Цефепим Ауробиндо

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦЕФЕПІМ АУРОБІНДО

(CEFEPIME AUROBINDO)

Состав

действующее вещество: cefepime;

1 флакон содержит цефепиму гидрохлорид в перечислении на цефепим - 500 мг, 1000 мг или 2000 мг;

вспомогательное вещество: L- аргинин.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Другие b- лактамни антибиотики. Цефалоспорини. Код АТХ J01D E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепім - β-лактамний цефалоспориновий антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального приложения. Проявляет бактерицидное действие. Активный по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, включая большинство штаммов, стойких к аминогликозидам или цефалоспоринових антибиотикам III поколения, таких как цефтазидим. Цефепім высокостойкий к влиянию большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания цефепиму с пеницилинзвъязуючим белком РВР 3 значительно превышает родство других цефалоспоринив для парентерального приложения. Умеренное родство цефепиму по отношению РВР 1а и 1в также предопределяет степень его бактерицидной активности. Отношение МКБ(минимальная бактерицидная концентрация) /МПК для цефепиму представляет менее 2 для больше чем 80% изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Цефепім подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки. Препарат имеет малое родство по отношению к β-лактамаз, что кодируются хромосомными генами.

Цефепім активный относительно таких микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus(включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу) и Staphylococcus epidermidis(включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); другие штаммы стафилококков(включая S. hominis, S. Saprophyticus), Streptococcus pyogenes(группы А); Streptococcus agalactiae(группы В); Streptococcus pneumoniae(включая штаммы со средней стойкостью к пенициллину - МПК от 0,1 до 1 мкг/мл), другие β-гемолитични стрептококки(группы C, G, F), S. bovis(группа D), стрептококки группы Viridans(большинство штаммов энтерококков, например Enterecoccus faecalis, и стафилококки, резистентные к метицилину, резистентны к большинству цефалоспоринових антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa, P. putida, P. Stutzeri)Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae)Enterobacter spp. (включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii)Proteus spp. (включая P. mirabilis, P. vulgaris)Acinetobacter calcoaceticus(включая подсемейства Аnitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (включая C. diversus, C. freundii)Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae(включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis(Branhamella) catarrhalis(включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae(включая штаммы, которые продуцируют β-лактамазу); N. meningitidis; Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia(включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Цефепім неактивный по отношению ко многим штаммам Xanthomonas(Pseudomonas) maltophilia;

анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, которые принадлежат к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Цефепім неактивный относительно Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Цефепім полностью всасывается после внутримышечного введения.

Средние концентрации цефепиму в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после одноразового внутривенного и внутримышечного введения приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Концентрации цефепиму в плазме крови(мкг/мл) при внутривенном(в/в) и внутримышечном(в/м) введении

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокротинни, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепиму.

В среднем период полувыведения цефепиму из организма представляет около 2 часов и не зависит от дозы в диапазоне 250 мг - 2 г. При дозе до 2 г внутривенно с интервалом 8 часы в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции препарата в организме.

Цефепім метаболизуеться в N- метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N- метилпирролидина. Цефепім выделяется главным образом путем гломерулярной фильтрации(общий клиренс цефепиму представляет приблизительно 120 мл/хв, средний печеночный клиренс - 110 мл/хв). В моче выделяется приблизительно 80-85 % дозы в виде неизменного цефепиму, 1 % N- метилпирролидина, около 6,8 % оксида N- метилпирролидина и около 2,5 % эпимеру цефепиму. Связывание цефепиму с белками плазмы представляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

У больных в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек не нужная коррекция дозы препарата.

У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения цефепиму увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом препарата и клиренсом креатинина. Период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, которые нуждаются лечения гемодиализом, представляет 13 часы, а при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе - 19 часы. У больных с аномальной функцией почек дозу следует подбирать индивидуально.

Фармакокинетика цефепиму у больных с нарушенной функцией печенки или муковисцидозом не изменяется. Коррекция дозы для таких больных не нужна.

Деть. Исследования фармакокинетики цефепиму проводили среди детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после одноразового введения или нескольких введений препарата каждые 8 часы и каждые 12 часы. После одноразовой внутривенной инъекции общий клиренс из организма и объем распределения в стационарном состоянии в среднем представлял 3,3(1,0) мл/хв/кг и 0,3(0,1) л/кг соответственно. Выделение неизмененного цефепиму с мочой представляло 60,4(30,4) % от введенной дозы, а средний почечный клиренс представлял 2(1,1) мл/хв/кг. Возраст и пол пациентов существенно не влияли на общий клиренс препарата из организма и объем распределения с учетом поправки на массу тела каждого. В случае введения дозы цефепиму 50 мг/кг каждые 12 часы кумуляция препарата не отмечалась, в то время как максимальная концентрация в плазме крови, площадь под кривой и период полувыведения увеличивались приблизительно на 15 % в стационарном состоянии в случае введения по схеме 50 мг/кг каждые 8 часы. Экспозиция цефепиму у детей после внутривенного введения дозы 50 мг/кг подобная экспозиции у взрослых внутривенной дозы 2 г. После внутривенного введения максимальная концентрация цефепиму в плазме крови в равновесном состоянии представляла в среднем 68 мкг/мл и достигалась через 0,75 часы. Через 8 часы после внутримышечного введения концентрация цефепиму в плазме крови в среднем представляла 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепиму после внутримышечной инъекции представляла в среднем 82 %.

