Хумира®

Инструкция по применению

Хуміра®

(Humira®)

Состав:

действующее вещество: адалимумаб;

1 предварительно наполненный одиндозовый шприц содержит 20 мг адалимумабу в 0,2 мл раствора;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), полисорбат- 80, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный водный раствор от прозрачного к опалесциюючего, практически свободный от посторонних примесей.

Фармакотерапевтична группа.

Імуносупресанти. Ингибиторы фактора некроза пухлини-альфа. Адалімумаб.

Код АТХ L04А В04.

Фармакологические свойства.

Хуміра(адалимумаб) - это рекомбинантный иммуноглобулин(IgG1) человека, моноклональное антитело, которое содержит только пептидные последовательности человека. Хуміра была создана по технологии фагового отражения, которое дало возможность получить характерные только для человека вариабельные участки тяжелых и легких цепей, которые проявляют свою специфичность относительно фактора некроза опухолей(ФНП), а также тяжелая цепь IgG1 человека и последовательность легких цепей каппа-типу. Хуміра связывается с высокой степенью родства и со специфичностью с растворимым ФНП-альфа, но не с лимфотоксином(ФНП-бета). Хуміра продуцируется путем получения рекомбинантной ДНК в экспрессующей системе клеток млекопитающих. Состоит из 1300 аминокислот, молекулярная масса представляет около 148 дальтона кило.

Адалімумаб специфически связывается из ФНП и нейтрализует биологические эффекты ФНП, блокируя его взаимодействие из p55 - и p75- рецепторами ФНП на поверхности клетки. ФНП - это естественный цитокин, который участвует в нормальных зажигательных и иммунных реакциях организма. Повышены уровни ФНП обнаруживают в синовиальний жидкости пациентов с ревматоидным артритом(РА), ювенильным ревматоидным артритом(ЮРА), псориатическим артритом(Парсека) и анкилозирующим спондилитом(АС). ФНП играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушении тканей суставов, которые являются характерными для этих заболеваний. Повышены уровни ФНП оказываются также в псориатических бляшках. Применение Хуміри пациентам с бляшечным псориазом может уменьшить утолщение эпидермиса и инфильтрацию зажигательными клетками. Взаимосвязь между этими фармакодинамичними эффектами и механизмом(-ами), через какие Хуміра проявляет свою клиническую эффективность, неизвестный.

Адалімумаб модулирует также биологические реакции ответа, которые индуктируются или регулируются ФНП, включая изменения уровней молекул адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов(ELAM - 1, VCAM - 1 и ICAM - 1 при IC50 1 - 2 × 10-10 М).

Фармакодинамика.

У пациентов из РА Хуміра вызывала быстрое уменьшение, сравнительно с начальными параметрами, уровней показателей острой фазы воспаления(С-реактивного протеина(СРП), цитокинов сыворотки крови(IL - 6) и скорости оседания эритроцитов). Снижение уровней СРП наблюдалось также и у пациентов из ЮРА, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гидраденитом рядом со значительным уменьшением экспрессии ФНП-альфа и зажигательных маркеров, таких как лейкоцитарный антиген(HLA - DR) и миелопероксидаза(МРО), в толстом кишечнике пациентов с болезнью Крона. Также наблюдалось снижение уровней матриксних металопротеиназ(MMP - 1 и MMP - 3) в сыворотке крови, которые вызывают ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща. У больных из РА, Парсека и АС часто наблюдается от слабого к умеренной степени анемия и лимфоцитопения, а также повышение количества нейтрофилов и тромбоцитов. При применении Хуміри обычно наблюдается улучшение этих гематологических признаков хронического воспаления.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение.

После одноразового подкожного введения 40 мг Хуміри абсорбция и распределение адалимумабу были медленными, средняя пиковая концентрация в сыворотке крови достигалась приблизительно через 5 дни после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумабу, рассчитанная в трех исследованиях, после применения одноразовой дозы 40 мг подкожно представляла 64 %.

После одноразового внутривенного введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг концентрации были пропорциональны дозам. После применения дозы 0,5 мг/кг(приблизительно 40 мг) клиренс был в диапазоне 11-15 мл/год, объем распределения(Vss) представлял от 5 до 6 л, средний терминальный период полувыведения представлял приблизительно 2 недели. Концентрации адалимумабу в синовиальний жидкости у пациентов из РА представляли 31-96 % от уровня в сыворотке крови.

После подкожного применения Хуміри в дозе 40 мг 1 раз на 2 недели у пациентов из РА равновесные концентрации представляли от 5 мкг/мл(без сопутствующего применения метотрексату) до 8-9 мкг/мл(из метотрексатом) соответственно. Концентрации адалимумабу в сыворотке крови в равновесном состоянии росли почти пропорционально к подкожно введенным дозам 20, 40 и 80 мг 1 раз на 2 недели или еженедельно.

После подкожного применения Хуміри в дозе 24 мг/м2(до 40 мг) 1 раз на 2 недели у пациентов из полиартикулярним ЮРА в возрасте от 4 до 17 лет равновесные концентрации(показатели измерялись из 20-го по 48-ю неделю) представляли 5,6 ± 5,6 мкг/мл(102 % CV - коэффициент вариации) без сопутствующего применения метотрексату и 10,9 ± 5,2 мкг/мл(47,7 % CV) из метотрексатом.

У детей из полиартикулярним ЮРА возрастом 2-4 годы и у детей в возрасте от 4 лет, масса тела которых менее 15 кг, после применения Хуміри в дозе 24 мг/м2 из метотрексатом среднее значение равновесных концентраций представляло 7,9 ± 5,6 мкг/мл(101 % CV).

После подкожного применения Хуміри в дозе 24 мг/м2(до 40 мг) 1 раз на 2 недели у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ентезит-асоційованим артритом равновесные концентрации(показатели измерялись на 24-й неделе) представляли 8,8 ± 6,6 мкг/мл без сопутствующего применения метотрексату и 11,8 ± 4,3 мкг/мл из метотрексатом соответственно.

У взрослых пациентов с псориазом средняя равновесная концентрация представляла 5 мкг/мл в течение монотерапии адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз на 2 недели.

После подкожного применения Хуміри в дозе 0,8 мг/кг(к максимум 40 мг) 1 раз на 2 недели у детей с хроническим бляшечным псориазом равновесные концентрации представляли приблизительно 7,4 ± 5,8 мкг/мл(79% CV).

У пациентов с гнойным гидраденитом после введения Хуміри в дозе 160 мг на неделе 0 со следующим введением 80 мг на неделе 2 концентрация в сыворотке крови представляла приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на неделе 2 и недели 4. Средняя равновесная концентрация с недели 12 до недели 36 представляла приблизительно от 8 до 10 мкг/мл во время введения Хуміри в дозе 40 мг каждую неделю.

