой отбора аутологичной крови среди пациентов, которые лечатся епоетином альфа.

· Пациентам, которые подлежат елективний ортопедической хирургии, но не участвовали в программе отбора аутологичной крови, применения епоетину альфа противопоказано при тяжелых коронарных, переферійно-артеріальних, каротидных или церебрально-сосудистых заболеваниях, а также при недавно перенесенном инфаркте миокарда или инсульте.

· Хирургическим пациентам, которым по любой причине нельзя применять адекватную антитромботическую профилактику.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нет никаких данных, которые бы указывали на то, что лечение епоетином альфа оказывает влияние на метаболизм других препаратов.

Лекарственные средства, которые снижают эритропоэз могут уменьшать ответ на епоетин альфа. Поскольку циклоспорин связывается с эритроцитами, существует возможность врачебного взаимодействия.

При одновременном приложении епоетину альфа и циклоспорину следует контролировать уровень циклоспорина в крови и, в необходимости, корректировать дозу циклоспорина, поскольку уровень гематокрита повышается.

Нет данных о взаимодействии между епоетином альфа и гранулоцитарным колониестимулюючим фактором(Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулюючим фактором(ГМ-КСФ) по отношению к гематологической дифференциации или пролиферации клеток опухоли в образце биопсии in vitro.

У взрослых женщин с метастатическим раком молочной железы подкожное введение 40000 МО/мл епоетину альфа одновременно с трастузумабом в дозе 6 мг/кг не влияло на фармакокинетику трастузумабу.

Особенности применения

Общие

У всех пациентов, которые принимают епоетин альфа, следует постоянно наблюдать за артериальным давлением и, при необходимости, контролировать его. Епоетин альфа следует применять с осторожностью пациентам с гипертензией, которую не лечили, плохо лечили или которую трудно контролировать. При лечении может возникнуть необходимость начать или усилить антигипертензивную терапию. Если артериальное давление не удается контролировать, применение епоетину альфа следует прекратить.

К тому же, во время лечения епоетином альфа пациентов с предварительно нормальным или сниженным давлением наблюдались гипертензивный криз с энцефалопатией и судорогами, которые требуют немедленного обращения к врачу и интенсивной медицинской помощи. Особенное внимание следует уделять внезапному острому мигренеподибному головной боли как возможному предупредительному сигналу.

Епоетин альфа следует с осторожностью применять пациентам с эпилепсией, судорогами в анамнезе или медицинскими состояниями, связанными со склонностью к судорожной активности(инфекции ЦНС и метастазы в головной мозг).

Епоетин альфа следует с осторожностью применять пациентам с хронической печеночной недостаточностью. Безопасность епоетину альфа не установлена у пациентов с нарушением функции печенки.

Сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях, связанных с применением епоетину альфа, включая синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или смертельными. Большинство тяжелых случаев наблюдалось при применении епоетинив длительного действию.

Перед применением, пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах кожных реакций и тщательным образом следить за ними. Если появляются признаки и симптомы, которые свидетельствуют об этих реакциях, епоетин альфа следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента возникла серьезная кожная реакция, такая как синдром Стівенса-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз в результате применения епоетину альфа, лечение епоетином альфа нельзя начинать опять.

Увеличенная частота тромботичних/сосудистых осложнений наблюдалась у пациентов, которые получали лекарственные средства, которые стимулируют эритропоэз. Они включают венозный и артериальный тромбоз, эмболию(в т.о. с летальным следствием), а именно - тромбоз глубоких вен, легочную эмболию, тромбоз ретинальних вен и инфаркт миокарда. Дополнительно сообщалось об инсульте(в т.о. церебральный инфаркт, мозговые кровоизлияния и транзиторные ишемические атаки).

Заявленный риск возникновения этих тромботичних/сосудистых осложнений следует тщательным образом взвесить сравнительно с пользой от лечения епоетином альфа, особенно у пациентов с существующими факторами риска возникновения тромботичних/сосудистых осложнений, включая ожирение и наличие тромботичних/сосудистых осложнений в анамнезе(например, тромбоз глубоких вен, эмболии легких и инсульта).

У всех пациентов уровень гемоглобина следует тщательным образом контролировать через возможный повышенный риск развития тромбоэмболических событий и летальных последствий, если пациенты получают лечение при уровнях гемоглобина, которые превышают интервал концентрации для показаний к применению.

При лечении епоетином альфа возможно умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы. Этот показатель уменьшается в течение дальнейшего курса лечения. Кроме этого, сообщалось о случаях тромбоцитемии выше нормы. Рекомендовано регулярно контролировать количество тромбоцитов в течение первых 8 недели лечение.

