Фламогрель 75

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛАМОГРЕЛЬ 75

(FLAMOGREL 75)

Состав

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит клопидогрелу бисульфату в перечислении на клопидогрел 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, магнию стеарат, тальк, кремнию диоксид коллоидный, масло гидрогенизированное рицины, пленочное покрытие SOL Code IC - S - 279(Brown) (в состав входят титану диоксид(Е 171 ) и железа оксид красен(Е 172 )), спирт изопропиловий, дихлорметан.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевые, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопідогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрелу. Клопідогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуктируемую другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопідогрел необоротный модифицирует АДФ-рецептори тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, которые вошли во взаимодействие из клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема одноразовой и многократных доз 75 мг на время клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме неизмененного клопидогрелу(около 2,2-2,5 нг/мл после одноразовой дозы 75 мг) достигались приблизительно через 45 хв после принятия дозы. Абсорбция представляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитив клопидогрелу с мочой.

Распределение

Клопідогрел и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм

Клопідогрел экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один происходит при участии эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(какое представляет 85 % от всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а к другому привлеченные ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелу образуется тиолове производное - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрелу(тиолове производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Выведение

Через 120 часы после приема внутренне меченого 14C-клопидогрелу у человека приблизительно 50 % метки выводилось с мочой и близко 46 % - с калом. После перорального принятия одноразовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелу представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболиту, что циркулирует в крови, представляет 8 часы после одноразового и многократного приема препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелу. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелу и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственные за большинство алелей, что ослаблюють функцию, у пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациенты китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

Особенные категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелу не исследовалась у нижеозначенных особенных категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приложения 75 мг клопидогрелу на сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина - 5-15 мл на минуту) ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было менее выражено(25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелу на сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрелу на сутки на протяжении 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность алелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· у больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь

Клопідогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Для получения дополнительной информации см. раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный адитивний эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, потому одновременное применение таких лекарственных средств из клопидогрелем требует осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Фламогрель 75 с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Хотя применение клопидогрелу в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелу и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторну действую клопидогрелу на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелу. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности. Невзирая на это, клопидогрел и ацетилсалициловая кислота совместимо применяли до 1 года.

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не нуждался корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючу действую клопидогрелу на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелу, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимого кровотечения была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрелу и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, из клопидогрелем.

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СІЗЗС из клопидогрелем, поскольку СІЗЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение других препаратов.

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелу в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и ефавиренц.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

По результатам обсервацийних и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних и фармакодинамичних взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентрации метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболиту уменьшились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелу и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокатори или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелу.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелу одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелу осталась почти неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелу.

Даны, полученные в ходе исследований микросом печенки человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболити клопидогрелу могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Невзирая на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглиниду у здоровых добровольцев. Исследование in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглиниду обусловлено ингибуванням ферменту CYP2C8 глюкуронидним метаболитом клопидогрелу. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрелу и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредствованного ферментом CYP2C8(например, репаглинид, паклитаксел), нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения").

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования относительно взаимодействия клопидогрелу с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводились. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях клопидогрелу, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого косвенного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства.

Через риск развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПЗП, включая ингибиторы ЦОГ- 2 или ингибиторы обратного увлечения серотонину(ІЗЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелу с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в том числе стоматолога) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрел продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП).

Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрелу, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию, потому нуждается немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелу. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, необходимо рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение, применение клопидогрелу следует прекратить.

Недавно перенесен ишемический инсульт.

Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19).

Фармакогенетика: У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелу в плазме и менее выражен антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрелу. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелу в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения cлід избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19.

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрел и лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинив. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинив. Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как высыпание, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на перекрестную реактивность.

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогрелу пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печенки.

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Вспомогательные вещества.

Фламогрель 75 содержит лактозу, потому пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Фламогрель 75 содержит масло гидрогенизированную рицины, которая может вызывать расстройство желудка и диарею.

Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь через повышение риска желудочно-кишечного кровотечения.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов

Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Из-за отсутствия клинических данных относительно применения клопидогрелу в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния клопидогрелу на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Не известно, или екскретуеться клопидогрел в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрел екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелу на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопідогрел не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и больные пожилого возраста. Фламогрель 75 назначают по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от употребления еды.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинают с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечения больных в возрасте от 75 лет начинают без погрузочной дозы клопидогрелу. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогрелу с ацетилсалициловой кислотой свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась.

У пациентов с фибрилляцией передсердь клопидогрел применяют в одноразовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение ацетилсалициловой кислоты(в дозе 75-100 мг на сутки).

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущена доза, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принять следующую дежурную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопідогрел не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности применения препарата этой категории пациентов.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Клопідогрел не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности его приложения.