Влияние адалимумабу на подростков с гидраденитом было определено с помощью фармакокинетичного моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей(бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный(идиопатический) артрит(ЮРА), болезнь Крона(ХК) и ентезит-асоційований артрит). Рекомендованный режим дозирования для подростков с гидраденитом - 40 мг 1 раз на 2 недели. Поскольку влияние адалимумабу может зависеть от массы тела, подросткам с высокой массой тела и недостаточным ответом на лечение можно применять рекомендованную дозу для взрослых - по 40 мг один раз на неделю.

У пациентов с болезнью Крона после введения Хуміри в дозе 80 мг на неделе 0 со следующим введением 40 мг на неделе 2 концентрация в сыворотке крови представляла приблизительно 5,5 мкг/мл в течение индукционной терапии. После введения Хуміри в дозе 160 мг на неделе 0 со следующим введением 80 мг на неделе 2 концентрация в сыворотке крови представляла приблизительно 12 мкг/мл в течение индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация представляла приблизительно 7 мкг/мл во время введения Хуміри в пидтримуючий дозе 40 мг 1 раз на 2 недели.

У детей с болезнью Крона средней и высокой степени активности начальная доза Хуміри в открытом исследовании представляла 160/80 мг или 80/40 мг на неделях 0 и 2 в зависимости от массы тела. На неделе 4 пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 в группы, которые получали в зависимости от массы тела или стандартную дозу(40/20 мг 1 раз на 2 недели), или низкую дозу(20/10 мг 1 раз на 2 недели) для пидтримуючеи терапии. Средняя равновесная концентрация представляла приблизительно 15,7 ± 6,6 мкг/мл на неделе 4 у пациентов с массой тела 40 кг или больше(160/80 мг) и 10,6 ± 6,1 мкг/мл у пациентов с массой тела менее 40 кг(80/40 кг).

У пациентов с язвенным колитом после введения Хуміри в начальной дозе 160 мг на неделе 0 со следующим введением 80 мг на неделе 2 концентрация в сыворотке крови представляла приблизительно 12 мкг/мл в течение индукционной терапии. Средняя равновесная концентрация представляла приблизительно 8 мкг/мл во время введения Хуміри в пидтримуючий дозе 40 мг 1 раз на 2 недели.

У пациентов с увеитом после введения Хуміри в начальной дозе 80 мг на неделе 0 со следующим введением 40 мг 1 раз на 2 недели, начиная с недели 1, средняя равновесная концентрация представляла приблизительно от 8 до 10 мкг/мл.

Влияние адалимумабу на состояние детей с увеитом было определено с помощью фармакокинетичного моделирования и симуляции на основе фармакокинетики при других показаниях у детей(бляшечный псориаз, ювенильный ревматоидный(идиопатический) артрит(ЮРА), болезнь Крона(ХК) и ентезит-асоційований артрит).

Нет клинических данных о влиянии начальной дозы адалимумабу на состояние детей в возрасте до 6 лет. Прогнозируется, что при отсутствии метотрексату начальная доза может привести к повышению системного влияния.

Выведение.

Популяционный фармакокинетичний анализ данных больше чем 1300 пациентов из РА выявил тенденцию к повышению явного клиренса адалимумабу с повышением массы тела пациентов. С учетом поправок относительно разницы массы тела было установлено, что пол и возраст имеют минимальное влияние на клиренс адалимумабу. Уровни свободного адалимумабу(не связанного с антителами против адалимумабу(ААА)) в сыворотке крови были ниже у пациентов, в которых оказывались ААА. Хуміра не изучалась у пациентов с нарушениями функций печенки и почек.

Деть.

Безопасность и эффективность применения Хуміри детям с другими показаниями, чем те, что отмеченные в разделе "Показания", не установленные.

Клинические характеристики.

Показание.

Ювенильный ревматоидный(идиопатический) артрит(ЮРА).

Поліартикулярний ювенильный ревматоидный(идиопатический) артрит.

Хуміра в комбинации из метотрексатом показана для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от 2 лет, у которых не было адекватного ответа на терапию одним или несколькими протиревматичними препаратами, которые модифицируют течение заболевания(DMARDs).

Хуміру можно применять как монотерапию в случае непереносимости метотрексату или когда продолжение терапии метотрексатом является неприемлемым. Не было проведено исследований применения Хуміри пациентам в возрасте до 2 лет.

Ентезит-асоційований артрит.

Хуміра показана для лечения активного ентезит-асоційованого артрита у детей в возрасте от 6 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии.

Болезнь Крона(ХК) у детей.

Хуміра показана для лечения болезни Крона средней и высокой степени активности у детей в возрасте от 6 лет, которые не отвечали на традиционную терапию, включая первичную нутритивну терапию, терапию кортикостероидами та/або иммуномодуляторами, или при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к таким видам терапии.

Бляшечный псориаз(БП) у детей.

Хуміра показана для лечения хронического бляшечного псориаза с тяжелым ходом у детей в возрасте от 4 лет, в которых не получено клинического ответа или есть противопоказание/ непереносимость местной терапии или фототерапии.

Увеит у детей.

Хуміра показана для лечения хронического неинфекционного переднего увеита у детей в возрасте от 2 лет, которые не отвечали или имели непереносимость традиционной терапии или которым традиционная терапия противопоказанная.

Противопоказание.

• Повышенная чувствительность к адалимумабу или к любому другому компоненту препарата.
• Активный туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения").
• Умеренная и тяжелая сердечная недостаточность(III/IV класс за NYHA) (см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

• Хуміру изучали при участии пациентов из РА, ЮРА и Парсека, которые получали препарат как монотерапию и одновременно с метотрексатом. При одновременном применении Хуміри и метотрексату в 21 пациента из РА никаких статистически значимых изменений в профилях концентрации метотрексату в сыворотке крови не выявлено. Для сравнения, при одноразовом и многократном применении метотрексату уменьшаются клиренсы адалимумабу на 29 % и 44 % соответственно. Однако изменение дозы Хуміри или метотрексату не нужна. Уровень формирования антител был ниже при одновременном применении Хуміри из метотрексатом сравнительно с монотерапией. Введение Хуміри без метотрексату приводило к увеличению уровня формирования антител, увеличения клиренса и снижения эффективности адалимумабу.
• Взаимодействие между Хумірою и другими препаратами(кроме метотрексату) не изучалось в фармакокинетичних исследованиях. В клинических исследованиях не наблюдалось никаких взаимодействий при применении Хуміри с протиревматичними препаратами, которые модифицируют течение заболевания(DMARDs) (сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлуномид и препараты золота), с глюкокортикоидами, салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами или аналгетиками.
• Не рекомендуется одновременное применение Хуміри из анакинрой(см. раздел "Особенности применения").
• Не рекомендуется одновременное применение Хуміри из абатацептом(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения.

