Атрогрел

Регистрационный номер: UA/6567/01/01

Импортёр: Публичное акционерное общество "Научно-производственный центр "Борщагивський химико-фармацевтический завод"
Страна: Украина
Адреса импортёра: Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17

Форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 75 мг по 10 таблетки в блистере; по 1, 3 или 6 блистеры в пачке из картона

Состав

1 таблетка содержит: клопидогрель в виде клопидогрелю бисульфата(в пересчете на 100 % клопидогрель)  75 мг

Виробники препарату «Атрогрел»

Публичное акционерное общество "Научно-производственный центр "Борщагивський химико-фармацевтический завод"
Страна производителя: Украина
Адрес производителя: Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АТРОГРЕЛ

(Atrogrel)

Состав

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит: клопидогрель в виде клопидогрелю бисульфата(в пересчете на 100 % клопидогрель) − 75 мг;

вспомогательные вещества: натрию кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, масло рицина гидрогенизировано;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцелюлоза, лактозы моногидрат, титану диоксид(Е 171), триацетин, кармин(Е 120).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Код АТХ В01А С04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопідогрель селективно ингибуе связывание аденозиндифосфата(АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокирует активацию тромбоцитов и таким образом подавляет их агрегацию. Інгібує также агрегацию тромбоцитов, которая вызвана другими агонистами. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часы после перорального приема разовой дозы препарата. При повторном приложении эффект усиливается, а стабильное состояние достигается через 3-7 дни лечения(средний уровень торможения агрегации представляет 40-60 %). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 7 дни после прекращения применения препарата в соответствии с возобновлением тромбоцитов.

Фармакокинетика.

После перорального приема препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация его в плазме крови незначительна и через 2 часы после применения не определяется(менее 0,025 мкг/л). Быстро биотрансформуется в печенке. Его основной метаболит(85 % циркулирующего в плазме соединения) является неактивным. Активный тиольний метаболит быстро и необоротный связывается с рецепторами тромбоцитов. В плазме крови он не оказывается. Клопідогрель и основные циркулирующие метаболит оборотно связываются с белками плазмы.

После перорального приема около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % с калом в течение 120 часов после применения. Период полувыведения основного метаболиту представляет 8 часы.

Концентрация основного метаболиту в плазме у пациентов пожилого возраста(75 годы и старше) значительно более высокая, однако высшие концентрации в плазме крови не сопровождаются изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика проявлений атеротромбозу :

· у больных, которые перенесли инфаркт миокарда(начало лечения − через несколько дней, но не позже чем через 35 дни после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения − через 7 дни, но не позже чем через 6 месяцы после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации из АСК(у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботичних и тромбоэмболических событий при фибрилляции передсердь.

Клопідогрель в комбинации из АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией передсердь, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, которым противопоказанное лечение антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботичних и тромбоэмболических событий, в том числе инсульту.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;

· тяжелая печеночная недостаточность;

· острые кровотечения(в том числе внутричерепные кровоизлияния) и заболевания, которые содействуют их развитию(например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения, : существует повышенный риск развития кровотечений через потенциальный адитивний эффект. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует проводить с осторожностью(чудес раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами, в том числе из варфарином, не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг/сутки не изменяет фармакокинетику S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС), у пациентов, которые на протяжении длительного времени принимают варфарин, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa : клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травм, операций или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(AСК) : АСК не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг AСК дважды на сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и АСК может приводить к повышенному риску кровотечения, сопутствующее применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Однако есть опыт применения клопидогрелю и АСК вместе на протяжении периода до одного года.

Гепарин: в исследовании клопидогрелю, проведенному при участии здоровых добровольцев, применение клопидогрелю не нуждалось изменения дозы гепарина и не изменяло влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибиторну действую клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических средств и гепарина оценивали у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобной такой, которая наблюдалась при приеме тромболитических средств и гепарина одновременно с AСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) : в исследовании при участии здоровых добровольцев сопутствующее применение клопидогрелю и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрелю со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в том числе ингибиторов ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) : поскольку СІЗЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечений, при сопутствующем применении СІЗЗС из клопидогрелем необходимая осторожность.

Другая сопутствующая терапия: поскольку клопидогрель метаболизуеться к образованию своего активного метаболиту частично под действием CYP2C19, применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, приводит к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не выяснена, потому следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

К мощным или умеренным ингибиторам CYP2C19 принадлежат, например, омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, ефавиренц, хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП) : омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что взаимодействие езомепразолу из клопидогрелем является аналогичным.