Все другие причины анемии(дефицит железа, фоллиевой кислоты или витамина B12, отравление алюминием, сопутствующие инфекции или процессы воспаления, потеря крови, гемолиз и фиброз костного мозга любой этиологии) необходимо определить и вылечить к началу терапии епоетином альфа и при решении вопроса об увеличении дозы. В большинстве случаев значения феритину в сыворотке крови снижалось одновременно с повышением показателя гематокрита. Чтобы гарантировать оптимальный ответ на епоетин альфа, необходимо обеспечить адекватное поступление железа и, при необходимости, следует провести обогащение железом :

· для пациентов с хронической почечной недостаточностью обогащения железом(элементарное железо 200-300 мг/сутки перорально для взрослых и 100-200 мг/сутки перорально для детей) рекомендуется, если уровень феритину в сыворотке крови ниже 100 нг/мл;

· для онкологических пациентов обогащения железом(элементарное железо - 200-300 мг/сутки перорально) рекомендуется, если насыщенность трансферрином ниже 20 %;

· для пациентов, которые участвуют в программе отбора аутологичной крови, обогащения железом(элементарное железо - 200 мг/сутки перорально) следует провести за несколько недель до начала программы сбора аутологичной крови для достижения высокого обогащения железом к началу терапии епоетином альфа и во время курса лечения епоетином альфа;

· для пациентов, которым должны проводить плановые обширные елективни ортопедические операции, обогащение железом(элементарное железо - 200 мг/сутки перорально) следует провести во время курса лечения епоетином альфа. При возможности, обогащение железом следует начинать к началу проведения терапии епоетином альфа для достижения адекватного обогащения железом.

Очень редко у пациентов, которые лечились епоетином альфа, наблюдалось развитие или ухудшение уже существующей порфирии. Пациентам из порфириею епоетин альфа следует применять с осторожностью.

Чтобы улучшить видслидковуванисть лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, торговое название принятых лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, повина быть четко отмечена в медицинской карте пациента.

Пациентов следует переводить из одного лекарственного средства, которое стимулирует эритропоэз, на другой только под надзором врача.

Истинная эритроцитарная аплазия

Существуют сообщения о развитии антитилоопосередкованой истинной эритроцитарной аплазии после многомесячного или многолетнего периода подкожного приложения епоетину альфа, преимущественно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Также отмечаются одиночные случаи заболевания на истинную эритроцитарную аплазию у пациентов с гепатитом С, которые применяли интерферон и рибавирин одновременно с лекарственными средствами, которые стимулируют эритропоэз. Применение епоетину альфа не подтверждено для лечения анемии, ассоциируемой с гепатитом C.

Пациентов, в которых наблюдается внезапная потеря эффективности терапии, которая проявляется снижением уровня гемоглобина(1-2 г/дЛ или 0,62-1,25 ммоль/л на месяц) с увеличением необходимости в трансфузиях, необходимо направить на исследование количеству ретикулоцита крови и выявления типичных причин снижения клинического ответа(например, недостаточность железа, фоллиевой кислоты или витамина В12, отравление алюминием, сопутствующие инфекции или процессы воспаления, потеря крови, гемолиз и фиброз костного мозга любой этиологии).

При парадоксальном снижении гемоглобина и развитии тяжелой анемии, ассоциируемой с низким количеством ретикулоцита, следует прервать лечение епоетином альфа и определить наличие антител к эритропоэтину. Следует провести исследование костного мозга для постановки диагноза истинной эритроцитарной аплазии.

Пациентам не назначать лечения другими лекарственными средствами, которые стимулируют эритропоэз, поскольку существует возможность перекрестной реакции.

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью

Данных относительно иммуногенности подкожного приложения епоетину альфа у пациентов с риском возникновения антитилозалежной истинной эритроцитарной аплазии, а именно - у пациентов с почечной анемией, недостаточно. Поэтому у пациентов с почечной анемией лекарственное средство следует вводить внутривенно.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые принимают епоетин альфа, следует регулярно измерять уровень гемоглобина к достижению стабильного уровня и периодически после этого.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью темп увеличения уровня гемоглобина должен представлять приблизительно 1 г/дЛ(0,62 ммоль/л) на месяц и не должен превышать 2 г/дЛ(1,25 ммоль/л) на месяц для минимизации риска развития артериальной гипертензии.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью пидтримуючий уровень гемоглобина не должен превышать верхнего предела желательной концентрации гемоглобина крови. В клинических исследованиях наблюдался повышенный риск летального случая и серьезных кардиоваскулярных нежелательных реакций, при применении препаратов, которые стимулируют эритропоэз, при достижении уровня гемоглобина свыше 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л).

Следует с осторожностью повышать дозы епоетину альфа у пациентов с хронической почечной недостаточностью, поскольку высокие кумулятивные дозы епоетину могут ассоциироваться с повышенным риском летальности, серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных нарушений. У пациентов с недостаточным ответом на лечение епоетинами при низком уровне гемоглобина, следует рассмотреть предоставление альтернативных объяснений относительно недостаточного ответа.