С целью улучшения контроля применения биологических препаратов необходимо четко фиксировать торговое название и номер серии введенного препарата.

Инфекции.

Тяжелые инфекции: бактериальные, микобактериальни, инвазивные грибку(дисеминований или экстрапульмонарный гистоплазмоз, аспергилез, кокцидиоидомикоз), вирусные, паразитарные или другие оппортунистичные инфекции - наблюдались у пациентов, которые применяли блокаторы ФНП. О развитии сепсиса, редко - туберкулезу, кандидозу, листериозу, легионелезу и пневмоцистной инфекции также сообщалось при применении антагонистов ФНП, включая Хуміру. В клинических исследованиях наблюдались и другие серьезные инфекции: пневмония, пиелонефрит, септический артрит и септицемия. Были сообщения о госпитализации пациентов с инфекциями, которые возникли(в том числе с летальным следствием). Большинство тяжелых инфекций развились на фоне применения иммуносупрессивных средств и основного заболевания.

Не следует применять Хуміру пациентам с активным инфекционным процессом, включая хронические или локализованные инфекции, пока инфекция не будет контролироваться. У пациентов, которые имеют контакт с больным туберкулезом или вернулись из стран с высоким уровнем заболеваемости на туберкулез или из эндемических зон относительно микозов(гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз), следует оценить соотношение польза/риск к началу применения Хуміри(см. ниже "Другие оппортунистичные инфекции").

Как и при применении других антагонистов ФНП, за пациентами следует тщательным образом наблюдать к, в течение и после лечения Хумірою, учитывая возможность развития инфекций(в том числе туберкулезу).

Необходимо провести полное обследование и тщательным образом наблюдать за пациентами, в которых во время лечения Хумірою развилась новая инфекция. Лечение прекратить при развитии тяжелой инфекции или сепсиса и применить соответствующие противомикробные или противогрибковые препараты, пока инфекция не будет контролироваться.

Следует с особенной осторожностью применять Хуміру пациентам с рекуррентными инфекциями или при преморбидных состояниях, которые повышают склонность до развития инфекций.

Туберкулез.

Сообщалось о случаях реактивации и о развитии новой инфекции туберкулеза, включая легочную и нелегочную формы(то есть дисеминований туберкулез), у пациентов, которые получали лечение препаратом Хуміра. К началу терапии Хумірою пациентов нужно тщательным образом обследовать относительно активного и неактивного(латентного) туберкулеза. Обследование должно включать исчерпывающую оценку анамнеза пациента с туберкулезом или ведомости о возможных контактах с больными активным туберкулезом и о предыдущей та/або сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Следует провести всем пациентам к началу терапии кожный туберкулиновий тест(проба Манту) и рентгенографию грудной клетки. Позитивным результатом кожного туберкулинового теста при проведении диагностики латентного туберкулеза считается появление уплотнения(папулы) диаметром 5 мм или больше(без учета предыдущей вакцинации БЦЖ). Следует учитывать возможность недиагностированного латентного туберкулеза у пациентов, которые вернулись из стран с высоким уровнем заболеваемости на туберкулез или имели тесный контакт с больным активным туберкулезом. Лечения Хумірою не следует проводить, если диагностируется активный туберкулез.

В случае латентного туберкулеза перед началом терапии Хумірою нужно провести специфическое профилактическое лечение. Следует взвесить на необходимость применение противотуберкулезного лечения перед началом терапии Хумірою пациентам, которые имеют факторы риска развития туберкулезной инфекции, но в которых получен негативный результат теста на латентный туберкулез, и пациентам, которые имели в анамнезе латентный или активный туберкулез и для которых не может быть подтверждено соответствующее лечение. Решения о начале противотуберкулезной терапии для таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза и безопасности противотуберкулезного лечения.

Специфическое лечение латентного туберкулеза уменьшает риск реактивации туберкулезу у пациентов, которые получают лечение препаратом Хуміра. Невзирая на профилактическое противотуберкулезное лечение, случаи реактивации туберкулеза попадались у пациентов, которые получали препарат Хуміра. Также активный туберкулез развивался на фоне лечения Хумірою у некоторых пациентов с негативными результатами скрининга на латентную туберкулезную инфекцию, а у некоторых пациентов, которые раньше перенесли успешную терапию активного туберкулеза, наблюдалось повторное развитие туберкулеза на фоне приема блокаторов ФНП. Во время применения Хуміри пациентов следует осматривать относительно появления симптомов активного туберкулеза, особенно учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов тестов на латентный туберкулез(таких как, у тяжелых больных и у имуноскомпрометованих пациентов).

Всех пациентов нужно предупредить о необходимости консультации врача в случае появления признаков, которые напоминают симптомы туберкулеза(например, постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура, апатия) под время или после лечения Хумірою.

Другие оппортунистичные инфекции.

В течение лечения Хумірою сообщалось о развитии оппортунистичных инфекций, в том числе инвазивных грибковых инфекций. Иногда такие инфекции своевременно не диагностировались, что приводило к позднему началу лечения и иногда завершалось летально. Пациенты, которые применяют блокаторы ФНП, более склонные к развитию серьезных грибковых инфекций, таких как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз, аспергилез, кандидоз и тому подобное. Всех пациентов в случае развития лихорадки, недомогания, уменьшения массы тела, повышения потливости, кашля, одышки та/або инфильтрата в легких или других признаков серьезного системного заболевания(с шоком или без) следует немедленно обследовать относительно выявления возбудителей оппортунистичных инфекций.

У пациентов, которые проживают или находятся в эндемических к микозам регионах, инвазивные грибковые инфекции следует подозревать при появлении соответствующих симптомов системных грибковых инфекций. Через существование повышенного риска развития гистоплазмоза или других инвазивных грибковых инфекций следует проводить эмпирическую противогрибковую терапию к определению возбудителя. У некоторых пациентов результаты теста на выявление гистоплазмозного антигену или антител могли быть негативными даже при активной инфекции. Если целесообразно, решение относительно применения эмпирической противогрибковой терапии таким больным следует принимать после консультации со специалистом в сфере диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций, принимая во внимание риск развития грибковой инфекции, а также риск в результате применения противогрибковой терапии. Рекомендовано прекратить применение блокатора ФНП в случае развития тяжелой грибковой инфекции, пока инфекция не будет контролироваться.

Реактивація гепатита В.

