Флогоксиб-Здоров'я

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛОГОКСИБ-ЗДОРОВ'Я

Состав

действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксибу 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза; натрию лаурилсульфат; повидон; магнию стеарат; оболочка капсулы содержит эритрозин(E 127), титану диоксид(Е 171), хинолиновий желтый(E 104), желатин, чернила черные(в случае нанесения торгового знака предприятия - ЗТ; содержат шеллак Glaze 45 % раствор в этаноле, железа оксид черный(Е 172), пропиленгликоль, аммиаку раствор концентрирован) (дозирование 100 мг) или патентован синий V(E 131), титану диоксид(Е 171), желатин(дозирование 200 мг).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с непрозрачными корпусом и крышечкой желтого(дозирование 100 мг) или от светло-голубого к голубому(дозирование 200 мг) цвету. Содержимое капсул - порошок белого цвета. Допускается наличие агломератов частей порошка. На капсулу(дозирование 100 мг) допускается наносить товарный знак предприятия - ЗТ.

Фармакотерапевтична группа. Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксиби.

Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Нестероидный противовоспалительный препарат(НПЗП), который демонстрирует противовоспалительную, аналгетическую и жаропонижающую активность. Считается, что механизм действия целекоксибу предопределен притеснением синтеза простагландинов преимущественно путем ингибування циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2); в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибуе изофермент циклооксигеназу- 1(ЦОГ- 1). У животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей толстого кишечнику.

Тромбоциты. Целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг дважды на сутки в течение периода до 7 дней(что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не уменьшал агрегации тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку отсутствующее влияние на тромбоциты. Неизвестно, или влияет целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботичних побочных реакций, связанных с применением целекоксибу.

Задержка жидкости. Притеснение синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации целекоксибу в плазме крови достигаются приблизительно через 3 часы после перорального приема препарата. Натощак пиковые концентрации препарата в плазме крови(Cmax) и площадь под кривой(AUC) являются приблизительно пропорциональными к дозе 200 мг дважды на сутки; при высших дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследования абсолютной биодоступности не проводили. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше.

Фармакокінетичні параметры однократной дозы(200 мг) целекоксибу у здоровых лиц натощак:

Влияние еды. Если капсулы препарата принимать вместе с едой с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигают приблизительно на 1-2 часы позже, а общая абсорбция(AUC) увеличивалась на 10-20 %. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличения Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости препарата в водной среде.

Сопутствующее применение целекоксибу с антацидами, которые содержат алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксибу в плазме крови с уменьшением Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг дважды на сутки можно принимать независимо от приема еды. Высшие дозы препарата(400 мг дважды на сутки) следует принимать с едой для улучшения абсорбции.

Общая системная экспозиция(AUC) целекоксибу была одинаковой при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимому капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или t1/2 не наблюдалось.

Распределение. Целекоксиб в пределах диапазона клинических доз имеет высокую степень связывания с белками крови(~97 %). Целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и меньшей мерой - с α1-кислым гликопротеином. Мнимый объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) представляет приблизительно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб преимущественно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксибу преимущественно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболити: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидний конъюгат. Эти метаболити не имеют активности относительно ингибування ЦОГ- 1 или ЦОГ- 2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печенке, при этом в моче и калении оказывается небольшое(<3 %) количество неизмененного лекарственного средства. После перорального применения однократной дозы целекоксибу, меченого радиоизотопом, около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % - с мочой. Основным метаболитом у мочи и кали была карбоновая кислота(73 % дозы), при этом в моче также оказывалось небольшое количество глюкурониду. Считается, что низкая растворимость препарата продлевает процесс абсорбции, которая делает период полувыведения(t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения представляет приблизительно 11 часы при условиях приема натощак. Мнимый клиренс(CL/F) плазмы крови представляет около 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % более высокая и AUC - на 50 % более высокая сравнительно с такими у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксибу является выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечения следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы.

Деть. Популяционный анализ фармакокинетики целекоксибу у детей не исследовали.