Контролируемые клинические исследования не показали значительных преимуществ, которые бы можно было отнести на счет применения епоетинив при росте концентрации гемоглобина выше уровня, необходимого для контроля симптомов анемии или для избежания переливания крови.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью, которые получали Бінокрит® подкожно, следует регулярно контролироваться на предмет потери эффективности, который определяется как отсутствующая или сниженная реакция на лечения Бінокритом® у пациентов, которые раньше ответили на такой терапии. Это характеризуется стойким снижением уровня гемоглобина, невзирая на увеличение дозы епоетину альфа.

У некоторых пациентов, которым епоетин альфа применяют с продленными интервалами между введениями препарата(больше чем один раз на неделю), достаточный уровень гемоглобина не обеспечивается. Таким пациентам может быть необходимое увеличение дозы. Следует регулярно контролировать уровень гемоглобина.

У пациентов, которые находятся на гемодиализе, наблюдались тромбозы шунта, особенно в тех, кто имел склонность к гипотензии или осложнению артериовенозных фистул(например, стеноз, аневризмы). Для таких пациентов рекомендованная проверка шунта и профилактика тромбоза путем применения, например, ацетилсалициловой кислоты.

Существуют отдельные сообщения о случаях развития гиперкалиемии, хотя причинность не была установлена. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. В случае регистрации увеличения уровня калия в сыворотке крови, кроме соответствующего лечения гиперкалиемии, следует рассмотреть возможность временной отмены епоетину альфа к полной коррекции уровня калия в сыворотке крови.

В результате повышения уровня гематокрита пациенты, которые находятся на гемодиализе и получают епоетин альфа, часто нуждаются увеличения дозы препаратов гепарина во время диализа. В случае неоптимальной гепаринизации возможное развитие окклюзии диализной системы.

На основании полученной на данное время информации можно сделать вывод, что коррекция состояния анемии на фоне применения епоетину альфа у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которые теперь не находятся на гемодиализе, не убыстряет степень прогресса почечной недостаточности.

Лечение пациентов с анемией, вызванной химиотерапией

У онкологических пациентов, которые принимают епоетин альфа, следует регулярно измерять уровень гемоглобина к достижению стабильного уровня и периодически после этого.

Епоетини являются факторами роста, что главным образом стимулируют продуцирование красных клеток крови. Рецепторы эритропоэтина могут оказываться на поверхности разных опухолевых клеток. Как и в случае со всеми факторами роста, существует предположение, что епоетини могут стимулировать рост опухолей. В нескольких контролируемых исследованиях не было продемонстрировано, что епоетини улучшают общее выживание или снижают риск прогресса опухоли у пациентов с анемией, которая ассоциировала с раком.

Результаты контролируемых клинических исследований применения епоетину альфа и других лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, показали:

· снижение локорегионального контроля в пациентов с прогрессирующим раком председателя и шеи, которые

получают радиационную терапию при применении этих препаратов к достижению уровня гемоглобина свыше 14 г/дЛ(8,7 ммоль/л)

· сокращение общей выживаемости и увеличение количества летальных случаев, связанных с прогрессом болезни в течение 4 месяцев у пациенток с раком молочной железы с метастазами, которые получают химиотерапию при применении этих препаратов к достижению уровня гемоглобина в пределах от 12 до 14 г/дЛ(7,5-8,7 ммоль/л)

· повышенный риск летальных случаев при применении этих препаратов к достижению уровня гемоглобина 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л) у пациентов с активной злокачественной болезнью, которые не получают ни химиотерапию, ни лучевую терапию. Лекарственные средства, которые стимулируют эритропоэз, противопоказаны этой группе пациентов

· 9 % увеличение риска прогресса заболевания или летального следствия в группе епоетину альфа от первичного анализа и 15 % увеличения риска, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые применяли химиотерапию при введении Бінокриту® для достижения уровня гемоглобина от 10 до 12 г/ Дл(6,2 до 7,5 ммоль/л).

Учитывая вышесказанное, в некоторых клинических ситуациях стоит оказать предпочтение переливанию крови для лечения анемии у пациентов, больных раком. Решение о применении рекомбинантного эритропоэтина должно основываться на оценке пользы-риска с участием отдельного пациента, который должен также принять во внимание специфический клинический контекст. Факторы, которые необходимо учесть при такой оценке, должны включать тип опухоли и ее стадию; степень анемии; ожидаемую продолжительность жизни; условия, в которых лечат пациента, и желание самого пациента.

У онкологических пациентов, которые получают химиотерапию, как правило, проявляется 2-3 недельная задержка эффекта между назначением лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, и появлением еритропоетин-индукованих кровяных телец. Эту особенность следует учитывать при оценке соответствию терапии(особенно относительно пациентов с необходимостью в трансфузиях).