Применение блокаторов ФНП связывалось с реактивациею вирусом гепатита В(ВГВ) у хронических носителей. Иногда реактивация ВГВ на фоне терапии блокаторами ФНП была летальной. В большинстве случаев пациенты одновременно получали и другие медицинские препараты, которые подавляют иммунную систему, что также могло повлиять на реактивацию ВГВ. К началу применения блокаторов ФНП следует обследовать пациентов группы риска относительно ВГВ. Следует с осторожностью назначать блокаторы ФНП пациентам-носителям ВГВ, а в случае назначения - тщательным образом наблюдать за появлением симптомов реактивации ВГВ в течение терапии и несколько месяцев после прекращения лечения. Нет данных относительно эффективности и безопасности применения противовирусных препаратов для профилактики реактивации ВГВ у носителей, которые получают блокаторы ФНП. При реактивации ВГВ следует прекратить терапию Хумірою и назначить эффективное противовирусное лечение и соответствующую пидтримуючу терапию.

Неврологические расстройства.

При применении блокаторов ФНП, в том числе Хуміри, сообщалось об одиночных случаях появления или обострения клинических симптомов та/або радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, неврит зрительного нерва и демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы, включая синдром Гійєна - Барре. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ/риска применения Хуміри для пациентов с демиелинизирующими расстройствами центральной или периферической нервной системы. Необходимо прекратить терапию Хумірою в случае возникновения отмеченных расстройств. Известно, что существует связь между интермедиарним увеитом и демиелинизирующими расстройствами центральной нервной системы. Неврологическое обследование необходимо проводить пациентам с неинфекционным интермедиарним увеитом перед тем, как начать терапию Хумірою, и регулярно в течение терапии, чтобы оценивать развитие демиелинизирующих расстройств центральной нервной системы.

Злокачественные новообразования.

В контролируемых клинических исследованиях блокаторов ФНП чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований у пациентов, которые получали ФНП-блокатор, чем у пациентов контрольной группы. Однако небольшая выборка пациентов контрольной группы и недостаточная длительность испытаний не дают возможность сделать окончательные выводы. Более того, у пациентов с давним высокоактивным РА существует высокий фоновый риск возникновения лимфомы, которая усложняет оценку риска. В течение длительных открытых клинических испытаний Хуміри общая частота возникновения злокачественных новообразований была аналогична ожидаемой в общей популяции с такими же вековыми, половыми и расовыми параметрами. Однако нельзя исключать вероятный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, которые лечатся антагонистами ФНП.

Сообщалось об отдельных случаях развития злокачественных новообразований с летальным следствием у детей и подростков, которые получали лечение блокаторами ФНП. Приблизительно половина из этих случаев - лимфомы, включая ходжкинску и неходжкинску. Иные случаи были представлены разными видами злокачественных новообразований, среди них сообщалось о редких случаях злокачественных новообразований, которые обычно связаны с иммуносупрессией. Злокачественные новообразования возникали в среднем через 30 месяцы терапии. Большинство пациентов одновременно получали имуносупресанти. Эти сообщения были получены при постмаркетинговом наблюдении и приходили из разных источников, включая реестры и постмаркетинговые отчеты.

В постмаркетинговой практике очень редко у пациентов, которые применяли адалимумаб, сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы(редкий тип лимфомы, которая характеризуется очень агрессивным ходом и обычно является летальным). Большинство из этих пациентов раньше получало терапию инфликсимабом в комбинации из азатиоприном или 6-меркаптопурином для лечения зажигательных заболеваний кишечнику. Потенциальный риск одновременного применения азатиоприну или 6-меркаптопурину из Хумірою должен быть тщательным образом оценен. Причинно-следственная связь между развитием гепатолиенальной Т-клітинної лимфомы и применением адалимумабу остается не выясненной.

Исследований относительно применения Хуміри пациентам с злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжение терапии у пациентов, в которых розвилося злокачественное новообразование, не проводилось. Это нужно учитывать и с осторожностью принимать решение относительно применения Хуміри таким больным.

У всех пациентов, особенно при интенсивной иммуносупрессивной терапии в анамнезе, или у пациентов с псориазом, которым проводили PUVA- терапию, следует исключить наличие немеланомного рака кожи к и в течение периода применения Хуміри.

В постмаркетинговой практике сообщалось о случаях острой и хронической лейкемии, связанной с применением ФНП-блокаторів при ревматоидном артрите, а также при других показаниях. Пациенты с ревматоидным артритом могут иметь повышенный риск развития лейкемии(почти в два раза) сравнительно с общей популяцией, даже при отсутствии терапии ФНП-блокаторами.

В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивали применение другого ФНП-блокатора(инфликсимаб), у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких сообщалось о более частых случаях возникновения новообразований, по большей части в легких, председателю и на участке шеи, сравнительно с контрольной группой. Все пациенты долгое время были курильщиками. Поэтому необходимо с осторожностью применять любые ФНП-блокатори пациентам с хронической обструктивной болезнью легких и пациентам с повышенным риском возникновения новообразований на фоне курения.

На данное время неизвестно, или влияет применение адалимумабу на риск развития дисплазии или рака кишечнику. Все больные язвенным колитом, которые входят в группу повышенного риска развития дисплазии или рака кишечнику(например пациенты с долговременным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или те, кто имел в анамнезе дисплазию или рак кишечнику, должны подлежать регулярному обследованию относительно наличия дисплазии перед началом терапии и в течение течения всей болезни. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию.

Аллергические реакции.

Во время клинических исследований серьезные аллергические реакции, связанные с Хумірою, возникали редко. Сообщалось о серьезных аллергических реакциях, включая анафилаксию, после введения Хуміри. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить применение Хуміри и начать соответствующую терапию.

Гематологические расстройства.

Редко при применении блокаторов ФНП сообщалось о развитии панцитопении, апластичной анемии. При применении Хуміри(причинно-следственная связь не выяснена) сообщалось о развитии цитопении(тромбоцитопении, лейкопении), которая имела клиническое значение. Всех пациентов нужно предупредить о необходимости немедленной консультации врача при появлении симптомов, присущих заболеванием крови(таких как постоянная лихорадка, кровоподтеки, кровотечение, бледность кожи и слизистых оболочек), на фоне применения Хуміри. Следует рассмотреть необходимость прекращения применения Хуміри пациентам в случае подтверждения серьезных нарушений со стороны крови.

Одновременное приложение с биологическими DMARDs или с антагонистами ФНП.

Наблюдались серьезные инфекции во время клинических исследований сопутствующего применения анакинри и этанерцепта, что не мало терапевтических преимуществ в сравнении с монотерапией этанерцептом. Учитывая характер побочных явлений, которые наблюдались во время комбинированного лечения этанерцептом и анакинрой, подобная токсичность может развиться при комбинации анакинри и другого блокатора ФНП. Поэтому комбинация адалимумабу и анакинри не рекомендуется.