Расовая принадлежность. AUC целекоксибу есть приблизительно на 40 % больше у представителей негроидной расы сравнительно с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой(класс А за шкалой Чайлда-П'ю) и средней(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) степени тяжести AUC целекоксибу в равновесном состоянии является больше приблизительно на 40 % и 180 % соответственно сравнительно со здоровыми лицами. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата следует уменьшить приблизительно на 50 %. Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводили. Препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. AUC целекоксибу была приблизительно на 40 % более низкой у пациентов с хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации 35-60 мл/хв), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксибу выявлено не было. Исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводили. Как и с другими НПЗП, препарат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрому P450.

Литий. Средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался приблизительно на 17 % у лиц, которые получали литий в дозе 450 мг дважды на сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды на сутки, сравнительно с лицами, которые принимали лишь литий.

Флуконазол. Сопутствующее применение флуконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксибу в плазме крови в 2 разы. Такое повышение является следствием ингибування флуконазолом метаболизма целекоксибу, которое осуществляется изоферментом CYP2C9.

Другие лекарственные средства. Существуют данные, что влияние целекоксибу на фармакокинетику та/або фармакодинамику глибуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенитоину и толбутамиду изучали в исследованиях in vivo, которые не выявили клинически важных взаимодействий с этими лекарственными средствами.

Активность изоферменту CYP2C9 является сниженной у лиц с генетическими полиморфизмами, которые приводят к снижению ферментной активности(например, пациенты, гомозиготные за генами CYP2C9*2 и CYP2C9*3). Ограниченные даны у пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9*3/*3 свидетельствуют, что системные концентрации целекоксибу у этих пациентов были в 3-7 разы более высокие сравнительно с пациентами, которые имели генотипы CYP2C9*1/*1 или *I/*3. Фармакокинетику целекоксибу не оценивали у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 в разных этнических группах представляет от 0,3 % до 1 %.

Клинические характеристики

Показание. Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита.

Для лечения острой боли у взрослых пациентов.

Для лечения первичной дисменореи.

Противопоказание. Повышенная чувствительность к целекоксибу, аспирину или к другим НПЗП.

Реакции аллергического типа на сульфаниламиды в анамнезе.

Бронхиальная астма, крапивница или другие реакции аллергического типа после применения аспирина или других НПЗП в анамнезе.

Лечение периоперацийного боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования.

Острое желудочно-кишечное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Общая информация. Метаболизм целекоксибу преимущественно осуществляется изоферментом 2C9 цитохрома P450(CYP) в печенке. Сопутствующее применение целекоксибу с лекарственными средствами, которые ингибують изофермент CYP2C9, следует осуществлять с осторожностью. Целекоксиб может значительным образом взаимодействовать с лекарственными средствами, которые ингибують изофермент CYP2C9.

Целекоксиб является ингибитором изоферменту CYP2D6 in vitro, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизуються изоферментом CYP2D6.

Варфарин. Пациентам, которые применяют варфарин или подобные лекарственные средства, после начала применения целекоксибу или внесения изменений в режим применения целекоксибу, особенно в первые несколько дней, следует следить за антикоагулянтной активностью, поскольку у таких пациентов существует повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Существуют данные, что влияние целекоксибу на антикоагулянтное действие варфарину исследовали у здоровых лиц, которые ежедневно получали 2-5 мг варфарину. У этих лиц целекоксиб не влиял на антикоагулянтное действие варфарину, что определялось за протромбиновим порою. Однако во время применения целекоксибу после выхода его на рынок у пациентов, которые одновременно получали целекоксиб и варфарин, наблюдались серьезные побочные реакции в виде кровотечений, некоторые из них привели к летальному следствию(преимущественно у пациентов пожилого возраста) на фоне увеличения протромбинового времени.

Литий. Средний уровень лития в равновесном состоянии в плазме крови повышался приблизительно на 17 % у лиц, которые получали литий в дозе 450 мг дважды на сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды на сутки, сравнительно с лицами, которые получали лишь литий. Следует тщательным образом наблюдать за пациентами, которые получают литий, в начале применения препарата и во время его отмены.

Аспірин. Целекоксиб можно применять вместе с низкими дозами аспирина. Однако сопутствующее применение аспирина из целекоксибом повышает частоту развития язвы желудочно-кишечного тракта или других осложнений в сравнении с применением лишь целекоксибу.

Препарат не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний из-за отсутствия влияния на тромбоциты.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПЗП могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают препарат вместе с ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина ІІ.

