Инструкция по применению

ЦИПРОФАРМ®

(CIPROFARM)

Состав

действующее вещество: сiprofloxacin;

1 мл препарата содержит ципрофлоксацину гидрохлориду 3 мг в перечислении на ципрофлоксацин;

вспомогательные вещества: бензалконию хлорид; натрию дигидрофосфат, дигидрат; сорбит(Е 420); вода для инъекций.

Врачебная форма. Капли глазные/ушные.

Основные физико-химические свойства: прозрачная слегка желтовато-зеленоватая жидкость.

Фармакотерапевтична группа.

Средства для применения в офтальмологии и отологии. Противомикробные средства.

Код АТХ S03А А07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ципрофлоксацин

Ципрофарм® содержит ципрофлоксацину гидрохлорид из класса хинолонов. Бактерицидное действие хинолонов, что, главным образом, влияет на синтез ДНК бактерий, выражается путем притеснения ДНК-гірази.

Ципрофлоксацин имеет высокую активность in vitro относительно большинства грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Он также эффективный относительно аэробных грамположительных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки.

Чувствительность к микроорганизмам

Офтальмологическое приложение

Ципрофлоксацин активный относительно к большинству штаммов нижеследующих организмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus(включая штаммы как чувствительные к метицилину, так и резистентные к метицилину); Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus spp., другие коагулазонегативни виды Staphylococcus spp., включая S. haemolyticus и S. hominis; Corynebacterium spp.; Streptococcus pneumoniaе; Streptococcus группы Viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp.; Haemophilus influenzae; Pseudomonas aeruginosa; Moraxella spp. (включая M. catarrhalis).

Применение в ухо

Ципрофлоксацин имеет высокую активность in vitro относительно большинства аэробных грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Он также эффективный относительно аэробных грамположительных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки. Как показано в нижеследующей таблице, ципрофлоксацин демонстрирует широкий спектр действия in vivo(МПК90S ≤2 мкг/мл) относительно патогенных микроорганизмов, выделенных у пациентов с острым внешним отитом, в последних клинических исследованиях.

Ципрофлоксацин является также активным против патогенных микроорганизмов, выделенных у пациентов с острым отитом среднего уха с применением тимпаностомичних трубок.

Предельные значения диаметров зон притеснения роста микроорганизмов

Офтальмологическое приложение

Ципрофлоксацин оказался активным in vitro относительно большинства штаммов следующих микроорганизмов; однако клиническая значимость этих данных при офтальмологических инфекциях неизвестна. Безопасность и эффективность ципрофлоксацину при лечении язв роговицы или конъюнктивитов, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях не установлены.

Нижеследующие бактерии считаются чувствительными при оценке с применением системных предельных значений диаметров зон притеснения роста микроорганизмов. Однако взаимосвязь между системными значениями диаметров зон притеснения роста микроорганизмов in vitro и офтальмологической эффективностью не установлен. Ципрофлоксацин in vitro демонстрирует минимальные пригничувальни концентрации(МПК) 1 мкг/мл или меньше(системные предельные значения диаметров зон чувствительности относительно притеснения роста микроорганизмов) против большинства(90 %) штаммов нижеследующих глазных патогенных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: виды Bacillus.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter calcoaceticus; Enterobacter aerogenes; Escherichia coli; Haemophilus parainfluenzae; Klebsiella pneumoniae; Neisseria gonorrhoeae; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Serratia marcescens.

Другие: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes, и Clostridium perfringens являются чувствительными микроорганизмами.

Нечувствительные

Некоторые штаммы Burkholderia cepacia и Stenotrophomonas maltophilia являются резистентными к ципрофлоксацину, как и некоторые анаэробные бактерии, особенно Bacteroides fragilis.

Другая информация

Минимальная бактерицидная концентрация(МБК), как правило, не превышает минимальную пригничувальну концентрацию(МПК) больше чем на коэффициент 2.

Применение в отологии

Ципрофлоксацин оказался активным in vitro относительно большинства штаммов нижеследующих микроорганизмов; однако клиническая значимость этих данных при ушных инфекциях неизвестна. Безопасность и эффективность ципрофлоксацину при лечении острого внешнего отита, вызванного этими микроорганизмами, в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях не устанавливались.

Нижеследующие бактерии считаются чувствительными при оценке с применением предельных системных значений диаметров зон притеснения роста микроорганизмов. Однако взаимосвязь между системными значениями диаметров зон притеснения роста микроорганизмов in vitro и эффективностью при применении в ухо не установлен. Ципрофлоксацин демонстрирует in vitro минимальную пригничувальну концентрацию(МПК) 1 мкг/мл или меньше(системные предельные значения диаметров зон чувствительности относительно притеснения роста микроорганизмов) против большинства(90 %) штаммов нижеследующих патогенных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: виды Bacillus; виды Corynebacterium; Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus caprae; Staphylococcus capitis; Staphylococcus haemolyticus; Streptococcus pneumoniaе; Streptococcus группы Viridans.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Achromobacter xylosoxidans subsp. хylosoxidans; Acinetobacter baumanii; Acinetobacter junii; Acinetobacter Iwoffi; Acinetobacter radioresistans; геновиди Acinetobacter 3; Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Moraxella catarrhalis; Proteus mirabilis; Pseudomonas stutzeri; Serratia marcescens.

Также ципрофлоксацин оказался активным in vitro против большинства штаммов нижеследующих микроорганизмов, которые вызывают отит среднего уха, :

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis; Streptococcus pneumoniae.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Moraxella catarrhalis; Pseudomonas aeruginosa.