Хирургические пациенты, которые принимают участие в программе отбора аутологичной крови

Следует считаться со всеми особенными предупреждениями и мерами предосторожностей, которые ассоциируются с программой отбора аутологичной крови, особенно с плановым замещением объема жидкости.

Пациенты, которым должны проводить плановые обширные елективни ортопедические операции

Следует всегда придерживаться требований надлежащей практики управления системой переливания крови в периоперацийному периоде.

Пациенты, которым должны проводить плановые обширные елективни ортопедические операции, должны получать адекватную антитромботическую профилактику, поскольку тромботични и сосудистые поражения могут наблюдаться у хирургических пациентов, особенно на фоне сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме этого, особенную осторожность следует проявлять при терапии пациентов, склонных к развитию глубоких венозных тромбозов. Больше того, у пациентов с постоянным уровнем гемоглобина >13 г/дЛ не следует исключать возможность того, что лечение епоетином альфа может ассоциироваться с повышенным риском постоперационных тромботичних или сосудистых осложнений. Таким образом, епоетин альфа не следует применять пациентам с постоянным уровнем гемоглобина >13 г/дЛ. Это лекарственное средство содержит менее чем 1 ммоль/л натрию(23 мг) на одну дозу(свободный от натрия).

Перед введением препарат Бінокрит® можно достать из холодильника и хранить его при температуре не выше 25 °С в течение периода, который не превышает 3 дней. Не стряхивать!

Применение в период беременности или кормления груддю.

Надлежащих контролируемых исследований применения епоетину альфа беременным не проводили. По результатам исследований на животных выявлена репродуктивная токсичность. Поэтому:

- пациенткам с хронической почечной недостаточностью можно применять Бінокрит® в период беременности только тогда, когда предсказуемая польза для матери значительно превышает степень риска для плода.

- применение епоетину альфа не рекомендовано в период беременности или кормления груддю больным, которые участвуют в программе сбора аутологичной крови перед хирургической операцией.

Неизвестно, или проникает экзогенный епоетин альфа в грудное молоко. Следует с осторожностью применять епоетин альфа женщинам, которые кормят груддю. Решение о продолжении/прекращения кормления груддю или продолжения/прекращения применения епоетину альфа следует принимать, принимая во внимание пользу для ребенка от грудного кормления и пользу от лечения епоетином альфа для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводили.

Способ применения и дозы

Лечение Бінокритом® следует проводить под надзором врачей, которые имеют опыт в лечении пациентов с отмеченными выше показаниями.

Бінокрит® можно применять путем подкожных и внутривенных инъекций. Как и при применении любых парентеральных лекарственных средств, препарат Бінокрит® перед применением следует проверять на отсутствие видимых посторонних частиц и изменение цвета раствора.

Внутривенное введение.

Бінокрит® применять путем инъекции длительностью от 1 до 5 минут, в зависимости от дозы препарата. Пациентам, которые находятся на гемодиализе, болюсну инъекцию можно ввести прямо во время процедуры через пригодный для этого венозный порт в линии диализа. Также препарат можно ввести после окончания процедуры гемодиализа через фистулу катетера с дальнейшим введением 10 мл изотонического натрия хлорида для промывания системы и надлежащего распределения препарата в кровообращении. Медленное введение применять преимущественно для пациентов с проявлениями симптомов простуды. Бінокрит® нельзя применять в виде внутривенных инфузий или смешивать с другими препаратами.

Подкожное введение.

Максимальный объем подкожного введения препарата в один участок представляет 1 мл. В случае необходимости применения больших объемов подкожное введение проводить в несколько участков. Подкожно препарат следует вводить в конечности или в переднюю стенку живота. Если, по мнению врача, пациент или смотритель может безопасно и эффективно вводить Бінокрит® подкожно, следует проинструктировать их относительно надлежащего дозирования и применения.

Лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов и детей с хронической почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью при возможности применения внутривенного пути введения(пациенты на гемодиализе) данный путь считается лучшим. В случае сложностей с применением препарата внутривенным путем(пациенты, которым гемодиализ пока что не показан или пациенты на перитонеальном диализе), епоетин альфа можно применять подкожно.

Симптомы анемии и осложнения могут изменяться в зависимости от возраста, пола и состояний, вызванных болезнью; оценка врачом индивидуального клинического курса пациента и его состояния является необходимой.

Бінокрит® необходимо применять с целью повышения уровня гемоглобина не более чем до 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л). Следует избегать повышения уровня гемоглобина больше чем на 2 г/дЛ(1,25 ммоль/л) за 4-недельный период. В таком случае следует уменьшить дозу, как указано ниже.