У пациентов пожилого возраста, пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови(в том числе при применении диуретиков) или нарушением функции почек применения ингибиторов АПФ вместе с НПЗП, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, может приводить к ухудшению функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности. Обычно после прекращения применения НПЗП состояние пациента возвращается до начального уровня. Поэтому применять такие лекарственные средства одновременно из целекоксибом нужно с осторожностью. Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию таких пациентов, а также проверять функцию почек в начале совместимого приложения с ингибиторами АПФ и периодически в процессе лечения.

Флуконазол и кетоконазол. Сопутствующее применение флуконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксибу в плазме крови в 2 разы. Такое повышение является следствием ингибування флуконазолом метаболизма целекоксибу, который осуществляется изоферментом CYP2C9. У пациентов, которые получают флуконазол, применение препарата следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы. Кетоконазол, ингибитор изоферменту CYP2C9, не проявил клинически значимого влияния на метаболизм целекоксибу.

Диуретики. У некоторых пациентов НПЗП могут ослаблять натрийуретичний эффект фуросемида и тиазидив. Такая реакция объясняется ингибуванням синтезу простагландинов в почках.

Оральные контрацептивы. Целекоксиб не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику комбинации орального контрацептива(1 мг норэтиндрона/0,035 мг етинилестрадиолу).

Метотрексат. У пациентов с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат, целекоксиб не влиял на фармакокинетику метотрексату.

Сопутствующее применение НПЗП. Препарат не следует применять одновременно с любыми дозами неаспиринових НПЗП через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботични события. Длительное применение препарата может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботичних событий, инфаркта миокарда или инсульта, которые могут привести к летальному следствию.

Применение всех НПЗП, как селективных, так и неселективных касательно ЦОГ- 2, может иметь аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск может быть выше. Чтобы возвести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которые применяют препарат, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными относительно развития таких событий, даже в случае отсутствия симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках та/або симптомах серьезной сердечно-сосудистой токсичности и мероприятиях, которых необходимо употребить при их появлении.

Убедительные доказательства того, что сопутствующее применение аспирина уменьшает повышенный риск развитию серьезных сердечно-сосудистых тромботичних событий, связанных с применением НПЗП, отсутствующие. Сопутствующее применение аспирина и целекоксибу повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

При применении разных НПЗП, селективных касательно ЦОГ- 2, для лечения боли в первые 10-14 дни после операции аортокоронарного шунтирования было выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.

Артериальная гипертензия. Как и при применении всех НПЗП, применение препарата может привести к возникновению или ухудшению хода уже существующей артериальной гипертензии, которая может обусловить повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, которые принимают тиазиди или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может уменьшаться при применении НПЗП. Следует с осторожностью применять НПЗП, в том числе целекоксиб, пациентам с артериальной гипертензией. В начале применения препарата и в течение всего курса лечения следует осуществлять тщательный мониторинг артериального давления. Частота развития артериальной гипертензии в пациентов, которые применяли целекоксиб, ибупрофен и диклофенак представляла 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, которые принимали НПЗП, в том числе целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки. Суммарная частота развития периферических отеков через 9 месяцы у пациентов, которые принимали целекоксиб в дозе 400 мг дважды на сутки(что в 4 и 2 разы превышает дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг трижды на сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды на сутки, представляла соответственно 4,5 %, 6,9 % и 4,7 %. Пациентам с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Риск развития язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечения или перфорации. НПЗП, включая целекоксиб, могут вызывать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе кровотечения, образования язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечнику, который может привести к летальному следствию. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, которые принимают НПЗП в любое время в случае наличия или отсутствия предупредительных симптомов. Симптомы имелись лишь в одного из пяти пациентов, в которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при применении НПЗП. Частота усложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцы представляла 0,78 % среди всех пациентов, которые применяли целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, и 2,19 % в подгруппе пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов возрастом свыше 65 лет эта частота через 9 месяцы представляла 1,4 %, а при сопутствующем приеме ацетилсалициловой кислоты - 3,06 %. При более длительном применении НПЗП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в любой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.

