Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Цитозар®

(Cytosar®)

Состав

действующее вещество: цитарабин;

1 флакон содержит 100 мг цитарабину;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная концентрирована, натрию гидроксид.

1 ампула с растворителем содержит спирта бензилового 9 мг/мл, воду для инъекций.

1 флакон содержит 1000 мг цитарабину;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная концентрирована, натрию гидроксид.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат; растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и имуномоделюючи средства. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Цитарабин.

Код АТХ L01B C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как аналог пиримидинового нуклеозиду(что отличается от обычного цитидину или дезоксицитидину ДНК или РНК в сахарной части молекулы, он содержит арабинозу вместо рибози или дезоксирибозы) цитарабин является антибластическим средством, которое подавляет синтез ДНК. Также он имеет антивирусные и имуносупресорни свойства. Детальное изучение механизма цитотоксичности in vitro указывает, что основным действием цитарабину является притеснение синтеза дезоксицитидину(как антиметаболит, который зависит от клеточного цикла, он подавляет синтез ДНК во время S- фазы митозу), хотя притеснение цитидиловых киназ и включение соединения к нуклеиновым кислотам могут также играть роль в цитостатическом и цитотоксическом действии препарата. Благодаря своему цитотоксическому действию цитарабин вызывает дозозависимое разрушение клеток в пролиферуючих тканях.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетични свойства

Цитарабин является неэффективным при пероральном приеме(только приблизительно 20 % дозы при пероральном приложении всасывается в желудочно-кишечном тракте). Процесс элиминации из крови имеет двухфазный характер: начальная фаза распределения(приблизительно 10 минуты) и вторая фаза выведения(1‒3 часы).

Распределение

Относительно равномерный уровень в сыворотке крови достигается путем непрерывной внутривенной инфузии.

После внутривенной инъекции цитарабину его концентрация в спинномозговой жидкости остается значительно ниже уровня в плазме крови. Однако через 2 часы непрерывной инфузии концентрация препарата в спинномозговой жидкости может достичь 40 % от уровня плазмы крови.

Биотрансформация

После парентерального введения препарат быстро метаболизуеться, главным образом печенкой и, возможно, почками. Цитарабин дезаминируется к арабинофуранозилурацилу. После внутривенного введения однократной высокой дозы в большинстве пациентов в течение 15 минут уровень препарата в крови падает до уровня, который практически не поддается измерению. У некоторых пациентов уже через 5 минуты после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно выявить. В конце фазы выведения уровень неактивного метаболиту(1-бета- D- арабиноза-урацил) в плазме крови представляет 80 %. Во время интратекального введения период полувыведения цитарабину из ликвора представляет приблизительно 2 часы. Метаболизм препарата является минимальным, поскольку в этом месте концентрации дезаминазы является низкими.

Выведение из организма

После внутривенного введения человеку только 5,8 % введенной дозы выводится из организма в неизмененном виде с мочой в течение 12‒24 часов; 90 % дозы выводится в виде дезаминированного продукта.

Клинические характеристики

Показание

Достижение и поддержка ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.

Лечение других видов лейкозив, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластний лейкоз(бластний криз).

Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально, как монотерапия или в комбинации с другими препаратами(метотрексат, гидрокортизон).

Цитозар® можно применять как монотерапию или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуктируемые препаратом Цитозар®, является короткодлительным без дальнейшей пидтримуючеи терапии.

Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.

В составе комбинированной терапии(LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.

Цитозар® экспериментально применяли для лечения разных видов новообразований. В целом, у небольшого количества пациентов с солидными опухолями был позитивный ответ на лечение.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, отмеченному в разделе "Состав".

· Медикаментозное притеснение деятельности костного мозга(при условиях оценки риска и ожидаемой пользы).

· В период беременности препарат следует вводить лишь после оценки рисков и ожидаемой пользы(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Лактация: во время приема препарата кормления груддю следует прекратить(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Растворитель, который содержит бензиловый спирт как консервант, нельзя использовать для возобновления лиофилизату в таких случаях: внутривенное лечение высокими дозами, интратекальне лечение и лечение младенцев(в том числе недоношенных новорожденных и младенцев с низкой массой тела при рождении), а также лечение детей в возрасте до 3 лет(см. раздел "Особенности применения").