В результате индивидуальной переменчивости периодические значения уровня гемоглобина у каждого пациента могут наблюдаться выше или ниже желательного уровня.

Уровень гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы, принимая во внимание, что его уровень должен находиться в пределах от 10 г/дЛ(6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л). У детей рекомендованный оптимальный уровень гемоглобина - между 9,5 и 11 г/дЛ(5,9-6,8 ммоль/л).

Следует избегать постоянного уровня гемоглобина с показателем свыше 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л). Если концентрация гемоглобина повысилась хотя бы на 2 г/дЛ(1,25 ммоль/л) на месяц или постоянный уровень гемоглобина превышает 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л), дозу епоетину можно снижают на 25 %. Если уровень гемоглобина превышает 13 г/дЛ(8,1 ммоль/л), лечение прекращать к снижению уровня гемоглобина до 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л) и потом возобновляют лечение епоетином альфа дозой, на 25 % более низкой от предыдущей.

Состояние пациентов следует тщательным образом контролировать для гарантирования, что самая низкая утвержденная доза лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, обеспечивает адекватный контроль признаков анемии.

Уровень феритину(или концентрацию железа в сыворотке крови) следует определять у всех пациентов к началу и в течение лечения Бінокритом®. В случае необходимости следует дополнительно применять препараты железа. Другие виды анемии(такие как витамин В12-дефіцитна или фолиеводефицитна) необходимо исключить перед началом терапии Бінокритом®. Отсутствие клинического ответа на лечение Бінокритом® требует поиска действующих факторов, таких как: зализо-, фолиево-, или витамин В12-дефіцит, интоксикация алюминием, интеркуррентные инфекции, воспалительные процессы или травматические случаи, гемолиз, фиброз костного мозга любой этиологии.

Взрослые пациенты, которые находятся на гемодиализе.

Пациентам, которые находятся на гемодиализе, в случае возможности внутривенного доступа он подавляет.

Лечение распределять на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МО/кг 3 разы на неделю.

В случае необходимости увеличивать дозу поэтапно(не чаще 1 раза в течение 4 недель) на 25 МО/кг 3 разы на неделю к достижению оптимальной концентрации гемоглобина 10-12 г/дЛ(6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулирование дозы для поддержания желательного уровня гемоглобина 10 до 12 г/дЛ(6,2-7,5 ммоль/л).

Рекомендованная общенедельная доза представляет от 75 до 300 МО/кг.

Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты, в которых начальный уровень гемоглобина достаточно низкий(< 6 г/дЛ, или < 3,75 ммоль/л), могут нуждаться больших доз для поддержания концентрации, чем пациенты с менее обременительной анемией(гемоглобин > 8 г/дЛ, или > 5 ммоль/л).

Деть, которые находятся на гемодиализе.

Пациентам, которые находятся на гемодиализе, в случае возможности внутривенного доступа он подавляет.

Лечение распределяется на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МО/кг 3 разы на неделю.

В случае необходимости увеличения дозы можно осуществить поэтапное увеличение(не чаще однажды в течение 4 недель) на 25 МО/кг 3 разы на неделю к достижению оптимальной концентрации гемоглобина 9,5-11 г/дЛ(5,9-6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулирование дозы для поддержания желательного уровня гемоглобина 9,5-11 г/дЛ(5,9-6,8 ммоль/л).

Детям с массой тела до 30 кг необходима большая пидтримуюча доза, чем взрослым и детям с массой тела свыше 30 кг. Было установлено такие пидтримуючи дозы епоетину альфа:

Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты, в которых начальный уровень гемоглобина очень низкий(< 6,8 г/дЛ, или < 4,25 ммоль/л), могут нуждаться больших доз для поддержания концентрации сравнительно с пациентами с менее обременительной анемией(Hb > 6,8 г/дЛ или > 4,25 ммоль/л).

Анемия у больных с хронической почечной недостаточностью к началу диализа или на перитонеальном диализе

Безопасность и эффективность Бінокриту® у пациентов с хронической почечной недостаточностью и анемией к началу диализа или на перитонеального диализу не были установлены.

Взрослые пациенты с почечной недостаточностью в додиализному периоде.

Пациентам с почечной недостаточностью, которые находятся в додиализному периоде, при отсутствии доступа к внутривенному пути введения препарат можно применить подкожно.

Лечение распределяется на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МО/ кг 3 разы на неделю.