Следует с особенной осторожностью назначать НПЗП пациентам, в которых раньше наблюдались язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, в которых раньше наблюдались пептическая язва та/або желудочно-кишечное кровотечение и которые принимают НПЗП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения является выше больше чем в 10 разы сравнительно с пациентами, которые не имеют ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, которые повышают риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, которые принимают НПЗП, принадлежат сопутствующее применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, большая длительность лечения НПЗП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее положение здоровья. Большая часть побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным следствием касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов и потому лечения таких пациентов следует проводить с особенной осторожностью.

Чтобы возвести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения. Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными относительно появления признаков и симптомов возникновения желудочно-кишечной язвы и кровотечения во время применения препарата и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, которые принадлежат к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, которые не включают назначения НПЗП. Препарат противопоказан пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением.

Влияние на печенку. До 15 % пациентов, которые принимают НПЗП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АЛТ или АСТ(приблизительно в 3 или больше раз относительно верхнего предела нормы) наблюдалось приблизительно у 1 % пациента. Такие отклонения лабораторных показателей от нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии. При применении НПЗП, в том числе целекоксибу, наблюдались одиночные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный молниеносный гепатит, некроз печенки и печеночную недостаточность(некоторые из которых приводили к летальному следствию). Существуют данные, что частота возникновения предельного повышения уровня печеночных ферментов(в 1,2-3 разы более высокая верхнего предела нормы) представляла 6 % при применении целекоксибу и 5 % при применении плацебо, а значительное повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось приблизительно в 0,2 % пациентов, которые применяли целекоксиб, и в 0,3 % пациентов, которые получали плацебо.

Во время применения препарата следует тщательным образом наблюдать за пациентами с симптомами та/або признаками возможного нарушения печеночной функции или отклонениями показателей печеночных проб от нормы на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печенки или развития системных проявлений(например эозинофилии, высыпания) применения препарата следует прекратить.

Влияние на почки. Длительное применение НПЗП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, в которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применения НПЗП может повлечь дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижения почечного кровотока, который может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, которые имеют наивысший риск развития этой реакции, принадлежат пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печенки, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПЗП состояние пациента возвращается к такому, как был к началу лечения. Влияние на почки было подобно влиянию, которое наблюдалось при применении других НПЗП.

Данные исследований относительно применения целекоксибу пациентам с заболеванием почек на поздней стадии отсутствуют. Поэтому применение препарата не рекомендовано пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. В случае необходимости назначения препарата рекомендуется проводить тщательное наблюдение за функцией почек пациента.

Необходимо с осторожностью начинать лечение целекоксибом для пациентов с дегидратацией. Рекомендуется возобновить гидратацию перед началом лечения целекоксибом.

Анафілактоїдні реакции. Как при применении других НПЗП, у пациентов, которые раньше не применяли целекоксиб, наблюдались анафилактоидни реакции. После выхода целекоксибу на рынок у пациентов, которые применяли целекоксиб, наблюдались одиночные случаи анафилактических реакций и ангионевротического отека. У пациентов с бронхиальной астмой, крапивницей или другими реакциями аллергического типа после применения аспирина или других НПЗП в анамнезе наблюдались тяжелые анафилактоидни реакции на НПЗП, некоторые из которых привели к летальному следствию. Препарат не следует применять пациентам с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно развивается у пациентов с бронхиальной астмой, в которых наблюдается ринит при наличии или отсутствию назальных полипов или в которых возникает тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема аспирина или других НПЗП. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Реакции со стороны кожи. Целекоксиб является сульфаниламидом и может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, что могут привести к летальному следствию. Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно и развиваться у пациентов, в которых раньше не наблюдалось аллергии на сульфаниламиды. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, которые свидетельствуют о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных сыпей или любого другого признака повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Лечение кортикостероидами. Не следует ожидать, что препарат способен заменить кортикостероиды или его можно применять для лечения кортикостероидной недостаточности. Внезапное прекращение лечения кортикостероидами может привести к обострению кортикостероидозалежного заболевания. В случае принятия решения о прекращении применения кортикостероидов пациентам, которые получали кортикостероиды длительное время, их дозу следует снижать постепенно.

