Цинакальцет-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИНАКАЛЬЦЕТ-ВІСТА

CINACALCET-VISTA

Состав

действующее вещество: цинакальцет;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 30 мг цинакальцету, что эквивалентно 33,06 мг цинакальцету гидрохлорида, или 60 мг цинакальцету, что эквивалентно 66,12 мг цинакальцету гидрохлорида, или 90 мг цинакальцету, что эквивалентно 99,18 мг цинакальцету гидрохлорида;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизований, кросповидон(внутригранулярный), повидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка: поливиниловий спирт частично гидролизованный, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк, индигокармин алюминиевый лак FD&C Blue#2(Е 132), железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой "C9CC" с одной стороны и "30" из другого;

60 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой "C9CC" с одной стороны и "60" из другого;

90 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой "C9CC" с одной стороны и "90" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Препараты гормонов для системного приложения(за исключением половых гормонов и инсулина). Препараты, которые регулируют обмен кальция. Другие антипаратиреоидные средства. Цинакальцет. Код АТХ H05B X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кальційчутливі рецепторы, которые находятся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона(ПТГ). Цинакальцет делает кальциймиметичну действую, что непосредственно снижает уровень ПТГ, повышая чувствительность кальцийчутливого рецептора до уровня внеклеточного кальция. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержимого кальция в сыворотке крови. Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцету. После достижения стабильной фазы концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация(Сmax) цинакальцету в плазме крови достигается приблизительно через 2-6 часы. Абсолютная биодоступность цинакальцету при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов разных исследований, представляла приблизительно 20-25 %. Прием цинакальцету вместе с едой увеличивал его биодоступность приблизительно на 50-80 %. Подобное повышение концентрации цинакальцету в плазме крови наблюдалось независимо от содержимого жира в еде.

Во время введения доз свыше 200 мг поглощения было насыщенным, вероятно, через низкую растворимость.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения(приблизительно 1000 л), которое указывает на широкое распределение. Цинакальцет приблизительно на 97 % связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

После поглощения снижения концентрации цинакальцету происходит в два этапа; начальный период полувыведения представляет приблизительно 6 год, окончательный период полувыведения представляет от 30 до 40 часов. Уровень цинакальцету в состоянии равновесия достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокінетичні свойства цинакальцету не изменяются в динамике.

Метаболизм

Цинакальцет метаболизуеться многочисленными ферментами, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2(роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболити неактивные. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако при концентрациях, которые достигались в клинических условиях, цинакальцет не является ингибитором других ферментов CYP, в т. ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам дозы 75 мг, меченой радиоизотопным методом, цинакальцет испытывал быстрого и значительного окислительного метаболизма с дальнейшей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитив почками. Приблизительно 80 % введенной дозы оказывалось в моче и 15 % - в фекалиях.

Линейность/нелинейность

Увеличение AUC и Cmax происходит практически линейно в диапазоне доз от 30 до 180 мг при приеме 1 раз в сутки.

Взаимосвязь параметров фармакокинетики/фармакодинамики

Вскоре после введения цинакальцету уровень ПТГ начинает снижаться и достигает самой низкой точки приблизительно через 2-6 часы, что отвечает периоду достижения Cmax цинакальцету. После этого концентрация цинакальцету начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, притеснения ПТГ остается приблизительно на том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сутки. Уровень ПТГ в ходе клинических исследований цинакальцету измерялся в конце интервала дозирования.

Пациенты пожилого возраста. В фармакокинетике цинакальцету не отмечено клинически значимых расхождений, связанных с возрастом больных.

Почечная недостаточность. Фармакокінетичний профиль цинакальцету у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени и у пациентов, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, нет значительных отличий с таким у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. При печеночной недостаточности легкой степени не наблюдается заметного влияния на фармакокинетику цинакальцету. Сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки средние показатели AUC были приблизительно в 2 разы более высокие у пациентов с умеренными нарушениями функции печенки и приблизительно в 4 разы более высокие при тяжелой форме печеночной недостаточности. Средний период полувыведения цинакальцету у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени пролонгируется соответственно на 33 % и 70 %. Печеночная недостаточность не влияет на уровень связывания цинакальцету с белками плазмы крови. Поскольку подбор доз для каждого больного проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для больных с печеночной недостаточностью не нужно проводить дополнительной коррекции дозы.

Пол. Клиренс цинакальцету может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не нужно осуществлять дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Клинические характеристики

Показание

Лечение вторичного гиперпаратиреоза(ГПТ) у пациентов с терминальной стадией болезни почек(ТСХН), которые находятся на пидтримуючему гемодиализе.

Цинакальцет-Віста можно назначать в составе комбинированной терапии, которая включает препараты, которые связывают фосфаты та/або витамин D(см. раздел "Фармакодинамика").