Одновременное применение адалимумабу с другими биологическими DMARDs(например, анакинра и абатацепт) или с другими антагонистами ФНП не рекомендуется, принимая во внимание возможное повышение риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Иммуносупрессия.

Во время клинических исследований Хуміри у 64 пациентов из РА случаев притеснения гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или количественных изменений эффекторных Т- и В-клітин, а также NK- клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов не наблюдалось.

Вакцинация.

Пациентам во время применения Хуміри можно проводить вакцинацию, за исключением применения живых вакцин. Никаких данных относительно вторичной передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, которые получали Хуміру, не существует.

Для пациентов детского возраста рекомендовано по возможности провести все необходимые прививки согласно календарю к началу терапии Хумірою.

Применение живых вакцин младенцам, которые поддавались влиянию адалимумабу внутришнеутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумабу матери в период беременности.

Хроническая сердечная недостаточность(ХСН).

Применение Хуміри пациентам с хронической сердечной недостаточностью не исследовалось, однако в клинических исследованиях с другим блокатором ФНП сообщалось о высшей частоте побочных явлений, связанных из ХСН, включая ухудшение хода ХСН и впервые выявленную ХСН. Сообщалось также о случаях прогресс ХСН у пациентов, который получает терапию Хумірою. Хуміру следует с осторожностью применять пациентам с сердечной недостаточностью и под тщательным контролем их состояния(см. раздел "Побочные реакции").

Аутоімунні процессы.

Лечение Хумірою может повлечь появление аутоантител. Влияние длительного применения Хуміри на развитие аутоимунних заболеваний неизвестно. При возникновении симптомов, которые напоминают вовчакоподибний синдром, лечение Хумірою необходимо прекратить.

Хирургические вмешательства.

Доступные ограниченные даны относительно безопасности хирургических процедур у пациентов, которые получают Хуміру. Длительный период полувыведения адалимумабу необходимо принимать во внимание, если планируется хирургическое вмешательство. Пациента, который нуждается хирургического вмешательства и находится на лечении Хумірою, нужно тщательным образом обследовать на наличие инфекций. В случае необходимости следует принять соответствующие меры. Доступные ограничены данные относительно безопасности приложения пациентам, которые поддавались артропластици во время терапии Хумірою.

Непроходимость тонкой кишки.

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может свидетельствовать о наличии фиксированной фиброзной стриктуры, которое требует лечения хирургическим путем. Доступные данные дают возможность считать, что лечение Хумірою не вызывает возникновения или прогресса стриктур.

Пациенты пожилого возраста.

Частота развития серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, которые получали Хуміру(3,7%), выше, чем у младших пациентов(1,5 %). Некоторые случаи были летальными. В целом в клинических исследованиях участвовали 9,5 % пациенты в возрасте от 65 лет, с каких приблизительно 2,0 % - пациенты в возрасте от 75 лет. В связи с тем, что частота развития инфекций у пациентов пожилого возраста более высока, применять Хуміру пациентам этой возрастной категории необходимо с осторожностью.

Деть.

См. подразделение "Вакцинация" выше.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Для предупреждения беременности женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время лечения и в течение по меньшей мере пяти месяцев после введения последней дозы препарата Хуміра.

Беременность.

В результате проспективного анализа данных относительно применения адалимумабу во время беременности(приблизительно 2100 случаи беременностей, которые завершились рождением живых детей с известными последствиями, в том числе свыше 1500 случаев применения препарата в первом триместре) не выявлено увеличение частоты возникновения изъянов развития в новорожденных.

В проспективный когортний реестр было включено 257 женщины из РА или ХК, которые получали адалимумаб как минимум в течение первого триместру, и 120 женщины из РА или ХК, которые не получали адалимумаб. Первичной конечной точкой была частота развития значительных врожденных пороков у новорожденных. Частота случаев беременностей, которые завершились рождением по крайней мере одного живого ребенка со значительным врожденным пороком, представляла 6 с 69(8,7 %) в группе женщин из РА, которые получали адалимумаб, и 5 с 74(6,8 %) - в группе женщин из РА, которые не применяли препарат(неоткорректированное отношение шансов [ВШ] - 1,31, 95 % доверительный интервал [ДІ] - 0,38 - 4,52). В группе женщин из ХК, которые получали адалимумаб, частота таких случаев представляла 16 с 152(10,5 %), а в группе женщин из ХК, которые не применяли препарат, соответственно 3 с 32(9,4 %) (неоткорректировано ВШ - 1,14, 95 % ДІ - 0,31 - 4,16). В объединенной группе женщин из РА и ХК откорректировано ВШ(с поправкой на отличия на выходном уровни) представляло 1,10(95 % ДІ - 0,45 - 2,73). Между женщинами, которые применяли и не применяли адалимумаб, не было выявлено четко выраженных отличий относительно вторичных конечных точек в виде спонтанных абортов, незначительных врожденных пороков, преждевременных родов, массы тела и роста новорожденных и серьезных или оппортунистичных инфекций, а также не было зарегистрировано случаев мертворождения или развития злокачественных опухолей. На интерпретацию данных могли влиять методологические ограничения исследования, в том числе малый объем выборки и нерандомизированный дизайн исследования.

В экспериментальном исследовании токсичности на обезьянах не было выявлено признаков токсичного действия на материнский организм, а также эмбриотоксического и тератогенного действия. Доклинические данные относительно постнатальной токсичности адалимумабу отсутствуют.

Поскольку адалимумаб ингибуе ФНП-α, его приложения во время беременности может нарушить нормальные иммунные реакции в новорожденного ребенка. Беременным женщинам следует применять адалимумаб лишь в случае очевидной необходимости.

Адалімумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорожденных, матери которых получали адалимумаб во время беременности. Поэтому у таких новорожденных может быть повышенный риск инфицирования. Применение живых вакцин(например вакцины БЦЖ) младенцам, которые поддавались влиянию адалимумабу внутришнеутробно, не рекомендуется в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумабу матери в период беременности.

Кормление груддю.

Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что адалимумаб екскретуеться в грудное молоко в очень низких концентрациях - от 0,1 % до 1 % от уровня в сыворотке матери. Учитывая то, что белки иммуноглобулина G поддаются в кишечнике протеолизу и имеют низкую биодоступность, системное влияние адалимумабу на младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, маловероятный. Следовательно, препарат Хуміра можно применять в период кормления груддю.

Фертильность.

Доклинические данные относительно влияния адалимумабу на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Хуміра может иметь незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение Хуміри может повлечь возникновение вертиго и нарушение остроты зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы.