Резистентность к ципрофлоксацину, как правило, развивается медленно. Однако у этой группы ингибиторов гирази наблюдается параллельная резистентность.

В результате исследований чувствительности бактерии выявлены, что большинство микроорганизмов, резистентных к ципрофлоксацину, являются резистентными также к другим фторхинолонив. В ходе клинических исследований частота выделения штаммов с приобретенной резистентностью к ципрофлоксацину была низкой.

Благодаря особенному способу действия не существует перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и другими антибактериальными средствами с разными химическими структурами, такими как бета-лактамни антибиотики, аминогликозиды, тетрациклини, макролиды и пептиды, а также сульфонамид, производные триметоприму и нитрофурану. Таким образом микроорганизмы, резистентные к этим лекарственным средствам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.

Фармакокинетика.

После местного приложения в глаз человека ципрофлоксацин хорошо всасывается. Концентрация ципрофлоксацину, выявленная в слезной пленке, роговице и передней камере глаза, от десяти до несколько сотен раз более высокая за МПК90 для чувствительных глазных патогенных микроорганизмов.

Системная абсорбция ципрофлоксацину после местного приложения в глаз низкая. Уровни ципрофлоксацину в плазме после 7-дневного местного приложения колебались от уровней, которые не поддаются количественному определению(<1,25 нг/мл), до 4,7 нг/мл. Среднее значение максимальной концентрации ципрофлоксацину в плазме, полученное после местного приложения в глаз, было приблизительно в 450 разы меньше значения, которое наблюдалось после перорального применения одноразовой дозы ципрофлоксацину, что представляла 250 мг.

У детей с отореей с применением тимпаностомичной трубки или с перфорацией барабанной перепонки местное применение ципрофлоксацину в ухо приводило к уровням концентрации ципрофлоксацину в плазме, что не поддаются количественному определению, при пределе выявления 5 нг/мл. У шиншилл ципрофлоксацин распределялся в плазме и жидкости среднего уха после внутримышечной инъекции и всасывался во внутреннее ухо после местного приложения в среднее ухо.

Системные фармакокинетични свойства ципрофлоксацину хорошо изучены.

Ципрофлоксацин хорошо распределяется в тканях тела, с уровнями содержимого в тканях, как правило, выше уровней содержимого в плазме. Объем распределения в стабильном состоянии представляет 1,7-2,71 л/кг. Связывания с белком сыворотки представляет 16-43 %. Период полувыведения ципрофлоксацину из сыворотки крови представляет 3-5 часы. После перорального применения однократной дозы, что колеблется от 250 до 750 мг, у взрослых пациентов с нормальной функцией почек 15-50 % дозы выделяется в мочу в виде неизмененного лекарственного вещества и 10-15 % - в виде метаболитив в течение 24 часов. Как ципрофлоксацин, так и его четыре первичные метаболити выделяются в мочу и кал. Почечный клиренс ципрофлоксацину, как правило, представляет 300-479 мл/мин. Приблизительно 20-40 % дозы выводится с калом в неизмененном виде и в виде метаболитив в течение 5 дней.

Клинические характеристики

Показание

Язвы роговицы и поверхностные инфекции глаза(глаз) и его придатков вызваны штаммами бактерий, чувствительными к ципрофлоксацину.

Острый отит внешнего уха, а также острый отит среднего уха с дренажом через тимпаностомичну трубку, вызванные штаммами бактерий, чувствительными к ципрофлоксацину.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или к другим хинолонам, или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку ципрофлоксацин при местном офтальмологическом или отологическом приложении имеет низкую системную концентрацию, взаимодействие с другими лекарственными средствами является маловероятным. Если одновременно применять несколько лекарственных средств для местного приложения в глаз, необходимо подождать по меньшей мере 5 минуты между их приложением. Глазные мази следует применять последними.

Особенности применения

Применение при нарушениях функции печенки и почек.

Применение препарата Ципрофарм® этой категории пациентов не изучалось.

Общие

· У пациентов, которые проходили терапию хинолоном, наблюдались серьезные и иногда летальные(анафилактические) реакции повышенной чувствительности, некоторые - после применения первой дозы. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистой недостаточностью, потерей сознания, шумом в ушах, отеком глотки или лица, диспноэ, крапивницей и зудом.

· Серьезные случаи острой гиперчувствительности к ципрофлоксацину могут нуждаться неотложного лечения. При клинических показаниях следует осуществить кислородную терапию и возобновление проходности дыхательных путей.

· Следует прекратить применение ципрофлоксацину при первых признаках сыпи на коже или любых других признаках реакции повышенной чувствительности.

· Как и при применении всех антибактериальных препаратов, длительное приложение может привести к чрезмерному росту нечувствительных к антибиотикам бактериальных штаммов или грибов. В случае развития суперинфекции следует провести соответствующую терапию.

· Воспаление и разрыв сухожилия возможны при системной терапии фторхинолонами, включая ципрофлоксацин, особенно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, которым сопутствующий осуществляется лечение с применением кортикостероидов. Таким образом, лечение с применением глазных/ушных капель Ципрофарм® следует прекратить при первых признаках воспаления сухожилия.

Глазные капли

· Клинический опыт применения детям в возрасте до 1 года, особенно новорожденным, достаточно ограничен.

· Не рекомендуется применение глазных капель Ципрофарм® новорожденным с бленнореей новорожденных гонококового и хламидийного происхождения, поскольку такое приложение не оценивалось у пациентов данной категории. Новорожденные с бленнореей новорожденных должны получать лечение, соответствующее их состоянию.