В результате обсервацийного и клинического испытаний получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних(ФК) и фармакодинамичних(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения, не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу. При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболиту уменьшались на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, например Н2-блокатори(кроме циметидину, который подавляет активность CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами: были проведенный ряд исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. При применении клопидогрелю из:

- атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не было выявлено клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия;

- фенобарбиталом, циметидином и естрогенами не выявлено значительного влияния на фармакодинамику клопидогрелю;

- дигоксином или теофиллином : фармакокинетични показатели не изменялись;

- антацидными средствами: влиянию на уровень абсорбции клопидогрелю не выявлено;

- фенитоином, толбутамидом: карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9, что потенциально может приводить к повышению уровня в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин, толбутамид, что метаболизуються Р450 2С9. Но невзирая на это, фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем;

- субстратами CYP2C8 : глюкуронидний метаболит клопидогрелю является мощным ингибитором CYP2C8. Клопідогрель может значительно увеличивать системное влияние препаратов, которые поддаются метаболизму CYP2C8(например, репаглиниду, паклитакселу), потому сопутствующее применение клопидогрелю с такими препаратами требует регулирования их доз та/або соответствующего мониторинга. Суточная доза репаглиниду не должна превышать 4 мг.

За исключением исследований относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, данные которых приведены выше, исследований относительно взаимодействия клопидогрелю с лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам из атеротромбозом, не проводили. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях из клопидогрелем, применяли много сопутствующих препаратов, в т.о. диуретики, бета-адреноблокатори, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозамисну терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых взаимодействий.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства.

Через риск развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно проводить развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты каждый раз при возникновении симптомов, которые свидетельствуют о возможном кровотечении во время применения препарата. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует с осторожностью применять пациентам с риском усиления кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также пациентам, которые получают лечение из АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или НПЗП, в т.о. ингибиторами ЦОГ- 2 или СІЗЗС, или другими препаратами, связанными с риском развития кровотечения, такими как пентоксифиллин. Необходимо внимательно следить за возникновением у пациентов любых симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно на первых неделях лечения та/або потом инвазийних кардиологических процедур или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может увеличить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Если планируется хирургическое вмешательство и если антитромботический эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам о том, что они принимают клопидогрель перед назначением им любой операции или перед применением любого нового лекарственного средства.

Клопідогрель продлевает время кровотечения, потому его следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) остановка кровотечения может занять больше времени, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(за локализацией или длительностью) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП).

Очень редко наблюдались случаи TTП после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими симптомами, дисфункцией почек или лихорадкой. TTП является состоянием, которое угрожает житю и нуждается немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени(АЧТЧ), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, следует рассмотреть диагноз приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать соответствующее лечение, применение клопидогрелю следует прекратить.

Недавно перенесен ишемический инсульт.

Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19(CYP2C19). Фармакогенетика.

У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови и менее выражен антитромбоцитарный эффект. Кроме того, у них значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда сравнительно с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19.

Поскольку клопидогрель метаболизуеться к своему активному метаболиту частично под действием CYP2C19, применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено, потому следует избегать сопутствующего применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Субстраты CYP2C8.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрелю и лекарственные средства, которые являются субстратами CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.

Пациентов следует расспросить о наличии в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинив(таких как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку приходили сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинив может привести к возникновению аллергических реакций от легкого к тяжелой степени, таких как высыпание, ангиоедема, та/або гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имеют в анамнезе аллергические реакции та/або гематологические реакции на один тиенопиридин, имеют повышенный риск развития такой же или другой реакции на другие тиенопиридини. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с аллергией на тиенопиридини.

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки.

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести, которые могут иметь геморрагический диатез, ограниченный. Поэтому таким пациентам клопидогрель следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с жидкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности, глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять данный препарат.

Препарат содержит масло гидрогенизированную рицины, что может повлечь расстройство желудка и диарею.

Если пациент забыл принять дозу препарата, и миновало менее 12 часов после планового приема, препарат необходимо принять как можно быстрее, после чего следующую дозу следует принять вовремя. Если миновало больше 12 часов - следует пропустить прием забытой дозы и принять вовремя следующую дозу препарата. Недопустимо принимать двойную дозу препарата.

Во время лечения препаратом не следует употреблять алкоголь через повышение риска желудочно-кишечного кровотечения.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Из-за отсутствия клинических данных относительно применения клопидогрелю в период беременности не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам.

Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко, потому во время лечения препаратом кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначать по 1 таблетке(75 мг) 1 раз в сутки независимо от приема еды.

Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем следует начинать с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель следует назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от применения комбинации клопидогрелю из АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель применять в разовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начинать применение АСК(в дозе 75-100 мг на сутки) и продолжать его.