Из-за невозможности провести идентификацию возбудителя инфекции и определить его чувствительность к антибиотикам или отсутствию времени цефепим можно применять в качестве эмпирической терапии, поскольку он имеет широкий спектр антибактериального действия. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной инфекции к инфекции возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с антианаэробным препаратом.

Показание

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой, :

- дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;

- кожи и подкожной клетчатки;

- интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;

- гинекологические;

- септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Деть.

- Пневмония;

- инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;

- инфекции кожи и подкожной клетчатки;

- септицемия;

- эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;

- бактериальный менингит.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к цефепиму или L- аргинина, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинов или к другим β-лактамних антибиотиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применяя высокие дозы аминогликозидов одновременно с цефепимом, следует внимательно следить за функцией почек через потенциальную нефротоксичность и ототоксичность аминогликозидних антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринив с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепім в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместимый с такими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6 М натрия лактата для инъекций, раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рінгера с лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного врачебного взаимодействия с другими препаратами, растворы препарата Цефепім Ауробіндо(как и большинству других β-лактамних антибиотиков) не вводить одновременно с растворами метронидазолу, ванкомицину, гентамицину, тобрамицину сульфату и нетилмицину сульфату. В случае необходимости назначения препарата Цефепім Ауробіндо с отмеченными препаратами вводить каждый антибиотик отдельно.

Влияние на результат лабораторных тестов.

Применение цефепиму может привести к ошибочно - позитивной реакции на глюкозу в моче в случае использования реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций(например у пациентов, которые имели в анамнезе трансплантацию костного мозга при сниженной его активности, которая происходит на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, потому показана комплексная антимикробная терапия.

Необходимо точно определить, или отмечались раньше у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим или на другие β-лактамни антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применения препарата необходимо прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

Применять с осторожностью пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта(в частности в анамнезе), особенно колитом.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае возникновения диареи во время лечения препаратом Цефепім Ауробіндо. Исследования указывают на то, что токсин, который продуцируется Clostridium difficile, является основной причиной антибиотикоасоцийованого колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принимать терапевтические меры. Случаи псевдомембранозного колита умеренной степени тяжести могут исчезнуть после прекращения применения препарата. В случаях умеренной и тяжелой степеней тяжести необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, пополнения белков и применения антибактериального препарата, эффективного относительно Clostridium difficile.

У пациентов с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≤ 60 мл/хв) дозу цефепиму необходимо откорректировать с целью компенсации медленной скорости почечного выведения. Из-за того, что при применении обычных дозирований цефепиму у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, могут иметь место пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови, пидтримуюча доза цефепиму таким пациентам должна быть уменьшена. При определении следующей дозы цефепиму следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к антибиотику. В процессе постмаркетингового надзора препаратов цефепиму были зарегистрированы тяжелые побочные явления, которые представляли угрозу для жизни, или летальные случаи : энцефалопатия(нарушение сознания, включая спутывание сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклония и судороги. Большинство случаев зафиксировано у пациентов с нарушенной функцией почек, которые применяли дозы цефепиму, что превышают рекомендованные. Некоторые случаи встречались у пациентов, которые получали дозы, откорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратными и исчезали после прекращения применения цефепиму та/або после гемодиализа.

Предостережение.

Маловероятно, что назначение цефепиму при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое приложение будет полезным, при этом такое назначение может увеличить риск появления бактерий, невосприимчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима(как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить перепроверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять соответствующие меры.

Много цефалоспоринив, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печенки или почек, пациенты, которые плохо питаются, а также те, которые применяли длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и в случае необходимости назначить витамин К.

В период применения цефепиму могут быть получены позитивные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузийних процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновий тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринив к родам, следует учитывать, что позитивный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Было доказано, что L- аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 разы превышают максимально рекомендованную дозу цефепиму. Эффекты при низших дозах на данный момент неизвестны.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение препарата в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепім проникает в грудное молоко в небольшом количестве, потому во время лечения препаратом кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние цефепиму на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучалось, однако следует принимать во внимание, что при приеме препарата могут возникнуть побочные реакции со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы

Обычное дозирование для взрослых представляет 1 г, что вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 часы. Обычная длительность лечения - 7-10 дни; тяжелые инфекции могут нуждаться более длительного лечения.

Однако дозирование и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации относительно дозирования препарата для взрослых приведены в таблице 2.

Таблица 2

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 хв к началу хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата внутривенно в течение 30 мин. По окончании вводят дополнительно 500 мг метронидазолу внутривенно. Растворы метронидазолу не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазолу необходимо промыть.

Во время длительных(свыше 12 часов) хирургических операций через 12 часы после первой дозы рекомендуется повторное введение ровной дозы цефепиму со следующим введением метронидазолу.

Нарушение функции почек. Цефепім выводится почками путем клубочковой фильтрации, потому больным с нарушениями функции почек(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) дозу препарата необходимо откорректировать(таблица 3).