· При применении глазных капель Ципрофарм® следует принимать во внимание риск попадания препарата в носоглотку, которая может способствовать возникновению и распространению бактериальной резистентности.

· Глазные капли Ципрофарм® содержат бензалконию хлорид, который может вызывать раздражение и обесцвечивать мягкие контактные линзы.

· Не рекомендуется носить контактные линзы во время лечения глазной инфекции.

Таким образом, пациентам следует порекомендовать не носить контактные линзы во время лечения глазными каплями Ципрофарм®.

Ушные капли

· Эффективность и безопасность применения детям в возрасте до 1 года не оценивали.

· При закапывании в ухо следует осуществлять частый медицинский мониторинг для возможности своевременного проведения других терапевтических мероприятий.

Применение в период беременности или кормления груддю

Репродуктивная функция

Исследования с целью оценки влияния на репродуктивную функцию при местном применении препарата Ципрофарм® не осуществлялись.

Беременность

Нет данных относительно применения препарата Ципрофарм® беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на прямое вредное влияние через репродуктивную токсичность.

Желательно избегать применения препарата Ципрофарм® в период беременности.

Кормление груддю

При пероральном применении ципрофлоксацин было выявлено в грудном молоке. Неизвестно, или проникает ципрофлоксацин в грудное молоко после местного приложения в глаз или ухо. Следует с осторожностью применять Ципрофарм® женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данный препарат не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Если затуманивание зрения возникает во время закапывания, пациенту необходимо подождать, пока зрение прояснится, прежде чем руководить автотранспортом или другими механизмами.

Нет никаких данных относительно влияния ушных капель Ципрофарм® на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Внимание! К началу применения колпачок флакона плотно не завинчивать! Перед первым приложением его максимально завинтить. При этом шип, который содержится на внутренней стороне колпачка, прокалывает отверстие. Непосредственно перед применением надо подержать флакон с препаратом в ладони, чтобы подогреть его к температуре тела. Колпачок отвинтить, снять и, слегка нажимая на корпус флакона, раствор закапать в глаз. После закапывания колпачок плотно завинтить и хранить препарат согласно рекомендациям, приведенным в инструкции. Глазные капли следует применять при максимальном соблюдении правил гигиены. Не касаться краем капельницы любой поверхности.

Применение в офтальмологии

Дозирование

Применение подросткам и взрослым, включая пациентов пожилого возраста

Язвы роговицы :

Ципрофарм® следует применять с такими интервалами, включая ночное время:

в 1-й день закапывать по 2 капли в конъюнктивный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) каждые 15 минуты в течение первых 6 часы, потом - по 2 капли каждые 30 минуты в течение первых суток;

на 2-й день закапывать по 2 капли в конъюнктивный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) ежечасно;

из 3-го по 14-й день закапывать по 2 капли в конъюнктивный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) каждые 4 часы.

При язве роговицы лечение может длиться больше 14 дней; схему дозирования и длительность лечения определяет врач.

Бактериальные поверхностные инфекции глаза и его придатков

Стандартная доза представляет 1-2 капли в конъюнктивный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) 4 разы на сутки.

При тяжелых инфекциях доза может представлять 1-2 капли каждые 2 часы в первые 2 дни в течение дневного времени.

Как правило, лечение длится 7-14 дни.

После инстилляции рекомендуется плотное закрытие ввек или носослезова окклюзия. Это снижает системную абсорбцию лекарств, введенных в глаз, который уменьшает достоверность системных побочных эффектов.

В случае сопутствующей терапии с применением других местных офтальмологических препаратов следует придерживаться интервала 10-15 минуты между их приложением.

Применение детям

Дозирование детям в возрасте от 1 года является таким же, как и для взрослых.

В результате клинического исследования новорожденных и детей в возрасте до 1 месяца выявлено, что Ципрофарм® есть клинически и микробиологически эффективным для лечения бактериального конъюнктивита у этой категории пациентов при применении 3 разы на сутки в течение 4 дней.

Применение при нарушениях функции печенки и почек

Применения препарата Ципрофарм® этой категории пациентов не изучали.

Способ применения

Чтобы предупредить загрязнение края капельницы и раствора, необходимо быть осторожными и не касаться ввек, прилегающих участков или других поверхностей краем флакона-капельницы.

Применение в отологии

Дозирование

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста

Для взрослых доза представляет 4 капли препарата Ципрофарм® в слуховой проход 2 разы на сутки.

Для пациентов, которым нужное применение ушных тампонов, дозу можно удвоить только при первом приложении(то есть 6 капли для детей и 8 капли для взрослых).

В целом длительность лечения не должна превышать 5-10 дни. В некоторых случаях лечения можно продолжить, но в таком случае рекомендуется проверить чувствительность местной флоры.

В случае сопутствующей терапии другими местными лекарственными средствами следует придерживаться интервала 10-15 минуты между их приложением.

Применение детям

Доза представляет 3 капли препарата Ципрофарм® в слуховой проход 2 разы на сутки. Безопасность и эффективность препарата Ципрофарм® исследовались у детей в возрасте от 1 до 12 лет. Безопасность и эффективность при применении детям в возрасте до 1 года не установлены.

Применение при нарушениях функции печенки и почек

Применение препарата Ципрофарм® этой категории пациентов не изучалось.

Способ применения

Следует тщательным образом прочистить внешний слуховой проход. Чтобы предотвратить вестибулярную стимуляцию, рекомендуется вводить раствор комнатной температуры или температуры тела.