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов, пациенту следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациенту следует принять следующую дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Фармакогенетика. Распространенность алелив CYP2C19, которые вызывают промежуточную и сниженную метаболическую активность CYP2C19, зависит от расовой/этнической принадлежности. Оптимальный режим дозирования у лиц с ослабленным метаболизмом CYP2C19 пока что не установлен.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Безопасность и эффективность применения клопидогрелю детям не установлены, потому препарат не следует применять детям.

Передозировка

Симптомы: удлинение времени кровотечения с дальнейшими геморрагическими осложнениями.

Лечение: симптоматическое. Специального антидота нет. При необходимости немедленной коррекции продленного времени кровотечения эффекты клопидогрелю можно устранить трансфузиею тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Наиболее распространенной побочной реакцией является кровотечение, которое чаще всего наблюдается на протяжении первого месяца лечения.

Кровь и лимфатическая система :

· тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия;

· нейтропения, включая тяжелую нейтропению;

· тромботична тромбоцитопеническая пурпура(TTП) (см. раздел "Особенности применения"), апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Иммунная система:

· сироваткоподибний синдром, анафилактоидни/анафилактические реакции;

· перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами(такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Психические нарушения:

· галлюцинации, спутывание сознания.

Нервная система:

· внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным следствием), головная боль, парестезия, головокружение;

· изменение вкусового восприятия.

Органы зрения :

· кровотечение в участок глаза(конъюнктивная, окулярная, ретинальна).

Органы слуха и вестибулярный аппарат :

· вертиго.

Сосудистые расстройства:

· гематома;

· тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения:

· носовое кровотечение;

· кровотечения из дыхательных путей(кровохарканья, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, еозинофильна пневмония.

Пищеварительный тракт:

· желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия;

· язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, блюет, тошнота, запор, метеоризм;

· ретроперитонеальное кровоизлияние;

· желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Гепатобіліарна система:

· острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печенки.

Кожа и подкожная клетчатка :

· подкожное кровоизлияние;

· сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура);

· буллезные дерматиты(токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, острый генерализован экзематозный пустулез(AGEP)), ангионевротический отек, эритематозный или ексфолиативний сыпь, крапивница, синдром медикаментозной гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS- синдром), экзема, приплюснутый лишай.

Репродуктивная система и молочные железы :

· гинекомастия.

Костно-мышечная система, соединительная ткань и костные нарушения :

· мышечно-скелетные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Почки и сечевидильна система :

· гематурия;

· гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения:

· кровотечение в месте пункции;

· лихорадка.

Лабораторные исследования:

· удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 1, 3 или 6 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Публичное акционерное общество "Научно-производственный центр "Борщагівський химико-фармацевтический завод".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.


ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АТРОГРЕЛ

(Atrogrel)

Состав

действующее вещество: клопидогрел;

1 таблетка содержит : клопидогрел в виде клопидогрела бисульфата(в пересчете на 100 % клопидогрел) − 75 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, масло касторовое гидрогенизированное;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид(Е 171), триацетин, кармин(Е 120).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Код АТХ В01А С04

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата(АДФ) с эго рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокирует активацию тромбоцитов и таким образом угнетает их агрегацию. Ингибирует также агрегацию тромбоцитов, вызванную вторыми агонистами. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. При повторном применении эффект усиливается, а стабильное состояние достигается через 3-7 дней лечения(средний уровень торможения агрегации составляет 40-60 %). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения применения препарата по мере обновления тромбоцитов.

Фармакокинетика.

После перорального приема препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация эго в плазме крови незначительная и через 2 часа после применения не определяется(менее 0,025 мкг/л). Быстро биотрансформируется в печени. Эго основной метаболит(85 % циркулирующего в плазме соединения) является неактивным. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов. В плазме крови вон не обнаруживается. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы.

После перорального приема около 50 % принятой дозы выделяется с мочей и 46 % с калом в течение 120 часов после применения. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 часов.

Концентрация основного метаболита в плазме в пациентов пожилого возраста(75 течение и старше) значительно выше, однако более высокие концентрации в плазме крови не сопровождаются изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика проявлен атеротромбоза:

· в больных, перенесших инфаркт миокарда(начало лечения - через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт(начало лечения - через 7 дней, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения), или в которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· в больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе в пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК(в больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.

Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим по меньшей мере один фактор черточка возникновения сосудистых событий, которым противопоказано лечение антагонистами витамина К(АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Противопоказания

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вторым компонентам препарата;

· тяжелая печеночная недостаточность;

· острые кровотечения(в том числе внутричерепные кровоизлияния) и заболевания, способствующие их развитию(например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения : существует повышенный риск развития кровотечений из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует проводит с осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты : одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, в том числе с варфарином, не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилит интенсивность кровотечений(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг/сутки не изменяет фармакокинетику S- варфарина или международное нормализованное отношение(МНО), в пациентов, которые на протяжении длительного времени принимают варфарин, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa : клопидогрел следует с осторожностью назначат пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травм, операций или вторых патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК) : АСК не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцируемую коллагеном. Тем не менее, одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение однажды не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрела. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК может приводит к повышенному риску кровотечения, сопутствующее применение этих препаратов требует осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Однако есть опыт применения клопидогрела и АСК вместе в течение периода к одному года.

Гепарин: в исследовании клопидогрела, проведенном с участием здоровых добровольцев, применение клопидогрела не требовало изменения дозы гепарина и не изменяло влияния гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением черточка кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства : безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина оценивали в пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобной к такой, которая наблюдалась при приеме тромболитических средств и гепарина одновременно с AСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП) : в исследовании с участием здоровых добровольцев сопутствующее применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно- кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата со вторыми НПВП к настоящего времени не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ- 2, с клопидогрелом(см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(СИОЗС) : поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечений, при сопутствующем применении СИОЗС с клопидогрелом необходима осторожность.

Другая сопутствующая терапия: так как клопидогрел метаболизируется к образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, использование препаратов, снижающих активность этого фермента, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не выяснена, поэтому следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

К мощным или умеренным ингибиторам CYP2C19 относятся, например, омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, эфавиренц, хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы(ИПП) : омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелом или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелом аналогично.

В результате обсервационного и клинического испытаний получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических(ФК) и фармакодинамических(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола.

Нэт доказательств того, что другие препараты, уменьшающие продукцию кислоты в желудке, например Н2-блокаторы(кроме циметидина, который угнетает активность CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Комбинация со вторыми лекарственными средствами: был проведен ряд исследований с клопидогрелом и вторыми препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. При применении клопидогрела с:

- атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не было выявлено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия;

- фенобарбиталом, циметидином и эстрогенами не выявлено существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- дигоксином или теофиллином: фармакокинетические показатели не изменялись;

- антацидными средствами: влияния на уровень абсорбции клопидогрела не выявлено;

- фенитоином и толбутамидом: карбоксильные метаболиты клопидогрела могут угнетать активность цитохрома Р450 2C9, что потенциально может приводит к повышению уровня в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин, толбутамид, которые метаболизируются Р450 2C9. Но несмотря на это, фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом;

- субстратами CYP2C8 : глюкуронидный метаболит клопидогрела является мощным ингибитором CYP2C8. Клопидогрел может значительно увеличивать системное воздействие препаратов, подвергающихся метаболизму CYP2C8(например, репаглинида, паклитаксела), поэтому сопутствующее применение клопидогрела с такими препаратами требует регулирования их доз и/или соответствующего мониторинга. Суточная доза репаглинида не должна превышать 4 мг.

За исключением исследований по взаимодействию со специфическими лекарственными средствами, данные которых приведены выше, исследований по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам с атеротромбозом, не проводили. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях с клопидогрелом, применяли много сопутствующих препаратов, в т.ч. диуретики, β- адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающими уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых взаимодействий.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства.

Из-за черточка развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно проводит развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты каждый раз при возникновении симптомов, свидетельствующих о возможном кровотечении при применении препарата. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять пациентам с риском усиления кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или вторых патологических состояний, а также пациентам, получающим лечение с АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ- 2 или СИОЗС, или вторыми препаратами, связанными с риском развития кровотечения, такими как пентоксифиллин. Необходимо внимательно следить за возникновением в пациентов любых симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилит интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Если планируется хирургическое вмешательство и если антитромботический эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней к операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам о том, что они принимают клопидогрел перед назначением им любой операции или перед применением дорогого нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому эго следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом(отдельно или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может занятий больше времени, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по локализации или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП).

Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после эго кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими симптомами, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является состоянием, которое угрожает жизни и требует немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени(АЧТВ), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, следует рассмотреть диагноз приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находится под наблюдением врача и получать соответствующее лечение, применение клопидогрела следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначат клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19(CYP2C19). Фармакогенетика.

В пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Кроме того, у них значительно чаще возникают сердечно- сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19.