Особенные меры безопасности

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Поскольку препарату Цитозар® свойственное токсичное действие, при работе с препаратом необходимо придерживаться нижеследующих рекомендаций:

· персонал должен владеть навыками обращения с ним;

· беременным женщинам запрещено работать с препаратом;

· персонал должен носить защитную одежду(очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски);

· для разведения раствора следует отвести специальный участок(желательно с воздушным потоком ламинарии);

· рабочая поверхность должна быть защищена поглощающей бумагой с пластмассовой основой одноразового использования;

· все материалы, которые использовали во время работы с препаратом, необходимо поместить в мусорные мешки для отходов повышенной небеспечности, которые потом сжигают при высоких температурах;

· в случае случайного попадания на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, а также обратиться к врачу;

· разлитый раствор необходимо развести раствором натрия гипохлорита(что содержит 1 % хлору) и потом смыть водой;

· средства, которые применялись для уборки, необходимо утилизировать, как указано выше.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сочетание цитарабину с другими антибластическими средствами, миелосупрессивными веществами или лучевой терапией могут усилить цитотоксическое и иммуносупрессивное действие.

Дигоксин. У пациентов, которые получали бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, которая включала циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось оборотное снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабину или прокарбазину. Изменений в равновесной концентрации дигитоксина не выявлено. Поэтому следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым применяют подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксина таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение.

Гентамицин. Іn vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма относительно чувствительных штаммов K. pneumoniae. Это исследование дает возможность предусмотреть, что у больных, которые принимают цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных K. pneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.

Фторцитозин. Клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности фторцитозину при одновременном приложении с препаратом Цитозар®. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибуванням его накопления.

Метотрексат. Внутривенное применение цитарабину в комбинации с интратекальним введением метотрексату может повысить риск развития тяжелых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, запятая и инсультоподибни эпизоды(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

В период индукции ремиссии больные должны находиться в заведениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержки состояния пациента во время токсичного действия препарата. Основным токсичным эффектом препарата Цитозар® является притеснение деятельности костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, блюет, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушения функции печенки.

Перед назначением препарата Цитозар® необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсичных явлений. Перед проведением оценки польза/риск или перед началом терапии врач должен ознакомиться с нижеприведенными рекомендациями.

Анафилактические реакции

Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции, см. раздел "Побочные реакции". Сообщалось об анафилактической реакции, которая возникла сразу после внутривенного введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыханию, которое требовало реанимационных мероприятий.

Нарушение со стороны органов кровеносной и лимфатической систем

Цитозар® является потенциально вредным для костного мозга. Степень вредного влияния зависит от дозирования и режима приема. В случае медикаментозного притеснения деятельности костного мозга лечения следует начинать с осторожности, после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение следует проводить под тщательным медицинским надзором. В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластних клеток в периферической крови рекомендуется постоянный мониторинг костного мозга, потому что притеснение его деятельности может повлечь тяжелые, иногда летальные последствия(инфекционные осложнения в результате гранулоцитопении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния в результате тромбоцитопении).

За пациентами, которые применяют Цитозар®, следует внимательно присматривать. Рекомендуется часто определять количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное притеснение деятельности костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000/мм3, полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм3, следует рассмотреть вопрос приостановки или изменения лечения. После прекращения лечения количество клеток периферической крови может снижаться еще в течение 5‒7 дней, достигая самого низкого уровня на 12‒24-й день после прекращения применения препарата. Лечение можно продолжить только после появления четких признаков возобновления костного мозга(по результатам повторных анализов костного мозга). В медицинском заведении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений притеснения костного мозга.

Печеночная та/або почечная функция

Очевидно, печенка нейтрализует значительную часть примененной дозы цитарабину. В частности, токсичные реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами цитарабину являются вероятнее для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно, в меньших дозах.

Неврологические побочные реакции

При внутривенном введении цитарабину в комбинации с интратекальним введением метотрексату наблюдались случаи тяжелых неврологических побочных реакций, от головной боли к параличу, запятой и инсультоподибних эпизодам, преимущественно у молодых людей и подростков.

Синдром лизиса опухоли(СЛП)

Как и в случае лечения другими цитотоксическими средствами, применения препарата Цитозар® может привести к синдрому лизиса опухоли, вызванного быстрым разрушением опухолевых клеток. Вторичная гиперурикемия, связанная с этим синдромом, может вызывать острую почечную недостаточность. В добавление к другим исследованиям и клиническим тестам следует регулярно проверять уровни мочевой кислоты в крови. При необходимости должно быть предоставлено соответствующее пидтримуюче лечение.