Пациент должен находиться в положении, лежа на противоположной стороне относительно пораженного уха. Желательно находиться в таком положении в течение 5-10 минут. Также после местной очистки в слуховой проход можно вводить смоченный тампон из марли или из гигроскопичной ваты на 1-2 дни, но его необходимо смачивать для насыщения препаратом 2 разы на сутки.

Чтобы предупредить загрязнение края капельницы и раствора, необходимо быть осторожными и не касаться ушной раковины или внешнего ушного прохода, прилегающих участков или других поверхностей краем флакона-капельницы.

Деть

Глазные капли

Безопасность и эффективность глазных капель ципрофлоксацину 3 мг/мл определялись у детей в возрасте от 0 до 12 лет. Не сообщалось ни об одной серьезной побочной реакции, связанной с применением препарата, у этой категории пациентов.

Ципрофарм®, капли глазные, можно применять детям от роду для лечения бактериального конъюнктивита.

Ушные капли

Безопасность и эффективность ушных капель ципрофлоксацину 3 мг/мл определялись у детей в возрасте от 1 до 12 лет. Не сообщалось ни об одной серьезной побочной реакции, связанной с применением препарата, у этой категории пациентов.

Безопасность и эффективность при применении детям в возрасте до 1 года не установлены.

Ципрофарм®, капли ушные, можно применять детям в возрасте от 1 года.

Передозировка

Принимая во внимание характеристики данного препарата, предназначенного для внешнего приложения, не ожидается любого токсичного эффекта при его приложении в офтальмологии/отологии в рекомендованных дозах, а также при случайном глотании содержимого одного флакона. При передозировке препарата Ципрофарм® при местном приложении в глаз следует вымыть излишек препарата из глаза(глаз) теплой водой.

Побочные реакции

Побочные эффекты, которые наблюдались после применения препарата Ципрофарм® в глаз

Инфекции и инвазия : ячмень, ринит.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль, головокружение.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Офтальмологические нарушения: отложение на роговице, ощущение дискомфорта в глазу, гиперемия глаза, кератопатия, инфильтрат роговицы, расцветки роговицы, светобоязнь, снижение остроты зрения, отек ввек, затуманивание зрения, боль в глазу, сухость глаза, припухлость глаз, зуд глаза, ощущения постороннего тела в глазу, повышенное слезотечение, выделение из глаза, образование чешуек по краям ввек, лущение ввек, отек конъюнктивы, эритема ввек, токсичность глаза, точечный кератит, кератит, конъюнктивит, нарушение функции роговицы, дефект эпителия роговицы, диплопия, гипестезия глаза, астенопия, раздражение глаза, воспаления глаза, гиперемия конъюнктивы.

Со стороны органов слуха : боль в усе.

Со стороны респираторной системы, торакальни и медиастинальные нарушения: гиперсекреция приносових пазух.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей : дерматит.

Нарушение общего характера и состояния, связанные с местом введения, : непереносимость препарата.

Лабораторные исследования: отклонение от нормы результатов лабораторных исследований.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Ципрофарм® в ухо

Со стороны нервной системы: плаксивость, головная боль.

Со стороны органов слуха и лабиринта : боль в усе, заложенность уха, оторея, зуд в усе, звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей : дерматит.

Нарушение общего характера и состояния, связанные с местом введения, : гипертермия.

Описание приведенных побочных реакций

При местном нанесении фторхинолонив очень редко возникали такие реакции как генерализована сыпь, токсичный эпидермолиз, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса - Джонсона и крапивница.

В отдельных случаях при применении ципрофлоксацину в глаз наблюдались случаи затуманивания зрения, снижения остроты зрения и признака остатка препарата.

Редко компоненты препарата могут повлечь реакцию повышенной чувствительности при применении в ухо. Однако, как и при нанесении на кожу любого вещества, всегда есть вероятность возникновения аллергической реакции на любой из компонентов препарата(только для ушных капель Ципрофарм®).

О серьезных, а в некоторых случаях - о летальных(анафилактические) реакциях повышенной чувствительности, иногда после первой дозы, сообщали у пациентов, которым осуществлялась терапия системными хинолонами. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, потерей сознания, поколюванням, отеком глотки или лица, диспноэ, крапивницей и зудом.

У пациентов, которые получали системные фторхинолони, сообщалось о разрывах сухожилия плеча, кисти, Ахілового сухожилия или других сухожилий, которые нуждались хирургического возобновления или приводили к длительной недееспособности. Исследование и постмаркетинговый опыт применения системных фторхинолонив указывают на то, что риск возникновения таких разрывов может увеличиваться у пациентов, которые получают кортикостероиды, особенно у пациентов пожилого возраста, и при большой нагрузке на сухожилие, включая Ахилловое сухожилие. На данное время клинические и постмаркетинговые данные не продемонстрировали четкую связь между применением препарата Ципрофарм® и побочными реакциями со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей.

У пациентов с язвой роговицы при частом применении препарата Ципрофарм® наблюдался белый преципитат в глазу(остаток препарата), который исчезал после дальнейшего приложения. Наличие преципитата не нуждается прекращения применения препарата Ципрофарм®, а также нет негативного влияния на клиническую картину процесса выздоровления.

Во время системного применения препаратов из группы фторхинолонив было выявлено их фототоксичное действие. Однако фототоксичное действие ципрофлоксацину при местном приложении в глаза и в ухо не характерная.

Срок пригодности

3 годы. Срок пригодности после раскрытия флакону - 28 сутки.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 8 ºС до 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка

По 5 или 10 мл в флаконе. По 1 флакону, вложенному в пачку.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЦИПРОФАРМ

(CIPROFARM)

Состав

действующее вещество: сiprofloxacin;

1 мл препарата содержит ципрофлоксацина гидрохлорида 3 мг в пересчете на ципрофлоксацин;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид; натрия дигидрофосфат, дигидрат; сорбит(Е 420); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Капли глазные/ушные.