При необходимости коррекцию дозы можно проводить, добавляя по 25 МО/кг 3 разы на неделю, с интервалом между наращиваниями не менее 4 недель к достижению уровня гемоглобина в пределах 10-12 г/дЛ(6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

В течение пидтримуючеи фазы Бінокрит® можно применять или 3 разы на неделю, или, в случае подкожного введения, 1 раз в неделю или 1 раз на 2 недели. Следует корректировать дозы и интервалы между введениями с целью поддержания желательного уровня гемоглобина 10-12 г/дл(6,2-7,5 ммоль/л). Удлинения промежутков времени между введениями может требовать увеличение дозы. Максимальная доза не должна превышать 150 МО/кг 3 разы на неделю, 240 МО/кг(максимум до 20000 МО) один раз на неделю или 480 МО/кг(максимум до 40000 МО) один раз на 2 недели.

Взрослые пациенты, которые находятся на перитонеальном диализе.

Пациентам, которые находятся на перитонеальном диализе при отсутствии доступа к внутривенному пути введения, препарат можно применить подкожно.

Лечение распределяется на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МО/кг 2 разы на неделю.

Підтримуюча фаза.

Как правило, доза для поддержания желательного уровня гемоглобина 10 до 12 г/дЛ(6,2-7,5 ммоль/л) представляет от 25 до 50 МО/кг 2 разы на неделю путем введения двух равнозначных инъекций.

Лечение пациентов с анемией, вызванной химиотерапией.

Пациентам с анемией(например, концентрация гемоглобина ≤ 10 г/дЛ(6,2 ммоль/л)) Бінокрит® следует применять подкожно. Симптомы анемии и осложнения могут изменяться в зависимости от возраста, пола и состояний, вызванных болезнью; оценка врачом индивидуального клинического курса пациента и его состояния является необходимой.

В результате индивидуальной переменчивости периодические значения уровня гемоглобина у каждого пациента могут быть выше или более низкими от желательного уровня. Уровень гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы, принимая во внимание, что его уровень должен находиться в пределах от 10 г/дЛ(6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л). Постоянного уровня гемоглобина выше 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л) следует избегать. Указания относительно коррекции дозы при уровнях гемоглобина, которые превышают 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л), описанные ниже.

Терапию епоетином альфа следует продолжать в течение 1 месяца после прекращения химиотерапии. Начальная доза для лечения анемии у данной группы пациентов представляет 150 МО/кг 3 разы на неделю. Епоетин альфа, как альтернативу, можно назначать в начальной дозе 450 МО/кг подкожно 1 раз в неделю.

Если после 4 недель применения начальной дозы уровень гемоглобина увеличился как минимум на 1 г/дЛ(0,6 ммоль/л) (или уровень ретикулоцита увеличился до ≥ 40 000 клеток/мл), доза должна оставаться 150 МО/кг 3 разы на неделю или 450 МО/кг подкожно 1 раз в неделю.

Если после 4 недель применения начальной дозы уровень гемоглобина увеличился на 1 г/дЛ(0,62 ммоль/л) или уровень ретикулоцита увеличился до ˂ 40 000 клеток/мл, дозу необходимо увеличить до 300 МО/кг три раза на неделю. Если после 4 недель лечения дополнительной дозой 300 МО/кг 3 разы на неделю уровень гемоглобина увеличился на ≥ 1 г/дЛ(≥ 0,62 ммоль/л) или уровень ретикулоцита увеличился до ≥ 40 000 клеток/мл, дозу не изменять.

Однако если уровень гемоглобина увеличился на < 1 г/дЛ(≥ 0,62 ммоль/л) или уровень ретикулоцита увеличился на < 40 000 клетки/мл, клинический ответ считается негативными и лечение следует прекратить.

Схема рекомендованного режима дозирования :

150 МО/кг 3 разы на неделю

или 450 МО/кг підшкірно1 раз в неделю

4 недели

Состояние пациентов следует тщательным образом контролировать для гарантирования того, что самая низкая утвержденная доза лекарственных средств, которые стимулируют эритропоэз, обеспечивает адекватный контроль признаков анемии.

Подбор дозы для поддержания целевого уровня гемоглобина 10-12 г/дЛ.

Если темп роста уровня гемоглобина представляет свыше 2 г/дЛ(1,25 ммоль/л) за 1 месяц и общий уровень гемоглобина приближается до 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л), следует уменьшить дозу Бінокриту® на 25-50 % в зависимости от темпа роста уровня гемоглобина. Если уровень гемоглобина превысит 13 г/дЛ(8,1 ммоль/л), терапию следует временно прекратить к снижению уровня до 12 г/дЛ(7,5 ммоль/л) и возобновить терапию дозой, на 25 % ниже предыдущей.

Взрослые пациенты, которые участвуют в программе отбора аутологичной крови перед хирургическими операциями.

Следует применять внутривенный способ введения. Епоетин альфа назначать после окончания каждой процедуры отбора крови.