Лечение высокими дозами препарата Цитозар®

После лечения высокими дозами цитарабину(2‒3 г/м2) сообщалось о возникновении тяжелых токсичных реакций, иногда с летальным следствием, со стороны центральной нервной системы(ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких(что отличаются от тех, которые возникают во время приема стандартных доз препарата Цитозар®). К таким реакциям принадлежат: оборотное повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или возвести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, которые содержат кортикостероиды; в большинстве случаев оборотные нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и запятая; язвы кишечно-желудочного тракта с тяжелым ходом, в том числе кистозный пневматоз кишечнику, который приводит к перитониту; сепсис и абсцесс печенки; отек легких, поражения печенки с гипербилирубинемией; некроз кишечнику и некротический колит. У двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом развилась периферическая проворная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами препарата Цитозар®, даунорубицину и аспарагинази. Пациентов, которым применяют лечение высокими дозами препарата Цитозар®, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может быть нужная корректировка режима дозирования с целью избежания необоротных неврологических нарушений.

Угнетение иммунитета/ вакцинация/ повышенная склонность к инфекциям

Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен в результате приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабину, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Пациентам, которые получают цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможное введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар® как монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, которые подавляют клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Тошнота, блюет

После быстрого внутривенного применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или блюет. Таких реакций можно избежать, если вводить препарат путем инфузии.

Панкреатит

У пациентов, которым применяли лечение препаратом Цитозар® в комбинации с другими лекарственными средствами, наблюдался острый панкреатит.

Применение детям

Гаспінг-синдром. Применение бензилового спирта как консерванту ассоциировалось с развитием серьезных побочных явлений у детей, включая гаспінг-синдром и смерть. Хотя стандартные терапевтические дозы этого средства обычно содержат значительно низшее количество бензилового спирта по сравнению с той, при которой развивался гаспінг-синдром, минимальное количество бензилового спирта, при котором могут возникнуть токсичные явления, неизвестно. Риск развития токсичных явлений зависит от введенного количества бензилового спирта и способности печенки к детоксикации химического вещества. Недоношены новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении могут быть более склонны к развитию токсичных явлений. Бензиловый спирт может вызывать токсичные реакции и анафилактические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет.

Если цитарабин назначен в высоких дозах или для интратекального приложения, не следует использовать растворитель, который содержит бензиловый спирт. Для разведения может быть применен 0,9 % раствор хлорида натрия, который не содержит консервантов(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Содержимое натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрию(23 мг) на дозу, то есть препарат считается таким, что почти не содержит натрия.

Канцерогенез

Канцерогенность препарата Цитозар® была доказана во время исследований с привлечением животных. Подобное действие не может быть исключено при длительном приложении цитарабину людям.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Исследования относительно применения препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут быть беременными, лишь в случаях, когда потенциальная польза для женщины больше потенциального риска для плода. Во время лечения цитарабином женщинам репродуктивного возраста следует предотвращать возникновение беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.

У женщин, которые применяли цитарабин в период беременности(как монотерапию или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношенными или родились с низкой массой тела. За некоторыми детьми проводили наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после влияния препарата и не было выявлено никаких патологий. Один ребенок умер через 80 дни от гастроэнтерита.

Сообщалось о 2 случаях врожденных патологий, в частности, когда плод испытал влияние системной терапии цитарабином в течение И триместру беременности. Отмеченные патологии включали дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.

Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонения уровня электролитов, быстротечной эозинофилии, повышения уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных случаев в течение неонатального периода у детей, которые испытали влияние цитарабину в утробе. Некоторые из этих детей были недоношенными.

Терапевтические аборты были осуществлены в пяти случаях у женщин, которые проходили терапию цитарабином. Четыре плоды были в целом нормальны, однако один имел увеличенную селезенку, в другого была выявлена трисомия за Х-хромосомой в хорионичний ткани.

Через потенциально возможное развитие отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение И триместру, у пациенток, которые являются беременными или могут забеременеть во время приема цитарабину, необходимо оценить потенциальный риск для плода и целесообразность сохранения беременности. Определен, но значительно меньший риск, если терапию начать в течение ІІ или ІІІ триместров. Хотя существуют случаи рождения здоровых детей женщинами, которые получали лечение цитарабином в течение всех трех триместров, за такими детьми необходим дальнейший медицинский надзор.