Основные физико-химические свойства: прозрачная слегка желтовато-зеленоватая жидкость.

Фармакотерапевтичеcкая группа.

Средства для применения в офтальмологии и отологии. Противомикробные средства.

Код АТХ S03А А07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ципрофлоксацин

Ципрофарм содержит ципрофлоксацина гидрохлорид из класса хинолонов. Бактерицидное действие хинолонов, которое, главным образом, влияет на синтез ДНК бактерий, выражается путем угнетения ДНК- гиразы.

Ципрофлоксацин имеет высокую активность in vitro относительно большинства грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Вон также эффективный относительно аэробных грамположительных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки.

Чувствительность к микроорганизмам

Офтальмологическое применение

Ципрофлоксацин активен относительно большинства штаммов нижеприведенных организмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus(включая штаммы как чувствительные к метицилину, так и резистентные к метицилину); Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus spp., другие коагулазоотрицательные виды Staphylococcus spp., включая S. haemolyticus и S. hominis; Corynebacterium spp.; Streptococcus pneumoniaе; Streptococcus группы Viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp.; Haemophilus influenzae; Pseudomonas aeruginosa; Moraxella spp. (включая M. catarrhalis).

Применение в ухо

Ципрофлоксацин имеет высокую активность in vitro относительно большинства аэробных грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Вон также эффективный относительно аэробных грамположительных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки. Как показано в нижеприведенной таблице, ципрофлоксацин демонстрирует широкий спектр действия in vivo(МУК90S ≤2 мкг/мл) касательно патогенных микроорганизмов, выделенных в пациентов с острым наружным отитом, в последних клинических исследованиях.

Ципрофлоксацин является также активным против патогенных микроорганизмов, выделенных в пациентов с острым отитом среднего уха с применением тимпаностомических трубок.

Пограничные значения диаметров зон угнетения роста микроорганизмов

Офтальмологическое применение

Ципрофлоксацин оказался активным in vitro относительно большинства штаммов следующих микроорганизмов; однако клиническая значимость этих данных при офтальмологических инфекциях неизвестна. Безопасность и эффективность ципрофлоксацина при лечении язв роговицы или конъюнктивитов, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных и хороший контролированных клинических исследованиях не установлены.

Нижеприведенные бактерии считаются чувствительными при оценке с применением системных пограничных значащийся диаметров зон угнетения роста микроорганизмов. Однако взаимосвязь между системными значениями диаметров зон угнетения роста микроорганизмов in vitro и офтальмологической эффективностью не установлена. Ципрофлоксацин in vitro демонстрирует минимальные угнетающие концентрации(МУК) 1 мкг/мл или меньше(системные граничные значения диаметров зон чувствительности относительно угнетения роста микроорганизмов) против большинства(90 %) штаммов нижеприведенных глазных патогенных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: виды Bacillus.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter calcoaceticus; Enterobacter aerogenes; Escherichia coli; Haemophilus parainfluenzae; Klebsiella pneumoniae; Neisseria gonorrhoeae; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Serratia marcescens.

Другие: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes, и Clostridium perfringens являются чувствительными микроорганизмами.

Нечувствительные

Некоторые штамы Burkholderia cepacia и Stenotrophomonas maltophilia являются резистентными к ципрофлоксацину, как и некоторые анаэробные бактерии, особенно Bacteroides fragilis.

Другая информация

Минимальная бактерицидная концентрация(МБК), как правило, не превышает минимальную угнетающую концентрацию(МПК) больше чем на коэффициент 2.

Применение в отологии

Ципрофлоксацин оказался активным in vitro относительно большинства штаммов нижеприведенных микроорганизмов; однако клиническая значимость этих данных при ушных инфекциях неизвестна. Безопасность и эффективность ципрофлоксацина при лечении острого наружного отита, вызванного этими микроорганизмами, в адекватных и хороший контролированных клинических исследованиях не устанавливались.

Нижеприведенные бактерии считаются чувствительными при оценке с применением граничных системных значащийся диаметров зон угнетения роста микроорганизмов. Но взаимосвязь между системными значениями диаметров зон угнетения роста микроорганизмов in vitro и эффективностью при применении в ухо не установлена. Ципрофлоксацин демонстрирует in vitro минимальную угнетающую концентрацию(МУК) 1 мкг/мл или меньше(системные граничные значения диаметров зон чувствительности относительно угнетения роста микроорганизмов) против большинства(90 %) штаммов нижеприведенных патогенных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: виды Bacillus; виды Corynebacterium; Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus caprae; Staphylococcus capitis; Staphylococcus haemolyticus; Streptococcus pneumoniaе; Streptococcus группы Viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Achromobacter xylosoxidans subsp. хylosoxidans; Acinetobacter baumanii; Acinetobacter junii; Acinetobacter Iwoffi; Acinetobacter radioresistans; геновиды Acinetobacter 3; Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Moraxella catarrhalis; Proteus mirabilis; Pseudomonas stutzeri; Serratia marcescens.

Также ципрофлоксацин оказался активным in vitro против большинства штаммов нижеприведенных микроорганизмов, которые вызывают отит среднего уха:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis; Streptococcus pneumoniae.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Moraxella catarrhalis; Pseudomonas aeruginosa.

Резистентность к ципрофлоксацину, как правило, развивается медленно. Однако в этой группе ингибиторов гиразы наблюдается параллельная резистентность.