Гематологические эффекты. У пациентов, которые применяют целекоксиб, иногда наблюдается анемия. Существуют данные, что частота развития анемии представляла 0,6 % при приеме целекоксибу и 0,4 % при приеме плацебо. У пациентов, которые принимают препарат на протяжении длительного времени, в случае появления любых признаков или симптомов анемии или потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита. Обычно препарат не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновий время или частичное тромбопластиновий время и не ингибуе агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендованных дозах.

Бронхиальная астма в анамнезе. У пациентов с бронхиальной астмой может возникнуть "аспиринова астма". Применение аспирина пациентами с "аспириновой астмой" ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к летальному следствию. Поскольку у таких пациентов, чувствительных к аспирину, наблюдались случаи перекрестной реактивности(включая бронхоспазм) между аспирином и другими НПЗП, препарат не следует применять пациентам с этой формой чувствительности к аспирину и его след с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе.

Лабораторные анализы. Поскольку серьезные желудочно-кишечные язвы и кровотечения могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдение на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Для пациентов, которые применяют НПЗП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применения препарата следует прекратить.

Существуют данные, что повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось чаще у пациентов, которые применяли целекоксиб, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, которые получали другие НПЗП. Клиническая значимость этого отклонения не определена.

Воспаление. Фармакологическая активность препарата относительно уменьшения воспаления и, возможно, снижения повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Сопутствующее применение НПЗП. Препарат не следует применять одновременно с неаспириновими НПЗП в любых дозах через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.

Применение пациентам пожилого возраста. Значительной разницы в эффективности целекоксибу для пациентов пожилого возраста и младших пациентов не наблюдалось. При сравнении функции почек с помощью измерения скорости клубочковой фильтрации, уровня азота мочевины крови и креатинина, а также функции тромбоцитов с помощью определения времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, полученные результаты не отличались для пациентов пожилого возраста и младших пациентов. Однако, как и в случае с другими НПЗП, в том числе НПЗП, что селективно ингибують ЦОГ- 2, количество спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным следствием и острой почечной недостаточности после выхода целекоксибу на рынок была больше среди пациентов пожилого возраста, чем среди младших пациентов.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным(на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных относительно других субстратов изоферменту CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом(то есть с геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендованной дозы. Для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, которые имеют медленный метаболизм субстратов изоферменту CYP2C9, следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Если у пациента установленная непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Фертильность. В результате особенности механизма своего действия, применения НПЗП, в том числе целекоксибу, может повлечь задержку или навредить разрыву фолликула при овуляции, что у некоторых женщин сопровождалось оборотным бесплодием. Тому, рекомендуется отказаться от применения НПЗП, включая целекоксиб, женщинам, которые планируют беременность, или пациенткам, которые проходят исследование относительно бесплодия.

Беременность. Задержка синтеза простагландина может негативным образом повлиять на беременность. В соответствии с данными эпидемиологического исследования, существует риск выкидыша после приема на ранних сроках беременности ингибиторов синтеза простагландина. У животных прием ингибиторов синтеза простагландина приводит к перед- и постимплантацийной гибели плода. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку он может повлечь преждевременное закрытие артериального пролива.

Исследований при участии беременных женщин не проводилось. Целекоксиб следует применять во время беременности лишь тогда, когда потенциальная польза от его приложения превышает потенциальный риск для плода.

Исследований из оценки влияния целекоксибу на закрытие артериального пролива в плода не проводилось. Поэтому целекоксиб не следует применять женщинам в ІІІ триместре беременности.

Схватки и роды. Влияние целекоксибу на схватки и роды у беременных женщин неизвестно.

Кормление груддю. Ограниченные данные свидетельствуют о наличии низких уровней целекоксибу в грудном молоке женщин, которые кормят груддю. Средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для младенцев представляли 10-40 мкг/кг/добу, что представляет менее 1 % от рассчитанной за массой тела терапевтической дозы для двухгодичного ребенка. Существуют данные, что у двух детей возрастом 17 и 22 месяцы, которые находились на грудном кормлении, не отмечено никаких побочных реакций.

Целекоксиб следует с осторожностью применять женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Во время применения целекоксибу при возникновении таких нежелательных реакций как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы. Перед принятием решения о применении препарата следует тщательным образом взвесить потенциальную пользу и риски применения препарата и рассмотреть другие варианты лечения. Каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения.