Бензиловый спирт, который содержится в растворителе, может проникать через плаценту(см. раздел "Особенности применения").

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться препарат в грудное молоко. В связи с тем, что много лекарств екскретуються в грудное молоко и через потенциальный риск развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо прекратить кормление груддю или прекратить применение лекарств, принимая во внимание пользу от лечения препаратом для матери.

Нарушение фертильной функции

Мужчины должны применять средства контрацепции для предупреждения оплодотворения во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Перед началом лечения пациентов следует сообщить о существующей возможности хранение спермы, поскольку существует риск возникновения необоротного бесплодия после лечения препаратом Цитозар®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цитозар® не влияет на способность руководить транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота(см. раздел "Побочные реакции"). В таком случае руководить транспортными средствами или другими автоматизированными системами не рекомендуется.

Способ применения и дозы

Цитозар® должен назначать лишь врач, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя разные схемы дозирования. Его можно вводить путем внутривенной инфузии или инъекции, подкожно или интратекально.

Для приготовления раствора цитарабину для внутривенного введения в высоких дозах, интратекального приложения или для применения младенцам и детям в возрасте до 3 лет не следует использовать растворители, которые содержат бензиловый спирт(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Для разведения может быть применен 0,9 % раствор натрия хлорида, который не содержит консервантов.

Подкожно позволяется вводить лишь раствор для инъекций с концентрацией 20 мг/мл. Стандартная доза для подкожного приложения представляет 20‒100 мг/м2 поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Дозирование для взрослых

1. Индукция ремиссии

a. Длительное приложение

Рекомендованная доза для болюсной инъекции представляет 2 мг/кг массы тела на сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и при условии отсутствия признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела на сутки. Применение такой дозы можно продолжать к появлению терапевтического ответа или признаков токсичности. При условиях применения вышеприведенной дозы токсичные симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5‒1,0 мг/кг массы тела на сутки можно вводить путем инфузии в течение не больше 24 часов. В большинстве пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дни дозу можно увеличить максимум до 2 мг/кг массы тела на сутки и применять к появлению признаков токсичности или к достижению ремиссии.

б. Прерывистая терапия

Цитозар® вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозах 3‒5 мг/кг массы тела на сутки. Лечения повторяют потом перерывы, что длится от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать к появлению признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появление признаков возобновления костного мозга можно ожидать через 7‒64 дней(в среднем 28 дни). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия при условиях стандартного режима дозирования.

2. Підтримуюче дозирования

Ремиссию, которая была достигнута с применением цитарабину та/або других препаратов, можно поддерживать, применяя 1‒2 внутривенных или подкожных введение препарата Цитозар® на неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

3. Лечение высокими дозами

При химиотерапии высокими дозами Цитозар® вводят из расчета 2‒3 г/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии длительностью 1‒3 часы каждые 12 часы в течение 1‒6 дней.

Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особенной осторожностью лишь медицинским персоналом, который имеет опыт такого лечения.

Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью влияния высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки похожим образом отвечают на эти разные способы применения препарата, потому четких клинических преимуществ любой из этих способов не выявлен.

4. Інтратекальне применения при лейкозном менингите

( Фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальне лечение препаратом Цитозар®, потому применение лучевой терапии является целесообразнее).

Дозы цитарабину, что применяют при монотерапии с интратекальним введением, находятся в пределах от 5 до 75 мг/м2 поверхности тела и обычно представляют 30 мг/м2 поверхности тела каждые 4 дни, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы(с дальнейшим дополнительным лечением). Дозирование зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предыдущей терапии.

По данным научной литературы(клинические случаи), Цитозар® вводили интратекально в комбинации из метотрексатом и гидрокортизону сукцинатом.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспалении в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

Пациенты с почечной недостаточностью

Цитозар® следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсичные реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар® является вероятнее для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В случае печеночной недостаточности Цитозар® следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенкой. Токсичные реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата Цитозар® является вероятнее для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсичные побочные эффекты, потому следует усилить контроль за их состоянием через возможное развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить пидтримуюче лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет следует проводить при условиях оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.