Снижение гиперкальциемии у пациентов из:

· карциномой паращитовидной железы;

· первичным ГПТ, когда с целью снижения уровня кальция в сыворотке крови показанная паратиреоидэктомия(в соответствии с признанными схемами лечения), но по состоянию пациента паратиреоидэктомия невозможная или противопоказанная.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, отмеченных в разделе "Состав".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на цинакальцет

Цинакальцет метаболизуеться при участии фермента CYP3A4. Одновременное приложение 200 мг кетоконазолу, сильного ингибитора CYP3A4, повлекло увеличение уровня цинакальцету приблизительно в 2 разы. Корректировка дозы цинакальцету может быть нужна, если больной, который получает цинакальцет, начинает или прекращает лечение сильным ингибитором(например кетоконазолом, итраконазолом, телитромицином, вориконазолом, ритонавиром) или индуктором(например рифампицином) этого фермента).

Даны in vitro показывают, что цинакальцет частично метаболизуеться с помощью CYP1A2. Курение стимулирует CYP1A2; уровень цинакальцету, что наблюдался у курильщиков, был выше на 36-38 %, чем у некурцив. Влияние ингибиторов CYP1A2(например флувоксамину, ципрофлоксацину) на уровень цинакальцету в плазме не изучали. Корректировка дозы может понадобиться, если больной начинает или прекращает жечь или когда начинается или прекращается сопутствующее лечение с использованием сильного ингибитора CYP1A2.

Карбонат кальция. Одновременное применение карбоната кальция(разовая доза 1500 мг) не изменяет фармакокинетику цинакальцету.

Севеламер. Одновременное применение севеламеру(2400 мг трижды на сутки) не нарушало фармакокинетику цинакальцету.

Пантопразол. Одновременное применение пантопразолу(80 мг 1 раз в сутки) не изменяет фармакокинетику цинакальцету.

Влияние цинакальцету на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, что метаболизуються ферментом P450 2D6(CYP2D6). Цинакальцет является сильным ингибитором CYP2D6, потому может возникнуть потребность в корректировке дозы сопутствующих лекарственных средств, которые имеют узкий терапевтический диапазон и по большей части метаболизуються ферментом CYP2D6(например фекаиниду, пропафенону, метопрололу, дезипрамину, нортриптилину, кломипрамину).

Дезипрамін. Параллельное приложение 90 мг цинакальцету 1 раз в сутки из 50 мг дезипрамину(трицикличний антидепрессант, что метаболизуеться, главным образом, CYP2D6) значительно увеличило влияние дезипрамину - в 3,6 раза(90 % доверительный интервал(ДІ) 3,0) при активном метаболизме CYP2D6.

Варфарин. Многоразовый пероральный прием цинакальцету не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику варфарину(что было определено на основе протромбинового времени и фактора свертывания VII).

Отсутствие влияния цинакальцету на фармакокинетику R - и S- варфарину и отсутствие автоиндукции у пациентов при многократном дозировании показывает, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9 у человека.

Мідазолам. Одновременное применение цинакальцету(90 мг) и перорального мидазоламу(2 мг), субстрату CYP3A4 и CYP3A5, не изменяют фармакокинетику мидазоламу. Эти данные дают возможность допустить, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику этих классов лекарственных средств, какие метаболизуються CYP3A4 и CYP3A5, в частности некоторых иммунодепрессантов, в том числе циклоспорину и такролимусу.

Особенности применения

Уровень кальция в сыворотке крови

Не следует начинать лечения цинакальцетом пациентов с уровня кальция в сыворотке крови(с поправкой на альбумин) ниже нижнего предела нормального диапазона.

Приходили сообщения о явлениях, которые представляли угрозу для жизни, и о летальных случаях у взрослых и детей, которые получали терапию цинакальцетом. Потенциальные проявления гипокальциемии включают парестезию, мышечные боли, спазмы, тетанию и судороги. Снижение уровня кальция в сыворотке крови также может привести к пролонгации интервала QT, что потенциально может вызывать желудочковую аритмию на фоне гипокальциемии. Случаи пролонгации интервала QT и желудочковой аритмии регистрировались у пациентов, которые получали терапию цинакальцетом(см. раздел "Побочные реакции"). Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с другими факторами риска пролонгации интервала QT, таким как пациенты с известным врожденным синдромом продленного интервала QT или пациенты, которые получают лекарственные средства, известные способностью вызывать пролонгацию интервала QT.

Поскольку цинакальцет снижает уровень кальция в сыворотке крови, пациенты должны находиться под тщательным надзором относительно возникновения гипокальциемии(см. раздел "Способ применения и дозы"). Уровень кальция в сыворотке крови следует измерять в течение 1 недели после начала приема или корректировки дозы цинакальцету. После определения пидтримуючеи уровень кальция в сыворотке крови следует измерять приблизительно 1 раз в месяц.