Пациентам со средней степенью анемии(уровень гематокрита 33-39 %), которые требуют ≥ 4 единиц крови, необходимо проводить лечение епоетином альфа в дозе 600 МО/кг 2 разы на неделю в течение 3 недель до хирургического вмешательства. Используя этот режим, можно отбирать ≥ 4 единиц крови у 81 % пациента, который лечился епоетином альфа, сравнительно с 37 % пациентами, которые лечились плацебо. Терапия епоетином альфа снижает риск распределения гомологичной крови на 50 % сравнительно с таким у пациентов, которые не применяют епоетин альфа.

Все пациенты, которые лечатся епоетином альфа, должны получать адекватное обеспечение железом(200 мг на сутки перорально) в течение всего курса терапии. Для обеспечения достаточного уровня железа в организме назначения препаратов железа следует начинать как можно раньше, даже за несколько недель до начала программы сбора аутологичной крови.

Взрослые пациенты, которые подлежат елективний ортопедической хирургии.

Следует применять подкожный способ введения.

Рекомендованный режим дозирования препарата представляет 600 МО/кг на неделю в течение 3 недель, которые предшествуют операции(21-й, 14-й и 7-й день перед операцией), и в день операции.

В случае, когда по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период меньше чем до 3-х недель, Бінокрит® следует назначать ежедневно в дозе 300 МО/кг в течение 10 последовательных дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции. Если при проведении гематологических анализов предоперационного периода уровень гемоглобина достигает 15 г/дЛ или выше, применение епоетину альфа необходимо полностью прекратить.

Все пациенты, которые лечатся епоетином альфа, должны получать адекватное обеспечение железом(200 мг на сутки перорально) в течение всего курса терапии. Назначение препаратов железа следует начинать как можно раньше, даже за несколько недель до начала программы отбора аутологичной крови.

Деть.

Епоетин альфа показан для лечения анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет, которые находятся на диализе. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 1 месяца не установлены.

Передозировка

Препарат имеет широкое терапевтическое действие. При передозировке епоетину альфа возникают эффекты, которые отображают превосходную степень проявления фармакологического действия гормона. При исключительно высоких уровнях гемоглобина возможное проведение флеботомии. В случае необходимости применять симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Самой частой нежелательной побочной реакцией во время лечения епоетином альфа было дозозависимое повышение давления или ухудшение существующей артериальной гипертензии. Контроль артериального давления необходимо проводить почти с начала лечения. Другими частыми побочными реакциями, которые наблюдались в ходе клинических исследований, были глубокий венозный тромбоз, легочная эмболия, судороги, диарея, тошнота, головная боль, гриппоподобное состояние, пирексия, высыпание и блюет.

Преимущественно в начале лечения могут возникать симптомы простуды, такие как головная боль, суставная и мышечная боль, лихорадка. Частота может изменяться в зависимости от показаний.

Во время исследований с длительными интервалами между применением препарата у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которые еще не находились на гемодиализе, наблюдалось ухудшение проходности дыхательных путей, в т.о. со случаями закладки носа и назофарингит.

Увеличенная частота тромботичних/сосудистых осложнений наблюдалась у пациентов, которые получали лекарственные средства, которые стимулируют эритропоэз. Часто наблюдались серьезные побочные реакции включали венозный и артериальный тромбоз, эмболию(включая случаи с летальным следствием), такие как глубокий венозный тромбоз, легочная эмболия, артериальный тромбоз(включая инфаркт миокарда и ишемию миокарда), тромбоз сетчатки и шунтовой тромбоз(включая окклюзию диализной системы). Также во время клинических исследований епоетину альфа наблюдались цереброваскулярные осложнения(включая инсульт и мозговые кровоизлияния) и транзиторные ишемические атаки.

Наблюдались аневризмы и случаи реакций гиперчувствительности, включая высыпание, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек.

Во время лечения епоетином альфа пациентов с предварительно нормальным или со сниженным давлением наблюдались гипертензивный криз с энцефалопатией и судорогами, которые нуждаются немедленного внимания врача и интенсивной медицинской помощи. Особенное внимание следует уделять внезапному острому мигренеподибному головной боли как возможному предупредительному сигналу.

Очень редко, меньше чем в 1 на 10000 случаи на год наблюдалась антитилозалежна истинная эритроцитарная аплазия после многомесячного или многолетнего лечения епоетином альфа(выявлено во время писляреестрацийного периода, частота возникновения базируется на оценке спонтанных сообщений).

Со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитемія(у больных с злокачественными новообразованиями), антитилозалежна истинная эритроцитарная аплазия, тромбоцитемия(у больных из ХНН).

Со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция, повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы

Головная боль(у больных с злокачественными новообразованиями и ХНН), судороги(у больных из ХНН), геморрагический інсульт1, судороги(у больных с злокачественными новообразованиями), цереброваскулярный інсульт1, гипертоническая энцефалопатия, транзиторные ишемические нарушения.