Приготовление раствора

Порошок по 100 мг в флаконе и по 5 мл растворителя в ампуле:

Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, который содержится в флаконе, :

• 5 мл 0,9 % раствора бензилового спирта(растворитель, который добавляется к флакону);
• вода для инъекций;
• раствор хлорида натрия 0,9 %;
• раствор глюкозы 5 %.

Используя ампулу с растворителем, который добавляется к флакону с порошком, получают раствор с концентрацией 20 мг/мл(100 мг цитарабину растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.

Приготовленный раствор можно разбавить 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы. Раствор можно разбавлять к концентрации цитарабину 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта(растворитель, который добавляется к флакону с порошком, содержит бензиловый спирт), потому для приготовления раствора следует использовать 5‒10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия(или в соответствии с рекомендациями - спинномозговую жидкость пациента без добавления никаких консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Порошок по 1000 мг в флаконе:

Растворители, которые можно использовать для разведения лиофилизата, который содержится в флаконе, :

• вода для инъекций;
• раствор хлорида натрия 0,9 %;
• раствор глюкозы 5 %.

Раствор нужно разбавлять к концентрации цитарабину 0,5 мг/мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта, потому для приготовления раствора следует использовать 5‒10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия(или в соответствии с рекомендациями - спинномозговую жидкость пациента без добавления никаких консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).

Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения расцветки.

Цитозар® можно одновременно применять из метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.

Исследования химической и физической стабильности показали, что раствор препарата Цитозар® 20 мг/мл(при применении как растворителя 0,9 % раствора бензилового спирта) остается стабильными 4 сутки при температуре 2‒8 ºС и 24 часы при температуре не выше 30 °С.

Если разведенный раствор не используется сразу, срок и условия его хранения является ответственностью врача. Как правило, раствор нельзя хранить дольше 24 часов при температуре 2‒8 °С(в холодильнике), за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидованих асептических условиях. Раствор для инъекций, приготовленный для интратекального введения, следует использовать сразу после разведения.

Деть.

Нет четких данных относительно безопасности применения препарата детям. Схемы дозирования для детей аналогичные схемам лечения взрослых. Сообщали о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, который приводил к летальным последствиям, у детей с острым миелоцитарним лейкозом потом интратекального и внутривенного введения цитарабину в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Передозировка

Не существует антидота, который можно применять при передозировке цитарабину. Неприемлемое ускорение необоротного нейротоксичного действия и летальный случай были зафиксированы после осуществления 12 инфузии длительностью по 1 часу каждые 12 часы в разовой дозе 4,5 г/м2 поверхности тела. В случае передозировки следует прекратить лечение препаратом Цитозар® и назначить лечение, направленное на притеснение деятельности костного мозга(полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).

Побочные реакции

Нарушение со стороны кровеносной и лимфатической системы

Поскольку цитарабин является миелосупрессивным веществом, при применении препарата возможное развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластозу, а также уменьшение количеству ретикулоцита. Тяжесть реакций зависит от дозы и способа введения. Существует возможность появления изменений в клетках костного мозга и периферической крови.

После 5-дневных непрерывных инфузий или отдельных инъекций в дозах 50‒600 мг/м2 поверхности тела снижения количества лейкоцитов имеет двухфазный характер. Независимо от начального уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии начальное снижение отмечается в первые 24 часы, а самые низкие показатели достигаются на 7‒9-й день. Потом наблюдается кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении самый низкий уровень отмечается на 15‒24-й день. В следующие 10 дни количество лейкоцитов быстро растет выше начального уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12‒15-й день, после чего в течение следующих 10 дни происходит быстрый рост количества тромбоцитов выше начального уровня.

Инфекции и инвазия

Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата Цитозар® как монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами в дозах, которые влияют на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Синдром цитарабину

Он характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезним сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6‒12 часы после применения препарата. Доказанная эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определенно, что симптоматика поддается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечения препаратом Цитозар®.

Ниже за классами систем органов MedDRA и частотой приведены побочные реакции, о которых сообщалось во время терапии. Частота побочных реакций отображена как: очень часто(>1/10); часто(от >1/100 до ≤1/10); нечасто(от >1/1000 до ≤1/100); редко(от >1/10 000 до ≤1/1000); очень редко(≤1/10 000); частота неизвестна(не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : очень часто: пневмония, сепсис, инфекцияа; частота неизвестна: воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения, гипоплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактическая реакция, аллергический отек.