Если уровень кальция в сыворотке крови представляет менее 8,4 мг/дл(2,1 ммоль/л) та/або возникают симптомы гипокальциемии, рекомендуется принять нижеозначенные меры:

Таблица 1

В приблизительно 30 % пациентов с хроническим заболеванием почек(ХЗН), которые находились на диализе и принимали цинакальцет, по крайней мере один раз определяли концентрацию кальция в сыворотке крови меньше чем 7,5 мг/дл(1,9 ммоль/л).

Цинакальцет не назначен больным из ХЗН, которые не находятся на диализе. Исследования показали, что пациенты из ХЗН, которые не находятся на диализе, при применении цинакальцету имеют повышенный риск развития гипокальциемии(уровень кальция в сыворотке крови < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) сравнительно с пациентами из ХХН на диализе, которые проходят лечение цинакальцетом. Это может быть повъязан, о с низким уровнем кальция та/або наличием остаточной функции почек.

Судороги

Во время клинических исследований судороги отмечались в 1,4 % пациентов, которые получали цинакальцет, и в 0,7 % пациентов группы плацебо. Хотя причины поставленных в известность отличий в частоте судорожных нападений, о которых сообщалось, непонятные, судорожный порог снижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.

Артериальная гипотензия та/або ухудшение сердечной недостаточности

В процессе писляреестрацийного надзора за фармакологической безопасностью препарата были зарегистрированы отдельные случаи артериальной гипотензии та/або ухудшения сердечной недостаточности у пациентов с патологией сердца, при этом нельзя полностью исключить причинно-следственную связь между применением цинакальцету и отмеченными патологическими проявлениями, которые могут быть обусловлены снижением уровню кальция в сыворотке крови. По данным клинического исследования гипотензия развивалась в 7 % пациентов, которые получали терапию цинакальцетом, в 12 % пациентов, которые получали плацебо, а сердечная недостаточность - у 2 % пациентов, которые получали цинакальцет или плацебо.

Общие

При хроническом притеснении концентрации ПТГ до уровня, что в 1,5 раза ниже верхнего предела нормы для ІПТГ, может развиться адинамична болезнь костей. Если ПТГ снизится ниже рекомендованного диапазона у пациентов, которые получают цинакальцет, дозу препарата та/або витамина D необходимо уменьшить или прекратить терапию.

Уровень тестостерону

Уровень тестостерону чаще всего ниже от нормальных значений у больных с терминальной почечной недостаточностью. Данные клинического исследования при участии пациентов из ТСХН, которые находились на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерону снижалась в среднем на 31,3 % у пациентов, которые принимали цинакальцет, и на 16,3 % - у пациентов группе плацебо через 6 месяцы после начала терапии. Открытая продолженная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерону у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом. Клиническое значение этих снижений уровня тестостерону в сыворотке крови неизвестно.

Печеночная недостаточность

В связи с потенциальным повышением уровня цинакальцету в плазме крови в 2-4 разы у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью(за классификацией Чайлда-П'ю), этим больным цинакальцет нужно применять с осторожностью и внимательно контролировать их состояние(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет никаких клинических данных относительно применения цинакальцету беременным. Исследования на животных не свидетельствуют о прямых вредных последствиях относительно беременности, родов и послеродового развития. Не было зарегистрировано эмбрионной/фетальной токсичности в исследованиях беременных животных, за исключением снижения массы тела плода при дозах, связанных с токсичностью для матери. Поэтому цинакальцет можно применять в течение беременности лишь тогда, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает цинакальцет в грудное молоко. Цинакальцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке к концентрации в плазме. После тщательной оценки пользы/риска нужно принять решение о прекращении или кормлении груддю, или применении цинакальцету.

Фертильность

Нет никаких клинических данных относительно влияния цинакальцету на фертильность. В опытах на животных влияния на фертильность не наблюдали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований влияния на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами не проводили. Однако некоторые побочные реакции могут влиять на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста(> 65 годы)

Рекомендованная начальная доза препарата для взрослых представляет 30 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы цинакальцету следует проводить каждые 2-4 недели к достижению максимальной дозы 180 мг 1 раз в сутки, при которой у пациентов, которые находятся на гемодиализе, достигается нужная концентрация паратиреоидного гормона(ПТГ) в диапазоне 150-300 пг/мл(15,9-31,8 пмоль/л), которую определяют по содержанию интактного ПТГ(тест на содержимое ПТГ). Определение концентрации ПТГ следует проводить не раньше чем через 12 часы после приема цинакальцету. Для оценки концентрации ПТГ нужно обращаться к действующим рекомендациям относительно лечения.

Определение концентрации ПТГ необходимо проводить через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцету. Для определения концентрации ПТГ можно контролировать содержимое ІПТГ или биоинтактного ПТГ(біПTH). Лечение цинакальцетом не изменяет соотношения между ІПТГ и биПТГ.