Терапию Хумірою должен назначать врач, который имеет опыт в диагностировании и терапии заболеваний, при которых показана Хуміра. Офтальмологам рекомендовано проконсультироваться с соответствующим специалистом перед тем, как назначать терапию Хумірою. Хуміру можно вводить самостоятельно только в случае, если пациент или родители ребенка, которому назначенная терапия Хумірою, прошли соответствующий инструктаж у врача относительно техники введения инъекции и врач подтвердил, что это возможно. Дополнительно необходимо ознакомиться с информацией относительно самостоятельного введения, которая содержится в упаковке. Пациент или родители ребенка, которому назначенная терапия Хумірою, должны ознакомиться с информационной карточкой, которая также находится в упаковке. Во время лечения Хумірою другие сопутствующие виды терапии(например терапию кортикостероидами та/або иммуномодулирующими препаратами) нужно пересмотреть.

Ювенильный ревматоидный(идиопатический) артрит(ЮРА).

Поліартикулярний ювенильный ревматоидный(идиопатический) артрит.

Рекомендованная доза Хуміри для детей в возрасте от 2 лет с полиартикулярной формой ЮРА зависит от массы тела(таблица 1). Хуміру применяют 1 раз на 2 недели подкожно. Лекарственное средство Хуміра доступно в других дозированиях в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Таблица 1. Дозирование Хуміри для пациентов с полиартикулярной формой ЮРА

Клинический ответ, согласно существующим данным, обычно достигается в течение 12 недель лечения. Следует пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, в которых в течение указанного срока не наблюдается ответа на лечение.

Хуміру не применяют за этим показанием детям в возрасте до 2 лет.

Ентезит-асоційований артрит.

Рекомендованная доза Хуміри для детей в возрасте от 6 лет зависит от массы тела(таблица 2). Хуміру применяют 1 раз на 2 недели подкожно. Лекарственное средство Хуміра доступно в других дозированиях в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Таблица 2. Дозирование Хуміри для пациентов с ентезит-асоційованим артритом

Применение Хуміри детям в возрасте до 6 лет с ентезит-асоційованим артритом не изучалось.

Болезнь Крона у детей.

Рекомендованная доза Хуміри для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с болезнью Крона зависит от массы тела(таблица 3).

Хуміру применяют подкожно. Лекарственное средство Хуміра доступно в других дозированиях в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Таблица 3. Дозирование Хуміри для детей с болезнью Крона

Для пациентов с недостаточным ответом может быть целесообразным увеличение частоты применений Хуміри :

пациентам с массой тела < 40 кг: 20 мг 1 раз в неделю;

пациентам с массой тела ≥ 40 кг: 40 мг 1 раз в неделю.

Следует тщательным образом пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, в которых в течение 12 недель не наблюдается клинического ответа.

Хуміру не применяют за этим показанием детям в возрасте до 6 лет.

Бляшечный псориаз у детей.

Рекомендованная доза Хуміри для пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с бляшечным псориазом зависит от массы тела(таблица 4). Хуміру применяют подкожно.

Лекарственное средство Хуміра доступно в других дозированиях в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Таблица 4. Дозирование Хуміри для детей с бляшечным псориазом

Следует тщательным образом пересмотреть необходимость продолжения терапии для пациентов, в которых в течение 16 недель не наблюдается клинического ответа.

Если назначена повторная терапия Хумірою, необходимо следовать схеме лечения, отмеченной выше.

Безопасность применения Хуміри детям с бляшечным псориазом изучалась в среднем в течение 13 месяцев.

Применение Хуміри детям в возрасте до 4 лет с бляшечным псориазом не изучалось.

Увеит у детей.

Рекомендованная доза Хуміри для детей в возрасте от 2 лет с хроническим неинфекционным увеитом зависит от массы тела(таблица 5). Хуміру применяют подкожно.

Лекарственное средство Хуміра доступно в других дозированиях в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении. Нет данных относительно применения Хуміри без сопутствующей терапии метотрексатом детям с увеитом.

Таблица 5. Дозирование Хуміри детям с увеитом

Хуміру можно применять в комбинации из метотрексатом или другими небиологическими иммуномодулирующими препаратами в соответствии с клиническим опытом.

Начальная погрузочная доза Хуміри представляет 40 мг для пациентов с массой тела до 30 кг и 80 мг для пациентов, масса тела которых 30 кг и больше; ее можно ввести за неделю до начала пидтримуючеи терапии. Нет клинических данных относительно введения начальной погрузочной дозы Хуміри детям в возрасте до 6 лет.

Применение Хуміри детям в возрасте до 2 лет за данным показанием не обосновано. Рекомендуется ежегодно оценивать пользу и риск долговременного лечения.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для данной группы пациентов не нужна.

Нарушение функции печенки та/або почек.

Применение Хуміри таким пациентам не исследовалось, потому рекомендации относительно изменения дозы отсутствуют.

Введение.

Хуміру необходимо применять под надзором врача. По рекомендации врача пациенты или их родители/ близкие люди могут самостоятельно вводить препарат после соответствующей учебы технике подкожного введения.

Также необходимо ознакомиться с информацией относительно самостоятельного введения препарата(содержится в упаковке).

Лекарственное средство Хуміра доступно в других дозированиях в зависимости от индивидуальных потребностей в лечении.

Рекомендованные участки для самостоятельного введения - бедра и живот. Места инъекций следует постоянно изменять. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной кожей, кровоподтеками, покраснением или затвердением кожи.

Как и любые другие препараты для парентерального приложения, раствор перед введением необходимо осмотреть на присутствие посторонних частей, изменение цвета и прозрачности.

Хуміру нельзя смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.

Неиспользованный раствор и шприц после применения необходимо утилизировать в соответствии с действующими рекомендациями.

Деть.

Показан для применения детям согласно разделу "Показания".

Передозировка.

Максимальная доза Хуміри, которая переносится человеком, не установлена. В ходе клинических исследований адалимумабу не было выявлено случаев дозолимитуючеи токсичности. Пациентам назначались многократные дозы до 10 мг/кг, что не сопровождалось признаками токсичности, связанной с передозировкой. В случае передозировки необходимо наблюдать за пациентом относительно появления любых симптомов побочных реакций и немедленно проводить соответствующую симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

В течение клинических испытаний.

Хуміру исследовали в контролируемых клинических исследованиях и исследованиях открытого периода длительностью около 60 месяцев с участием 9506 пациенты с ранним и долговременным ревматоидным артритом, ЮРА(полиартикулярним артритом и ентезит-асоційованим артритом), а также с псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом(анкилозирующий спондилит и нерентгенографический аксиальный спондилоартрит), болезнью Крона, язвенным колитом, псориазом, гнойным гидраденитом, увеитом.

Ниже приведены данные, полученные во время основных контролируемых исследований, в которых 6089 пациентам применяли Хуміру и 3801 пациенту применяли плацебо или препарат сравнения на протяжении контролируемого периода.