Со стороны обмена веществ и питания : частота неизвестна: уменьшение аппетиту.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.

Со стороны органов зрения : частота неизвестна: кон' юнктивітb.

Со стороны сердца: частота неизвестна: перикардит.

Со стороны сосудов: частота неизвестна: тромбофлебит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : частота неизвестна: усложненное дыхание, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: стоматит, образование язв в ротовой полости, образование язв анального канала, воспаления анального канала, диарея, блюет, тошнота, боль в животе; частота неизвестна: панкреатит, образование язв в пищеводе, эзофагит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто: печеночная дисфункция; частота неизвестна: желтуха.

Заболевание кожи и подкожной ткани : очень часто: аллопеция, высыпание; часто: покрытие кожи язвами; частота неизвестна: ладонно-подошвенный синдром, крапивница, зуд, появление ластовиння.

Со стороны скелетно-мышечной, соединительной и костной тканей: очень часто: синдром цитарабину.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : частота неизвестна: нарушение функции почек, задержка мочеотделения.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : очень часто: лихорадка; частота неизвестна: боль в груди, реакции в месте инъекциис.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: патологические результаты биопсии костного мозга, патологические результаты анализа крови.

а Обычно имеет легкую форму, но может иметь тяжелую форму и иногда привести к летальному следствию.

b Может сопровождаться высыпанием и может быть геморрагическим при применении высоких доз препарата.

c Боль и воспаление в месте подкожной инъекции.

Побочные реакции, которые наблюдались во время лечения высокими дозами(см. раздел "Особенности применения"), :

Инфекции и инвазия : частота неизвестна: абсцесс печенки.

Психические нарушения: частота неизвестна: изменение особистостиа.

Со стороны нервной системы: очень часто: нарушение функции головного мозга и мозжечка, сонливость; частота неизвестна: запятая, судороги, периферические проворная и сенсорная нейропатия.

Со стороны органов зрения : очень часто: повреждение роговицы.

Со стороны сердца: частота неизвестна: кардіоміопатіяb.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : очень часто: острый респираторный дистрес-синдром, отек легких.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: некротический колит; частота неизвестна: некроз желудочно-кишечного тракта, образования язв в желудочно-кишечном тракте, пневматоз кишечнику, перитонит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна: поражение печенки, гипербилирубинемия.

Заболевание кожи и подкожной ткани : часто: отшелушивание кожи.

а Изменение личности было связано с нарушением функции головного мозга и мозжечка.

b С дальнейшим летальным следствием.

Другие побочные реакции

У пациентов, которые получали экспериментальную программу терапии, которая включает промежуточные дозы цитарабину(1 г/м2 поверхности тела) независимо от применения других химиотерапевтических средств(мета- AMSA, даунорубицин, VP - 16), развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась незъясованой, что мог быть связан с терапией цитарабином.

После экспериментальной терапии высокими дозами цитарабину рецидивов лейкоза наблюдалось развитие острого респираторного дистрес-синдрому, которое быстро прогрессировало к отеку легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом; сообщалось о летальном случае.

Інтратекальне введения

К побочным реакциям, которые чаще всего возникают при интратекальному введении, принадлежат тошнота, блюет и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщали о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоенцефалопатии с судорогами или без них; кроме того, в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат та/або гидрокортизон, а также применяли облучение центральной нервной системы. Сообщали об изолированном нейротоксичном действии. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения центральной нервной системы и интратекального введения цитарабину, потеряли зрение.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалистам сферы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения.

Несовместимость

Через физико-химическую несовместимость Цитозар® не следует применять вместе с гепарином, инсулином, 5-фтороурацилом, нафцилином, Оксациллином, пеницилином- G и метилпреднизолону натрия сукцинатом.

Препарат Цитозар® нельзя смешивать с другими лекарствами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 1000 мг лиофилизата в флаконах; по 1 флакону в упаковке.

По 100 мг лиофилизата в флаконах и по 5 мл растворителя в ампулах; по 1 флакону и по 1 ампуле в упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Актавіс Италия С.п.А./Actavis Italy S.p.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віа Пастер, 10 ‒ 20014 Нервіано(Милан), Италия/Via Pasteur, 10 ‒ 20014 Nerviano(MI), Italy.