В результате исследований чувствительности бактерий обнаружено, что большинство микроорганизмов, резистентных к ципрофлоксацину, являются резистентными также к вторым фторхинолонам. В ходе клинических исследований частота выделения штаммов с приобретенной резистентностью к ципрофлоксацину была низкой.

Благодаря особенному способа действия не существует перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и вторыми антибактериальными средствами с разными химическими структурами, такими как бета- лактамные антибиотики, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и пептиды, а также сульфонамиды, производные триметоприма и нитрофурана. Таким образом микроорганизмы, резистентные к этим лекарственным средствам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.

Фармакокинетика.

После местного применения в глаз человека ципрофлоксацин хороший всасывается. Концентрация ципрофлоксацина, обнаруженная в слезной пленке, роговице и передней камере глаза, вот десяти к нескольких сотен раз выше за МУК90 для чувствительных глазных патогенных микроорганизмов.

Системная абсорбция ципрофлоксацина после местного применения в глаз низкая. Уровни ципрофлоксацина в плазме после 7-дневного местного применения колебались вот уровней, которые не поддаются количественному определению(<1,25 нг/мл), до 4,7 нг/мл. Среднее значение максимальной концентрации ципрофлоксацина в плазме, полученное после местного применения в глаз, было приблизительно в 450 раз меньше чем значение, которое наблюдалось после перорального применения одноразовой дозы ципрофлоксацина, что составляла 250 мг.

В детей с отореей с применением тимпаностомической трубки или с перфорацией барабанной перепонки местного применения ципрофлоксацина в ухо приводило к уровням концентрации ципрофлоксацина в плазме, которые не поддаются количественному определению, при границе обнаружения 5 нг/мл. У шиншилл ципрофлоксацин распределялся в плазме и жидкости среднего уха после внутримышечной инъекции и всасывался во внутреннее ухо после местного применения в среднее ухо.

Системные фармакокинетические свойства ципрофлоксацина хороший изучены.

Ципрофлоксацин хороший распределяется в тканях тела, с уровнями содержания в тканях, как правило, выше, чем уровни содержания в плазме. Объем распределения в стабильном состоянии составляет 1,7-2,71 л/кг. Связывание с белком сыворотки составляет 16-43 %. Период полувыведения ципрофлоксацина из сыворотки крови составляет 3-5 часов. После перорального применения однократной дозы, которая колеблется вот 250 до 750 мг, во взрослых пациентов с нормальной функцией почек 15-50 % дозы выделяется в мочу в виде неизмененного лекарственного вещества и 10-15 % - в виде метаболитов на протяжении 24 часов. Как ципрофлоксацин, так и эго четыре первичные метаболиты выделяются в мочу и кал. Почечный клиренс ципрофлоксацина, как правило, составляет 300-479 мл/мин. Приблизительно 20-40 % дозы выводится с калом в неизмененном виде и в виде метаболитов на протяжении 5 дней.

Клинические характеристики

Показания

Язвы роговицы и поверхностные инфекции глаза(глаз) и эго придатков вызваные штаммами бактерий, чувствительными к ципрофлоксацину.

Острый отит наружного уха, а также острый отит среднего уха с дренажом через тимпаностомическую трубку, вызванные штаммами бактерий, чувствительных к ципрофлоксацину.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или к вторым хинолонам, или к дорогому из компонентов препарата.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку ципрофлоксацин при местном офтальмологическом или отологическом применении имеет низкую системную концентрацию, взаимодействие со вторыми лекарственными средствами маловероятно. Если одновременно применять несколько лекарственных средств для местного применения в глаз, необходимо выдержать интервал не менее 5 минут между их применением. Глазные мазы следует применять последними.

Особенности применения

Применение при нарушении функции печени и почек

Применение препарата Ципрофарм этой категории пациентов не изучалось.

Общие

- В пациентов, которые проходили терапию хинолоном, наблюдались серьезные и иногда летальные(анафилактические) реакции повышенной чувствительности, некоторые - после применения первой дозы. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистой недостаточностью, потерей сознания, шумом в ушах, отеком глотки или лица, диспноэ, крапивницей и зудом.

· Серьезные случаи острой гиперчувствительности к ципрофлоксацину могут потребовать неотложного лечения. При клинических показаниях следует осуществлять кислородную терапию и восстановление проходимости дыхательных путей.

· Следует прекратить применение ципрофлоксацина при появлении первых признаков сыпи на коже или каких-либо вторых признаков реакции повышенной чувствительности.

· Как и при применении всех антибактериальных препаратов, длительное применение может привести к чрезмерному роста нечувствительных к антибиотикам бактериальных штаммов или грибов. В случае развития суперинфекции следует провести соответствующую терапию.

· Воспаление и разрыв сухожилия возможны при системной терапии фторхинолонами, включая ципрофлоксацин, особенно в пациентов пожилого возраста, а также в пациентов, которые получают сопутствующее лечение с применением кортикостероидов. Таким образом, лечение с применением глазных/ушных капель Ципрофарм следует прекратить при первых признаках воспаления сухожилия.

Глазные капли

· Клинический опыт применения детям до 1 года, особенно новорожденным, достаточно ограниченный.

· Не рекомендуется применение глазных капель Ципрофарм новорожденным с бленореей новорожденных гонококкового и хламидийного происхождения, поскольку такое применение не оценивалось в пациентов этой категории. Новорожденные с бленореей новорожденных должны получать, соответствующее их состоянию, лечение.