Передозировка

При передозировке клопидогрелу может наблюдаться удлинение времени кровотечения со следующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогрелу не известен. При необходимости немедленной корректировки продленного времени кровотечения действие клопидогрелу может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена таким образом: часто(от > 1/100 к <1/10), нечасто(от > 1/1000 к <1/100), редко(от > 1/10000 к <1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты отмеченные в порядке снижения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто - тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко, частота неизвестна* - ТТП, апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко, частота неизвестна* - сывороточная болезнь, анафилактоидни реакции, перекрестная повышенная чувствительность между тиенопиридинив(например, тиклопидин, прасугрель).

Со стороны психики: очень редко, частота неизвестна* - галлюцинации, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным следствием), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко, частота неизвестна* - изменение вкусового восприятия.

Со стороны органов зрения : нечасто - кровоизлияние в участок глаза(конъюнктивная, окулярная, ретинальна).

Со стороны органов слуха и лабиринта : редко - вертиго.

Со стороны сосудов: часто - гематома; очень редко, частота неизвестна* - тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - носовое кровотечение; очень редко, частота неизвестна* - кровотечения респираторного пути(кровохарканья, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, еозинофильна пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, блюет, тошнота, запор, метеоризм; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко, частота неизвестна* - желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко, частота неизвестна* - острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печенки.

Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - подкожное кровоизлияние; нечасто - высыпание, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура); очень редко, частота неизвестна* - буллезный дерматит (токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, острый генерализован экзантематозный пустулез (ГГЕП), ангионевротический отек, эритематозное высыпание, крапивница, медикаментозный синдром повышенной чувствительности, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : редко - гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : очень редко, частота неизвестна* - костно-мышечные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - гематурия; очень редко, частота неизвестна* - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : часто - кровотечение в месте инъекции; очень редко, частота неизвестна* - лихорадка.

Изменения при лабораторных исследованиях: нечасто - удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов и тромбоцитов.

* Информация относительно клопидогрелю с частотой "частота неизвестна".

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 1, 3 или 10 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Артура Фармасьютікалз Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1505 Портія Роуд, Шрі Сити СЕЗ, Сетяведу Мандал, Район Чіттор - 517 588, штат Андхра Прадеш, Индия.

Заявитель. Ананта Медікеар Лтд.

Местонахождение заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великая Британия.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛАМОГРЕЛЬ 75

(FLAMOGREL 75)

Состав

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит клопидогрелу бисульфату в перечислении на клопидогрел 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, магнию стеарат, тальк, кремнию диоксид коллоидный, масло гидрогенизированное рицины, пленочное покрытие SOL Code IC - S - 279(Brown) (в состав входят титану диоксид(Е 171 ) и железа оксид красен(Е 172 )), спирт изопропиловий, дихлорметан.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевые, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопідогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и дальнейшую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрелу. Клопідогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуктируемую другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопідогрел необоротный модифицирует АДФ-рецептори тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, которые вошли во взаимодействие из клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата оказывается существенное замедление АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг представляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема одноразовой и многократных доз 75 мг на время клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме неизмененного клопидогрелу(около 2,2-2,5 нг/мл после одноразовой дозы 75 мг) достигались приблизительно через 45 хв после принятия дозы. Абсорбция представляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитив клопидогрелу с мочой.

Распределение

Клопідогрел и основной(неактивный) метаболит, что циркулирует в крови, in vitro оборотно связываются с белками плазмы человека(98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщаемым in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм

Клопідогрел экстенсивно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма : один происходит при участии эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты(какое представляет 85 % от всех метаболитив, что циркулируют в плазме), а к другому привлеченные ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрелу образуется тиолове производное - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, при участии нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрелу(тиолове производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем же препятствуя агрегации тромбоцитов.

Выведение

Через 120 часы после приема внутренне меченого 14C-клопидогрелу у человека приблизительно 50 % метки выводилось с мочой и близко 46 % - с калом. После перорального принятия одноразовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрелу представляет около 6 часов. Период полувыведения основного(неактивного) метаболиту, что циркулирует в крови, представляет 8 часы после одноразового и многократного приема препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелу. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелу и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 отвечает полностью функционирующему метаболизму, тогда как алели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают нефункционирующему метаболизму. Алелі CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственные за большинство алелей, что ослаблюють функцию, у пациентов европеоидной(85 %) и монголоидной(99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие алели, ассоциируемые с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним принадлежат CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных алели, как отмечено выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые отвечают сниженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациенты китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

Особенные категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболиту клопидогрелу не исследовалась у нижеозначенных особенных категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приложения 75 мг клопидогрелу на сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина - 5-15 мл на минуту) ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было менее выражено(25 %) в сравнении с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было продлено почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелу на сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрелу на сутки на протяжении 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность алелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика проявлений атеротромбозу у взрослых:

· у больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь

Клопідогрел в комбинации с ацетилсалициловой кислотой показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Для получения дополнительной информации см. раздел "Фармакологические свойства".

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный адитивний эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, потому одновременное применение таких лекарственных средств из клопидогрелем требует осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Фламогрель 75 с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Хотя применение клопидогрелу в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелу и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторну действую клопидогрелу на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелу. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности. Невзирая на это, клопидогрел и ацетилсалициловая кислота совместимо применяли до 1 года.