В течение основных клинических испытаний 5,9 % пациенты, которые получали Хуміру, и 5,4 % пациенты из контрольной группы прекратили лечение через побочные реакции.

Общая информация относительно профиля безопасности.

Ожидается, что приблизительно в 13 % пациентов могут возникнуть реакции в месте введения, которое является одной из самых частых побочных реакций, которые наблюдались в течение применения адалимумабу в контролируемых клинических испытаниях.

Чаще всего сообщалось о возникновении побочных реакций в виде инфекций(таких как назофарингит, инфекции верхних отделов дыхательных путей и синусит), реакций в месте введения(покраснение, зуд, геморагии, боль или отек), головная боль и скелетно-мышечная боль.

Антагонисты ФНП, такие как Хуміра, влияют на иммунную систему, их приложение может повлечь снижение сопротивляемости организма к инфекциям и злокачественным новообразованиям. Во время применения Хуміри сообщалось о возникновениях инфекций, которые могут представлять угрозу жизни человека и привести к смерти(включая сепсис, оппортунистичные инфекции и туберкулез), о реактивацию гепатиту В и возникновение разных новообразований(включая лейкоз, лимфому и гепатолиенальную Т-клітинну лимфому).

Сообщалось также о серьезных гематологических, неврологических и аутоимунни реакции, а именно: панцитопению, апластичну анемию, случаи центральных и периферических демиелинизирующих расстройств, возникновения вовчака, вовчакоподибних состояний и синдрома Стівенса - Джонсона.

В таблице 6 представлены побочные реакции с возможной причинно-следственной связью, которые наблюдались в течение клинических испытаний у пациентов из РА, ЮРА, Парсека, аксиальным спондилоартритом(АС и нерентгенографический аксиальный спондилоартрит), ВК, ХК или псориазом. Побочные реакции отмечены за органами и системами организма и частотой возникновения(≥ 1/10 - очень часто, от ≥1/100 до ˂1/10 - часто; от ≥ 1/1000 до ˂1/100 - нечасто, от ≥1/10000 до ˂1/1000 - редко).

Таблица 6

* См. также разделы "Противопоказания", "Особенности применения".

** Включая открытый период исследований.

Деть.

Обычно побочные реакции, которые возникали у детей, были одинаковы за частотой и характером с побочными реакциями, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Реакции в месте введения.

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей, которые получали Хуміру, в 12,9 % случаи развились реакции в месте введения(эритема та/або зуд, кровоизлияние, боль или отек), сравнительно с 7,2 % пациенты контрольной группы. Большинство реакций были легкими и в целом не нуждались отмены препарата.

Инфекции.

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых и детей уровень инфекций представлял 1,51/пацієнто-рік в группе пациентов, которые получали Хуміру, и 1,46/пацієнто-рік в контрольной группе пациентов. Уровень серьезных инфекций представлял 0,04/пацієнто-рік в группе пациентов, которые получали Хуміру, и 0,03/пацієнто-рік в контрольной группе пациентов. Преимущественно это были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Большинство пациентов продолжили применять Хуміру после выздоровления.

В контролируемых и открытых исследованиях у взрослых и детей сообщалось о развитии тяжелых инфекций(редко с летальным следствием) : туберкулеза(в том числе милиарного и позалегеневой локализации) и инвазивных оппортунистичных инфекций(таких как дисеминований гистоплазмоз, пневмоцистна пневмония, аспергилез, листериоз).

Новообразование и лимфопролиферативные расстройства.

В течение клинических исследований адалимумабу у детей из ЮРА(полиартикулярним артритом и ентезит-асоційованим артритом) злокачественных новообразований не наблюдалось(n =3D 249, в 655,6 пацієнто-року).

Дополнительно не наблюдалось злокачественных новообразований в клинических исследованиях у детей с болезнью Крона(n =3D 192; в 498,1 пацієнто-року), бляшечным псориазом(n =3D 77; в 80,0 пацієнто-року), увеитом(n =3D 60; в 58,4 пацієнто-року).

Во время контролируемых периодов основных исследований применения Хуміри взрослым в течение по меньшей мере 12 недели у пациентов с ревматоидным артритом от среднего к высокой степени активности, пациентов с псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом(анкилозирующим спондилитом и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом), болезнью Крона, язвенным колитом, гнойным гидраденитом, увеитом и псориазом уровень новообразований(за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи) представлял(95 % доверительный интервал) 6,8(4,4; 10,5) на 1000 пацієнто-років в 5291 пациента, которые принимали Хуміру, по сравнению с уровнем 6,3(3,4; 11,8) на 1000 пацієнто-років у 3444 пациентов контрольной группы(средняя длительность лечения представляла 4,0 месяца в группе применения Хуміри и 3,8 месяца у пациентов контрольной группы).

Уровень немеланомного рака кожи(95 % доверительный интервал) представлял 8,8(6,0; 13,0) на 1000 пацієнто-років у пациентов, которые принимали Хуміру, и 3,2(1,3; 7,6) на 1000 пацієнто-років у пациентов контрольной группы. Среди приведенных случаев частота возникновения рака кожи, плоскоклеточной карциномы(95 % доверительный интервал) представляла 2,7(1,4; 5,4) на 1000 пацієнто-років у пациентов, которые принимали Хуміру, и 0,6(0,1; 4,5) на 1000 пацієнто-років у пациентов контрольной группы.

Уровень лимфом(95 % доверительный интервал) представлял 0,7(0,2; 2,7) на 1000 пацієнто-років у пациентов, которые принимали Хуміру, и 0,6(0,1; 4,5) на 1000 пацієнто-років у пациентов контрольной группы.

Темпы развития новообразований, которые наблюдались(за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи), представляют приблизительно 8,5/1000 пацієнто-років в контролируемых исследованиях и в исследованиях открытого периода, которые еще длятся и уже завершены. Темпы развития немеланомного рака кожи представляли приблизительно 9,6/1000 пацієнто-років, а темпы развития лимфом - приблизительно 1,3/1000 пацієнто-років. Эти исследования длились приблизительно 3,3 года и включали 6427 пациентов, которые получали Хуміру по крайней мере в течение 1 года или в которых новообразования возникли на протяжении года от начала терапии, которая представляет больше чем 26439 пацієнто-років терапии.

Аутоантитела.

В ходе клинических исследований ревматоидного артрита 1-5 фазы пациентам несколько раз проводили анализ крови на наличие аутоантител. В этих контролируемых исследованиях в 11,9 % пациентов, которые принимали Хуміру, и в 8,1 % пациентов группы плацебо сообщалось о позитивных титрах, при активном мониторинге лечения наблюдались негативные титры антинуклеарных антител на 24 недели.