· При применении глазных капель Ципрофарм следует принимать во внимание риск попадания препарата в носоглотку, что может способствовать возникновению и распространению бактериальной резистентности.

· Глазные капли Ципрофарм содержат бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение и обесцвечивать мягкие контактные линзы.

· Не рекомендуется носит контактные линзы во время лечения глазной инфекции.

Таким образом, пациентам следует порекомендовать не носит контактные линзы во время лечения глазными каплями Ципрофарм.

Ушные капли

· Эффективность и безопасность применения детям до 1 года не оценивали.

· При закапывании в ухо следует проводит частый медицинский мониторинг для возможности своевременного проведения вторых терапевтических мероприятий.

Применение в период беременности или кормления грудью

Репродуктивная функция

Исследования с целью оценки влияния на репродуктивную функцию при местном применении препарата Ципрофарм не осуществлялись.

Беременность

Нэт данных относительно применения препарата Ципрофарм беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на прямое вредное влияние из-за репродуктивной токсичности.

Желательно избегать применения препарата Ципрофарм во время беременности.

Кормление грудью

При пероральном применении ципрофлоксацин был обнаружен в грудном молоке. Неизвестно, проникает ципрофлоксацин ли в грудное молоко после местного применения в глаз или ухо. Следует с осторожностью применять Ципрофарм женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Этот препарат не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или вторыми механизмами. Временное затуманивание зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность управлять автотранспортом или вторыми механизмами. Если затуманивание зрения возникает во время закапывания, пациенту необходимо подождать, пока зрение прояснится, прежде чем управлять автотранспортом или вторыми механизмами.

Нэт никаких данных о влиянии ушных капель Ципрофарм на способность управлять автотранспортом или вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Внимание! К началу применения колпачек флакона плотно не завинчивать! Перед первым применением эго максимально закрутит. При этом шип, который находится на внутренней стороне колпачка, прокалывает отверстие. Непосредственно перед применением нужно подержать флакон с препаратом в ладони, чтобы подогреть эго к температуры тела. Колпачок отвинтить, снять и, слегка надавливая на корпус флакона, раствор закапать в глаза. После закапывания колпачек плотно завинтить и хранить препарат согласно рекомендациям, приведенным в инструкции. Глазные капли следует применять при максимальном соблюдении правил гигиены. Не касаться краем капельницы любой поверхности.

Применение в офтальмологии

Дозирование

Применение подросткам и взрослым, включая пациентов пожилого возраста

Язва роговицы :

Ципрофарм следует применять с такими интервалами, включая ночное время:

в 1-й день закапывать по 2 капли в конъюнктивальный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) каждые 15 минут в течение первых 6 часов, потом - по 2 капли каждые 30 минут в течение первых суток;

на 2-й день закапывать по 2 капли в конъюнктивальный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) ежечасно;

с 3-го по 14-й день закапывать по 2 капли в конъюнктивальный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) каждые 4 часа.

При язве роговицы лечение может продолжаться более 14 дней; схему дозирования и длительность лечения определяет врач.

Бактериальные поверхностные инфекции глаза и эго придатков.

Стандартная доза составляет 1-2 капли в конъюнктивальный мешок(-ки) пораженного глаза(глаз) 4 раза в сутки.

При тяжелых инфекциях доза может составлять 1-2 капли каждые 2 часа в первые 2 дня в течении дневного времени.

Как правило, лечение продолжается 7-14 дней.

После инстилляции рекомендуется плотное закрытие век или носослезная окклюзия. Это снижает системную абсорбцию лекарства, введенного в глаз, что уменьшает вероятность системных побочных эффектов.

В случае сопутствующей терапии с применением вторых местных офтальмологических препаратов следует соблюдать интервал в 10-15 минут между их применением.

Применение детям

Дозирование для детей в возрасте с 1 года такое же, как и для взрослых.

В результате клинического исследования новорожденных и детей до 1 месяца обнаружено, что Ципрофарм является клинически и микробиологически эффективным для лечения бактериального конъюнктивита в этой категории пациентов при применении 3 раза в сутки в течение 4 дней.

Применение при нарушениях функции печени и почек

Применение препарата Ципрофарм этой категории пациентов не изучались.

Способ применения

Чтобы предотвратить загрязнение края капельницы и раствора, необходимо быть осторожным и не притрагиваться к векам, прилегающим участкам или вторым поверхностям краем флакона- капельницы.

Применение в отологии

Дозирование

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста

Для взрослых доза составляет 4 капли препарата Ципрофарм в слуховой канал 2 раза в сутки. Для пациентов, которым необходимо применение ушных тампонов, дозу можно удвоить только при первом применении(т.е. 6 капли для детей и 8 капли для взрослых).

В общем длительность лечения не должна превышать 5-10 дней. В некоторых случаях лечение можно продлить, но в таком случае рекомендуется проверить чувствительность местной флоры.

В случае сопутствующей терапии вторыми местными лекарственными средствами следует придерживаться интервала 10-15 минут между их приемами.

Применение детям.

Доза составляет 3 капли препарата Ципрофарм в слуховой канал 2 раза в сутки. Безопасность и эффективность препарата Ципрофарм исследовались в детей в возрасте с 1 до 12 течение. Безопасность и эффективность при применение детям до 1 года не установлены.

Применение при нарушениях функции печени и почек

Применение препарата Ципрофарм этой категории пациентов не изучалось.

Способ применения

Следует тщательно прочистит внешний слуховой канал. Чтобы предотвратить вестибулярную стимуляцию, рекомендуется вводит раствор комнатной температуры или температуры тела.