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не нуждался корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючу действую клопидогрелу на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелу, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимого кровотечения была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрелу и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности ингибиторов ЦОГ- 2, из клопидогрелем.

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СІЗЗС из клопидогрелем, поскольку СІЗЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений.

Одновременное применение других препаратов.

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелу в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и ефавиренц.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

По результатам обсервацийних и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних и фармакодинамичних взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентрации метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболиту уменьшились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелу и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокатори или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелу.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелу одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелу осталась почти неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелу.

Даны, полученные в ходе исследований микросом печенки человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболити клопидогрелу могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Невзирая на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглиниду у здоровых добровольцев. Исследование in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглиниду обусловлено ингибуванням ферменту CYP2C8 глюкуронидним метаболитом клопидогрелу. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрелу и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредствованного ферментом CYP2C8(например, репаглинид, паклитаксел), нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения").

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования относительно взаимодействия клопидогрелу с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводились. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях клопидогрелу, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого косвенного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства.

Через риск развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПЗП, включая ингибиторы ЦОГ- 2 или ингибиторы обратного увлечения серотонину(ІЗЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелу с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в том числе стоматолога) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрел продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП).

Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрелу, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию, потому нуждается немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелу. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, необходимо рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение, применение клопидогрелу следует прекратить.

Недавно перенесен ишемический инсульт.

Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19).

Фармакогенетика: У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелу в плазме и менее выражен антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрелу. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применения препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелу в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения cлід избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19.

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрел и лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинив. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинив. Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как высыпание, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на перекрестную реактивность.

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогрелу пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печенки.

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Вспомогательные вещества.

Фламогрель 75 содержит лактозу, потому пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Фламогрель 75 содержит масло гидрогенизированную рицины, которая может вызывать расстройство желудка и диарею.

Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь через повышение риска желудочно-кишечного кровотечения.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов

Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Из-за отсутствия клинических данных относительно применения клопидогрелу в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния клопидогрелу на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Не известно, или екскретуеться клопидогрел в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрел екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелу на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопідогрел не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и больные пожилого возраста. Фламогрель 75 назначают по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от употребления еды.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинают с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечения больных в возрасте от 75 лет начинают без погрузочной дозы клопидогрелу. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогрелу с ацетилсалициловой кислотой свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась.

У пациентов с фибрилляцией передсердь клопидогрел применяют в одноразовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение ацетилсалициловой кислоты(в дозе 75-100 мг на сутки).

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущена доза, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принять следующую дежурную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопідогрел не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности применения препарата этой категории пациентов.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Клопідогрел не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности его приложения.

Передозировка

При передозировке клопидогрелу может наблюдаться удлинение времени кровотечения со следующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогрелу не известен. При необходимости немедленной корректировки продленного времени кровотечения действие клопидогрелу может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена таким образом: часто(от > 1/100 к <1/10), нечасто(от > 1/1000 к <1/100), редко(от > 1/10000 к <1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты отмеченные в порядке снижения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто - тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко, частота неизвестна* - ТТП, апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко, частота неизвестна* - сывороточная болезнь, анафилактоидни реакции, перекрестная повышенная чувствительность между тиенопиридинив(например, тиклопидин, прасугрель).

Со стороны психики: очень редко, частота неизвестна* - галлюцинации, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным следствием), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко, частота неизвестна* - изменение вкусового восприятия.

Со стороны органов зрения : нечасто - кровоизлияние в участок глаза(конъюнктивная, окулярная, ретинальна).

Со стороны органов слуха и лабиринта : редко - вертиго.

Со стороны сосудов: часто - гематома; очень редко, частота неизвестна* - тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - носовое кровотечение; очень редко, частота неизвестна* - кровотечения респираторного пути(кровохарканья, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, еозинофильна пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, блюет, тошнота, запор, метеоризм; редко - ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко, частота неизвестна* - желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко, частота неизвестна* - острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печенки.

Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - подкожное кровоизлияние; нечасто - высыпание, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура); очень редко, частота неизвестна* - буллезный дерматит (токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, острый генерализован экзантематозный пустулез (ГГЕП), ангионевротический отек, эритематозное высыпание, крапивница, медикаментозный синдром повышенной чувствительности, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : редко - гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : очень редко, частота неизвестна* - костно-мышечные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - гематурия; очень редко, частота неизвестна* - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : часто - кровотечение в месте инъекции; очень редко, частота неизвестна* - лихорадка.

Изменения при лабораторных исследованиях: нечасто - удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов и тромбоцитов.

* Информация относительно клопидогрелю с частотой "частота неизвестна".

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 1, 3 или 10 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Фламинго Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Е- 28, Опп. Фаєр Брігейд, М.І.Д.С., Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ІН- 410208, Индия.

Заявитель. Ананта Медікеар Лтд.

Местонахождение заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великая Британия.