У двух пациентов(из 3989 пациентов из РА, Парсека и АС, которые получали Хуміру в течение клинических испытаний) развились признаки вовчакоподибного синдрома(впервые выявленного), которые исчезли после прекращения лечения. Ни у одного пациента не развились люпус-нефрит или поражение центральной нервной системы. Влияние долговременного применения Хуміри на развитие аутоимунних заболеваний неизвестно.

Псориаз.

Сообщалось о новых случаях возникновения псориаза, включая пустулезный псориаз и ладонно-подошвенный псориаз, а также о случаях ухудшения хода псориаза на фоне лечения ФНП-блокаторами, включая Хуміру. Большинство пациентов получали параллельно имуносупресанти(например метотрексат, кортикостероиды). Некоторые из этих пациентов нуждались госпитализации. В большинстве пациентов наблюдалось улучшение хода псориаза потом отмены блокатора ФНП. У некоторых пациентов наблюдался рецидив псориаза после повторной попытки применения разных блокаторов ФНП. В тяжелых случаях, а также если улучшения не наблюдается или наоборот, ход псориаза ухудшается, невзирая на местное лечение, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения Хуміри.

Активность печеночных ферментов.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы(40 мг подкожно 1 раз на 2 недели) при участии пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом в течение контролируемого периода длительностью от 4 до 104 недель повышение АЛТ(аланинтрансаминаза) в 3 или больше раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 3,7 % пациентов, которые получали Хуміру, и в 1,6 % пациентов контрольной группы. Поскольку многие пациенты в этих исследованиях принимали лекарства, которые вызывают повышение уровня печеночных ферментов(например НПЗЗ, метотрексат), взаимосвязь между Хумірою и повышением уровня печеночных ферментов не выяснена.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы(начальная доза 160 мг и 80 мг или 80 мг и 40 мг в 1-й и на 15 день соответственно, а потом 40 мг 1 раз на 2 недели) при участии пациентов с болезнью Крона с длительностью контролируемого периода от 4 до 52 недель повышение АЛТ в 3 или больше раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 0,9 % пациентов обеих групп.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы(начальная доза 160 мг и 80 мг в 1 и на 15 день соответственно, потом 40 мг 1 раз на 2 недели) при участии пациентов с язвенным колитом с длительностью контролируемого периода от 1 до 52 недель повышение АЛТ в 3 или больше раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 1,5 % пациентов, которые получали Хуміру, и в 1,0 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы(начальная доза 80 мг, потом 40 мг 1 раз на 2 недели) при участии пациентов с бляшечным псориазом с длительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ в 3 или больше раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 1,8 % пациентов обеих групп.

В контролируемых клинических исследованиях(начальная доза 160 мг и 80 мг на 1-й и 15 день соответственно, а потом 40 мг 1 раз в неделю) при участии пациентов с гнойным гидраденитом с длительностью контролируемого периода от 12 до 16 недель повышение АЛТ в 3 или больше раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 0,3 % пациентов, которые получали Хуміру, и в 0,6 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях(начальная доза 80 мг(неделя 0), а потом, начиная с недели 1, по 40 мг 1 раз на 2 недели) при участии пациентов с увеитом с длительностью контрольного периода до 80 недель(представленные средние значения 166,5 дня и 105 дни в группе терапии Хумірою и контрольной группе соответственно) повышение АЛТ в 3 или больше раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 2,4 % пациентов, которые получали Хуміру, и в 2,4 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы(40 мг каждые в две недели) при участии пациентов с аксиальным спондилоартритом(анкилозирующим спондилитом и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом) с длительностью контрольного периода от 12 до 24 недель повышение АЛТ в 3 или больше раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 2,1 % пациентов, которые получали Хуміру, и 0,8 % пациентов контрольной группы.

В контролируемых клинических исследованиях 3 фазы при участии пациентов возрастом 4-17 годы с полиартикулярним артритом и пациентов возрастом 6-17 годы с ентезит-асоційованим артритом повышения АЛТ в 3 или больше раз от верхнего предела нормы наблюдалось в 6,1 % пациентов, которые получали Хуміру, и 1,3 % пациентов контрольной группы. Большинство случаев повышения АЛТ наблюдалось во время сопутствующей терапии метотрексатом. Не наблюдалось повышения АЛТ в 3 или больше раз от верхнего предела нормы в клинических исследованиях 3 фазы у пациентов с полиартикулярним артритом возрастом 2-4 годы.

В клиническом исследовании 3 фазы при участии детей с болезнью Крона, где была оценена эффективность и безопасность двукратного по отношению к массе тела режима дозирования с дальнейшим приведением к режиму дозирования в соответствии с массой тела с длительностью терапии до 52 недель, повышение АЛТ в 3 или больше раз выше верхнего предела нормы наблюдалось в 2,6 % (5/192) пациентов, 4 из которых получали Хуміру на фоне одновременного применения имуносупресантив.

Для всех показаний в клинических испытаниях пациенты имели бессимптомное повышение уровня АЛТ и в большинстве случаев повышения было преходящим на фоне длительного лечения. Однако были очень редкие постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности и менее серьезных печеночных реакциях, которые могут привести к печеночной недостаточности, такие как гепатит, включая аутоимунний гепатит, у больных, которые получали адалимумаб. Причинно-следственная связь из адалимумабом остается не выясненной.

Сопутствующая терапия из азатиоприном/6-меркаптопурином.

В исследованиях у взрослых пациентов с болезнью Крона, которые получали Хуміру в комбинации из азатиоприном/6-меркаптопурином, наблюдалось повышение частоты возникновения новообразований и тяжелых инфекций сравнительно с пациентами, которые получали монотерапию Хумірою.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в течение постмаркетингового наблюдения или 4 фазы клинических испытаний(таблица 7).

Поскольку данная информация предоставляется добровольно, не всегда есть возможность достоверно оценить частоту таких осложнений и причинно-следственную связь.

Таблица 7

* Детально см. в разделах "Противопоказания", "Особенности применения" и "Побочные реакции".

Срок пригодности. 2 годы.

Не следует применять препарат после окончания срока пригодности.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С(в холодильнике) в оригинальной картонной упаковке. Не замораживать.

Возможное хранение при комнатной температуре(не выше 25 °С) в течение не больше 14 суток в защищенном от света месте. Не использовать через 14 сутки после исключения из холодильника(даже если препарат был опять помещен в холодильник).

Упаковка.

По 0,2 мл раствора в предварительно наполненном одиндозовом шприце.

По 1 шприцу вместе с 1 салфеткой, пропитана 70 % изопропиловим спиртом, вмещают в контурную ячейковую упаковку. По 2 шприцы(в контурной ячейковой упаковке с 1 салфеткой каждый) в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Выпуск серии.

Еббві Біотекнолоджі ГмбХ, Германия/ AbbVie Biotechnology GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Германия/ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.