Пациент должен лежат на противоположном относительно больного уха стороны. Желательно находится в таком положении в течение 5-10 минут. Также после местного очищения в слуховой проход можно вводит смоченный тампон из марли или из гигроскопичной ваты на 1-2 дня, но эго необходимо смачивать для насыщения препаратом 2 раза в сутки.

Чтобы предотвратить загрязнение края капельницы и раствора, необходимо быть осторожными и не притрагиваться к ушной раковине или наружному слуховому проходу, прилегающих участках или вторых поверхностей краем флакона- капельницы.

Дети

Глазные капли

Безопасность и эффективность глазных капель ципрофлоксацина 3 мг/мл определялись в детей в возрасте с 0 до 12 течение. Не сообщалось ни об одной серьезную побочную реакцию, связанную с применением препарата, в этой категории пациентов.

Ципрофарм, капли глазные, можно применять детям с рождения для лечения бактериального конъюнктивита.

Ушные капли

Безопасность и эффективность ушных капель ципрофлоксацина 3 мг/мл определялись в детей с 1 до 12 течение. Не сообщалось ни об одной серьезную побочную реакцию, связанную с применением препарата, в этой категории пациентов.

Безопасность и эффективность при применении детям в возрасте до 1 года не установлены.

Ципрофарм, капли ушные, можно применять детям в возрасте с 1 года.

Передозировка

Учитывая характеристики данного препарата, предназначенного для наружного применения, не ожидается какого-либо токсического эффекта при эго применении в офтальмологии/отологии в рекомендованных дозах, а также при случайном проглатывании содержимого одного флакона. При передозировке препарата Ципрофарм при местном применении в глаз следует вымыть избыток препарата с глаза(глаз) теплой водой.

Побочные реакции

Побочные эффекты, которые наблюдались после применения препарата Ципрофарм в глаз

Инфекции и инвазии: ячмень, ринит.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль, головокружение.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Офтальмологические нарушения : отложения на роговице, ощущение дискомфорта в глазу, гиперемия глаза, кератопатия, инфильтраты роговицы, окрашивание роговицы, светобоязнь, снижение остроты зрения, отек век, затуманивание зрения, боль в глазу, сухость глаза, припухлость глаз, зуд в глазу, ощущение инородного тела в глазу, повышенное слезотечение, выделения из глаза, образование чешуек по краям век, шелушение век, отек конъюнктивы, эритема век, токсичность глаза, точечный кератит, кератит, конъюнктивит, нарушения функции роговицы, дефект эпителия роговицы, диплопия, гипестезия глаза, астенопия, раздражение глаза, воспаление глаза, гиперемия конъюнктивы.

Со стороны органов слуха: боль в ухе.

Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: гиперсекреция приносовых пазух.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит.

Нарушения общего характера и состояния, связанные с местом введения : непереносимость препарата.

Лабораторные исследования : отклонения вот нормы результатов лабораторных исследований.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Ципрофарм в ухо

Со стороны нервной системы: плаксивость, головная боль.

Со стороны органов слуха и лабиринта: боль в ухе, заложенность уха, оторея, зуд в ухе, звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит.

Нарушения общего характера и состояния, связанные с местом введения : гипертермия.

Описание приведенных побочных реакций

При местном нанесении фторхинолонов очень редко возникали такие реакции как генерализованная сыпь, токсический эпидермолиз, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона и крапивница.

В отдельных случаях при применении ципрофлоксацина в глаз наблюдались случаи затуманивания зрения, снижение остроты зрения и признаки остатка препарата.

Редко компоненты препарата могут привести к реакции повышенной чувствительности при применении в ухо. Однако, как и при нанесении на кожу дорогого вещества, всегда есть вероятность возникновения аллергической реакции на любой из компонентов препарата(только для ушных капель Ципрофарм).

О серьезных, а в некоторых случаях - о летальных(анафилактических) реакциях повышенной чувствительности, иногда после первой дозы, сообщали в пациентов, которым осуществлялась терапия системными хинолонами. Некоторые реакции сопровождались сердечно- сосудистым коллапсом, потерей сознания, покалыванием, отеком глотки или лица, диспноэ, крапивницей и зудом.

В пациентов, которые получали системные фторхинолоны, сообщалось о разрывы сухожилий плеча, киснуть, Ахиллового сухожилия или вторых сухожилий, которые требовали хирургического восстановления или приводили к длительной нетрудоспособности. Исследования и посмаркетинговый опыт применения системных фторхинолонов указывают на то, что риск возникновения таких разрывов может увеличиваться в пациентов, получающих кортикостероиды, особенно в пациентов пожилого возраста, и при большой нагрузке на сухожилия, включая Ахиллово сухожилие. На данное время клинические и постмаркетинговые данные не продемонстрировали четкой связи между применением препарата Ципрофарм и побочными реакциями со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани.

В пациентов с язвой роговицы при частом применении препарата Ципрофарм наблюдался белый преципитат в глазу(остаток препарата), который исчезал после дальнейшего применения. Наличие преципитата не требует прекращения применения препарата Ципрофарм, а также не оказывает негативного влияния на клиническую картину процесса выздоровления.

Во время системного применения препаратов из группы фторхинолонов было обнаружено их фототоксическое действие. Однако фототоксическое действие ципрофлоксацина при местном применении в глаза и ухо не характерно.

Срок годности

3 года. Срок годности после вскрытия флакона - 28 суток.

Не использовать препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в защищенном вот света месте при температуре вот 8 ºС до 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Упаковка.

По 5 или 10 мл во флаконе. По 1 флакону, вложенному в пачку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

Дата последнего пересмотра