При титровании дозы уровень кальция в сыворотке крови следует контролировать чаще и не позже чем через 1 неделю после начала лечения или корректировки дозы цинакальцету. После определения пидтримуючеи дозы кальций в сыворотке крови следует измерять приблизительно ежемесячно. Если уровень кальция в сыворотке крови ниже от нормального уровня, необходимо принять соответствующие меры, в том числе корректировать сопутствующую терапию(см. раздел "Особенности применения").

Карцинома паращитовидних желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста(>65 годы)

Рекомендованная начальная доза цинакальцету для взрослых представляет 30 мг 2 разы на сутки. Дозу цинакальцету следует титровать каждые 2-4 недели в такой последовательности повышения дозы : 30 мг 2 разы на сутки, 60 мг 2 разы на сутки, 90 мг 2 разы на сутки и 90 мг 3 или 4 разы на сутки при необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови к верхнему пределу нормы или ниже этого уровня. Максимальная доза, которая применялась во время клинических испытаний, представляла 90 мг 4 разы на сутки.

Уровень кальция в сыворотке крови следует измерять в течение 1 недели после начала терапии или корректировки дозы цинакальцету. После достижения уровня пидтримуючеи дозы кальций в сыворотке крови нужно измерять каждые 2-3 месяцы. По завершению периода титрования к максимальной дозе уровень кальция в сыворотке крови следует периодически контролировать; если клинически значимого уровня снижения кальция в сыворотке крови не достигнуто, нужно рассмотреть вопрос прекращения терапии цинакальцетом(см. раздел "Фармакодинамика").

Деть

Цинакальцет не предназначен для применения детям и подросткам в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность

Изменять начальную дозу не нужно. Цинакальцет следует применять с осторожностью пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Во время титрования дозы и длительного лечения необходимо внимательно контролировать состояние таких пациентов(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Способ применения

Для перорального приложения. Цинакальцет рекомендуется принимать во время еды или сразу после приема еды, поскольку исследования показали, что биодоступность цинакальцету увеличивается, если принимать его одновременно с едой(см. раздел "Фармакодинамика"). Следует принимать целые таблетки, не разламывая и не измельчая их.

Деть. Цинакальцет-Віста не показан для применения детям. Безопасность и эффективность применения в этой категории пациентов не были установлены.

Передозировка

Титровані дозы до 300 мг 1 раз в сутки безопасно применяли пациентам, которые находились на диализе.

Передозировка цинакальцету может привести к гипокальциемии. В случае передозировки пациентов нужно проверить на наличие симптомов гипокальциемии, а лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим. Поскольку цинакальцет очень легко связывается с белками, гемодиализ не является эффективным средством для лечения передозировки.

Побочные реакции

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидних желез и первичный гиперпаратиреоз

На основе доступных результатов плацебо-контролируемых исследований при участии пациентов, которые получали цинакальцет, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и блюют, которые были легкой и умеренной степени и в большинстве случаев имели непродолжительный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных реакций было вызвано, главным образом, тошнотой и блюет.

Нежелательные реакции, которые, как считается, могут быть связаны с применением цинакальцету в плацебо-контролируемых исследованиях и неконтролируемых исследованиях, нижеприведены за частотой: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); иногда(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1 000); очень редко(< 1/10 000).

Таблица 2

** См. раздел "Особенности применения".

* См. раздел "Описание отдельных побочных реакций".

Описание отдельных побочных реакций

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, были выявлены во время писляреестрацийного периода применения цинакальцету. Частоту отдельных побочных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, нельзя установить по имеющимся данным.

Гипотензия та/або ухудшение сердечной недостаточности

Приходили сообщения об отдельных случаях гипотензии та/або ухудшения сердечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции сердца, которые принимали цинакальцет, в течение писляреестрацийного периода наблюдения; на основе имеющихся данных частоту таких случаев установить нельзя.

Пролонгация интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии

Пролонгация интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии были выявлены во время писляреестрацийного периода применения цинакальцету, частоту которых нельзя оценить на основе имеющихся данных(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Цинакальцет не предназначен для применения детям. Даны о безопасности и эффективности применения цинакальцету детям отсутствуют. Летальный случай был зарегистрирован у ребенка с тяжелой формой гипокальциемии.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Оно дает возможность продолжать контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Работникам отрасли здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

Срок пригодности. 36 месяцы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 14 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

SYNTHON HISPANIA, S.L./Сінтон Хіспанія, С.Л.

Synthon, s.r.o./Сінтон, с.р.о.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности

C/Castello, n°1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain/

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

Brnеnska 32/сp. 597, Blansko, 678 01, Czech Republic /

Брненска 32/ср. 597, Бланско, 678 01, Чешская Республика