Препарат можно принимать независимо от времени употребления еды.

Остеоартрит. Для послабления признаков и симптомов остеоартрита рекомендованная доза препарата представляет 200 мг на сутки и может применяться однократно или дважды на сутки по 100 мг.

Ревматоидный артрит. Для послабления признаков и симптомов ревматоидного артрита рекомендованная доза препарата представляет 100-200 мг дважды на сутки.

Анкілозивний спондилит. Для лечения признаков и симптомов анкилозивного спондилита рекомендованная доза препарата представляет 200 мг на сутки и может применяться однократно(1 раз в сутки) или быть распределенной на 2 приемы(дважды на сутки). В случае отсутствия эффекта через 6 недели лечения можно повысить суточную дозу до 400 мг. В случае отсутствия эффекта через 6 недели применения препарата в дозе 400 мг на сутки, следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения.

Лечение острой боли и первичной дисменореи. Начальная рекомендованная доза препарата представляет 400 мг. В случае необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу препарата, который представляет 200 мг. В следующие дни рекомендованная доза представляет 200 мг дважды на сутки в случае необходимости.

Особенные группы пациентов.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Не рекомендуется применять препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным(на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных относительно других субстратов CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом(то есть с геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендованной дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Деть. Препарат не показан для применения детям.

Передозировка. Не сообщалось о случаях передозировки препарата. Существуют данные, что применение доз до 2400 мг/сутки в течение периода до 10 дней в 12 пациентов не привело к развитию серьезной токсичности. Симптомы, которые появляются после острой передозировки НПЗП, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, блюет и болью в эпигастральном участке и в целом имеют оборотный характер при проведении пидтримуючего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, притеснение дыхания и запятая, но в одиночных случаях. При терапевтическом приложении НПЗП сообщали о развитии анафилактоидних реакций, которые также могут возникать при передозировке.

При передозировке НПЗП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информации относительно выведения целекоксибу путем гемодиализа не получено, но, принимая во внимание его высокую степень связывания с белками плазмы крови(>97 %), маловероятно, что диализ будет полезным в случае передозировки. В течение 4 часов после перорального приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать блюет та/або назначить активированный уголь(60-100 г взрослым) та/або осмотическое слабительное. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, пидлужування мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными.

Побочные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость в рту, стоматит, тенезми, блюет, кишечная непроходимость, перфорация кишечнику, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус, альвеолярный остит после удаления зуба(сухая лунка).

Организм в целом: боль в спине, случайное повреждение, периферические отеки, обострения аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, киста, генерализуемые отеки, отек лица, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, сепсис, внезапное летальное следствие, анафилактоидна реакция, ангионевротический отек.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, судороги в ногах, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, атаксия, самоубийство, асептический менингит, агевзия(вкусовая анестезия), аносмия(потеря обоняния), летальное внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны психики: бессонница, анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость, галлюцинации.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани : высыпание, аллопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезни высыпания, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потовыделение, крапивница, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозное высыпание, которое сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS- синдром или синдром повышенной чувствительности).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение артериальной гипертензии, стенокардия, заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, ощущения усиленного сердцебиения, тахикардия, обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, эмболия, эмболия легочной артерии, нарушения мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, васкулит, тромботични явления, тромбоз глубоких вен, внутримозговое кровоизлияние.

Со стороны органов зрения : конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : глухота, шум в ушах.

Со стороны печенки и жовчевидильной системы : нарушение функции печенки, повышения уровня аспартатаминотрансферази(АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), жовчекамъяна болезнь, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, мгновенный гепатит, некроз печенки.

Со стороны метаболизма и питания : повышение уровня азота мочевины крови, повышения уровня креатинфосфокинази, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, увеличения содержимого креатинина, повышения уровня щелочной фосфатазы, увеличения массы тела, гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовиит, тендинит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : анемия, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластична анемия, панцитопения, лейкопения.

Нарушение в месте применения препарата : целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны сечевидильной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, конкременты в почках, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротичний синдром.

Со стороны репродуктивной системы: менструальные расстройства, влияние на фертильность.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Капсулы № 10, № 10х2 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтическая компания "Здоровье".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.