Поскольку клопидогрел метаболизируется к своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено, поэтому следует избегать сопутствующего применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Субстраты CYP2C8.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, являющихся субстратами CYP2C8(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.

Пациентов следует расспросить о наличии в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам(таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций вот легкой к тяжелой степени, таких как высыпания, ангиоэдема и/или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, имеют повышенный риск развития такой же или другой реакции на другие тиенопиридины. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности в пациентов с аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печени.

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь геморрагический диатез, ограничен. Поэтому таким пациентам клопидогрел следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять данный препарат.

Препарат содержит масло касторовое гидрогенизированное, что может вызвать расстройство желудка и диарею.

Если пациент забыл принять дозу препарата, и прошло менее 12 часов после планового приема, препарат необходимо принять как можно быстрее, после чего следующую дозу следует принять вовремя. Если прошло более 12 часов - следует пропустит прием забытой дозы и принять вовремя следующую дозу препарата. Недопустимо принимать двойную дозу препарата.

Во время лечения препаратом не следует принимать алкоголь из-за повышения черточка желудочно-кишечного кровотечения.

Особые предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности не рекомендуется назначат препарат беременным женщинам.

Неизвестно, экскретируется клопидогрел ли в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначат по 1 таблетке(75 мг) 1 раз в сутки независимо вот приема пищи.

Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел следует назначат по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте старше 75 течение начинать без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере четыре недели. Польза вот применения комбинации клопидогрела с АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в разовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начинать применение АСК(в дозе 75-100 мг в сутки) и продолжать эго.

В случае пропуска дозы:

- если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло меньше 12 часов, пациенту следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;

- если прошло более 12 часов, пациенту следует принять следующую дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Фармакогенетика. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и сниженную метаболическую активность CYP2C19, зависит вот расовой/этнической принадлежности. Оптимальный режим дозирования в лиц с ослабленным метаболизмом CYP2C19 пока еще не установлен.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Дети.

Безопасность и эффективность применения клопидогрела детям не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Передозировка

Симптомы: удлинение времени кровотечения с последующими геморрагическими осложнениями.

Лечение: симптоматическое. Специального антидота нет. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения эффекты клопидогрела можно устранить трансфузией тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Наиболее распространенной побочной реакцией является кровотечение, которое чаще всего наблюдается в течение первого месяца лечения.

Кровь и лимфатическая система:

· тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия;

· нейтропения, включая тяжелую нейтропению;

· тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Иммунная система:

· сывороточноподобный синдром, анафилактоидные/анафилактические реакции;

· перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами(такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Психические нарушения :

· галлюцинации, спутанность сознания.

Нервная система:

· внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение;

· изменение вкусового восприятия.

Органы зрения :

· кровотечение в область глаза(конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Органы слуха и вестибулярный аппарат:

· вертиго.

Сосудистые нарушения :

· гематома;

· тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

· носовое кровотечение;

· кровотечения из дыхательных путей(кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Пищеварительный тракт:

· желудочно- кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия;

· язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм;

· ретроперитонеальное кровоизлияние;

· желудочно- кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Гепатобилиарная система:

· острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Кожа и подкожная клетчатка:

· подкожное кровоизлияние;

· сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура);

· буллезные дерматиты(токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзематозный пустулез(AGEP)), ангионевротический отек, эритематозные или эксфолиативные высыпания, крапивница, синдром медикаментозной гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS- синдром), экзема, плоский лишай.

Репродуктивная система и молочные железы:

· гинекомастия.

Костно- мышечная система, соединительная и костная ткани:

· мышечно - скелетные кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Почки и мочевыделительная система:

· гематурия;

· гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения :

· кровотечение в месте пункции;

· лихорадка.

Лабораторные исследования :

· удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок годности. 2 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 1, 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество "Научно - производственный центр "Борщаговский химико-фармацевтический завод".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Другие медикаменты этого же производителя

КВЕРТИН — UA/0119/02/01

Форма: таблетки жевательны по 40 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в пачке; по 90 таблетки в контейнерах; по 90 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в пачке

НИМОДИПИН — UA/1230/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 30 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 или 5 блистеры в пачке из картона

МОНОНИТРОСИД — UA/1604/01/02

Форма: таблетки по 40 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 или 4 блистеры в пачке из картона

ЛЕВОМЕКОЛЬ — UA/8367/01/01

Форма: мазь по 30 г или по 40 г в тубе; по 1 тубе в пачке из картона

КАЛЕНДУЛ ЭКСТРАКТ ГУСТ — UA/12891/01/01

Форма: экстракт густ(субстанция) в пакетах двойных полиэтиленовых для фармацевтического приложения