Таблица 3

Рекомендованные дозы цефепиму для взрослых

* В день проведения диализа, инъекцию необходимо выполнять после сеанса диализа.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять за нижеприведенной формулой.

Мужчины:

масса тела(кг) ´ (140 - возраст)

клиренс креатинина(мл/хв) =3D ---------------------------------------------------.

72 ´ креатинин сыворотки(мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина(мл/хв) =3D вышеприведенное значение ´ 0,85.

При гемодиализе за 3 часы выделяется из организма приблизительно 68 % от дозы препарата. По завершению каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, которая равняется начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часы.

Деть в возрасте от 1 до 2 месяцев. Препарат назначают только за жизненными показаниями из расчета 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часы в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, которые получают лечение цефепимом нужно постоянно контролировать.

Деть в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг в случае усложненных или неускладнених инфекций мочевыводящих путей(включая пиелонефрит), неускладнених инфекций кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении представляет 50 мг/кг каждые 12 часы(больным фебрильну нейтропенией и бактериальным менингитом - каждые 8 часы). Обычная длительность лечения представляет 7-10 дни, тяжелые инфекции могут нуждаться более длительного лечения. Детям с массой тела 40 кг и больше цефепим назначают в дозах, предусмотренных для взрослых.

Детям при нарушенной функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 ´ рост(см)

клиренс креатинина(мл/хв/1,73 м2) =3D ---------------------------------

сывороточный креатинин(мг/дл)

или

0,52 ´ рост(см)

клиренс креатинина(мл/хв/1,73 м2) =3D ------------------------------------------ - 3,6.

сывороточный креатинин(мг/дл)

Препарат можно вводить путем глубокой внутримышечной инъекции(0,5 г и 1 г), медленной внутривенной инъекции или инфузии(от 3-5 минут до 30 минут).

Внутривенное введение. Цефепім растворяют в воде для инъекций или любому другому совместимому растворителю в концентрациях, которые отмечены в таблице 3. Растворы для внутривенного введения можно вводить непосредственно в вену путем медленной(3-5 минуты) инъекции через систему для внутривенных вливаний или непосредственно в совместимый инфузионный раствор(вводить 30 минуты).

При внутривенном способе введения цефепим совместимый с такими растворителями: вода для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций(из или без 5 % раствора глюкозы); 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций; 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рінгера лактата(из или без 5 % раствора глюкозы).

Внутримышечное введение. Препарат можно растворять в воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций из парабеном или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, которые указаны в таблице 4.

При применении лидокаина как растворителя следует перед введением сделать кожную пробу на его переносимость.

Таблица 4

Как и другие лекарственные средства, которые применяют парентеральный, приготовлены растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя(возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму необходимо провести соответствующие микробиологические исследования. Однако препарат можно применять в форме монотерапии еще к идентификации микроорганизма-возбудителя, потому что он имеет широкий спектр антибактериального действия относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно/анаэробной(включая Bacteroides fragilis) инфекции к идентификации возбудителя можно начинать лечение в комбинации с препаратом, который влияет на анаэробы.

Деть

Препарат применяют детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка

Симптомы. В случаях существенного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления косвенного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, которая сопровождается галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, запятой, миоклониею, епилептоформними нападениями, нейромышечной возбужденностью.

Лечение. Необходимо прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа убыстряет удаление цефепиму из организма; перитонеальный диализ малоэффективный. Тяжелые алергийни реакции немедленного типа нуждаются применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка, расстройства дыхания;

со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация;

со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, диспепсия, кандидоз ротовой полости, изменение ощущения вкуса, диарея, колит(в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор;

со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги, головокружения, парестезия, епилептиморфни нападения, энцефалопатии(потеря сознания, галлюцинации, ступор, запятая), миоклония;

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха;

со стороны кожи и подкожной клетчатки : высыпание, зуд, крапивница;

другие: астения, потливость, лихорадка, вагинит, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки, генитальный зуд, кандидоз, почечная недостаточность.

Локальные реакции в месте введения препарата :

при внутривенном - флебит и воспаление;

при внутримышечном - боль, воспаление.

Лабораторные показатели: увеличение уровня аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени(ПТЧ) и позитивный результат теста Кумбса без гемолиза. Временное увеличение азота мочевины крови та/або креатинина сыворотки крови, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная тромбоцитопения.

Возможные побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринив : синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, токсичный эпидермальный некролиз, токсичная нефропатия, апластична анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печенки, холестаз, панцитопения.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Приготовленный раствор хранить не больше 24 часов при комнатной температуре, не больше 7 дней при температуре 2-8 °С.

Несовместимость

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, отмеченные в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

Препарат помещают в флакон, закрытый пробкой. По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ауробіндо Фарма Лтд/Aurobindo Pharma Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Юніт VI, Sy. № 329/39 и 329/47, cелище Чіткул, Патанчеру Мандал Медак, штат Андхра Прадеш, Индия/Unit - VI, Sy. No. 329/39 & 329/47, Chitkul Village, Patancheru Mandal Medak, District Andhra Pradesh, India.