Со стороны органов зрения

Венозный тромбоз сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тромбоз глубоких вен нижних кінцівок1(у больных с злокачественными новообразованиями и ХНН), повышение артериального давления, артериальный тромбоз, гипертензивный криз, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы

Тромбоэмболия легочной артерії1(у больных с злокачественными новообразованиями и ХНН), кашель, ухудшение проходности дыхательных путей.

Со стороны пищеварительного тракта

Тошнота, блюет, диарея(у больных с злокачественными новообразованиями и ХНН).

Со стороны кожи и ее придатков

Высыпание, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы

Артралгия(у больных с злокачественными новообразованиями и ХНН), миалгия(у больных с злокачественными новообразованиями и ХНН), боль в костях и конечностях.

Врождены и наследственные/генетические нарушения

Порфірія.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Гриппоподобное состояние(у больных с злокачественными новообразованиями и ХНН), пирексия(у больных с злокачественными новообразованиями и ХНН), периферические отеки, реакции в месте введения, отсутствие ответа на лечение.

Лабораторные показатели

Антитела к эритропоэтину, гиперкалиемия.

Другие

Тромбоз шунта, включая оборудование для диализа(у больных из ХНН).

1 Включая случаи с летальным следствием.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью уровень гемоглобина свыше 12 г/Дл может быть связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, включая летальное следствие. У некоторых больных, которые находились на гемодиализе, особенно у пациентов со склонностью к артериальной гипотензии или при наличии осложнений со стороны артериовенозной фистулы(стенозы, аневризмы и тому подобное), описанные случаи тромбоза шунта.

Пациенты с онкологическими заболеваниями.

Развитие тромботичних осложнений наблюдалось у пациентов, которые применяли терапию препаратами, которые стимулируют эритропоэз, включая епоетин альфа.

Взрослые хирургические пациенты.

У пациентов с постоянным уровнем гемоглобина от 10 до 13 г/дЛ, которые подлежат елективний ортопедической хирургии, частота тромботичних/сосудистых осложнений(большинство из которых представлял глубокий венозный тромбоз) была подобной в общей группе пациентов, которым назначался епоетин альфа в разных дозах, и группах плацебо, не принимая во внимание то, что клинический опыт ограничен. Кроме того, у пациентов с постоянным уровнем гемоглобина >13 г/дЛ вероятность того, что лечение епоетином альфа может ассоциировать с повышенным риском послеоперационных тромботичних/сосудистых случаев, нельзя исключать.

Деть с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе

Влияние на детей с хронической почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, который наблюдался в клинических исследованиях и в пост-маркетинговом периоде, ограниченный. В этой группе пациентов не было отмечено никаких побочных реакций, не отмеченных в таблице выше, или тех, которые не согласуются с сопутствующим заболеванием.

Сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях, связанных с применением епоетину альфа, включая синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или смертельными.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Доза 16,8 мкг/мл: по 0,5 мл(1000 МО), или 1 мл(2000 МО) раствора для инъекций в предварительно заполненных, градуированных шприцах из бесцветного стекла, оснащенных поршнем с серым резиновым уплотнителем, инъекционной иглой, серым резиновым колпачком, внешним колпачком из полипропилена и защитным устройством для предотвращения повреждения иглой после применения, или без него.

Картонная коробка, которая содержит 2 блистерних контурных упаковки по 3 шприца.

Доза 84 мкг/мл: по 0,4 мл(4000 МО), или 0,6 мл(6000 МО), или 0,8 мл(8000 МО) или 1 мл(10000 МО) раствора для инъекций в предварительно заполненных, градуированных шприцах из бесцветного стекла, оснащенных поршнем с серым резиновым уплотнителем, инъекционной иглой, серым резиновым колпачком, внешним колпачком из полипропилена и защитным устройством для предотвращения повреждения иглой после применения, или без него.

Картонная коробка, которая содержит 1 блистерну контурную упаковку по 1 шприцу(по 0,8 мл, или 1 мл), или 2 блистерних контурных упаковки по 3 шприца(по 0,4 мл, или 0,6 мл, или 0,8 мл, или 1 мл).

Доза 336 мкг/мл: по 0,5 мл(20000 МО), или 0,75 мл(30000 МО), или 1 мл(40000 МО) раствора для инъекций в предварительно заполненных, градуированных шприцах из бесцветного стекла, оснащенных поршнем с серым резиновым уплотнителем, инъекционной иглой, серым гумовоим колпачком, внешним колпачком из полипропилена и защитным устройством для предотвращения повреждения иглой после применения, или без него.

Картонная коробка, которая содержит 1 блистерну контурную упаковку по 1 шприцу, или 2 блистерних контурных упаковки по 3 шприца.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Выпуск серии

Сандоз ГмбХ - БП Шафтенау.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Біохеміштрассе, 10, 6336 Лангкампфен, Австрия.