Инструкция по применению

ТОПІЛЕПСИН 25, ТОПІЛЕПСИН 50, ТОПІЛЕПСИН 100

(TOPILEPSIN 25, TOPILEPSIN 50, TOPILEPSIN 100)

Состав

действующее вещество: topiramate;

1 таблетка содержит топирамату 25 мг или 50 мг, или 100 мг|;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, целактоза [смесь лактозы моногидрату и целлюлозы порошкообразной(75: 25)], натрию кроскармелоза, кислота стеариновая, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), тальк; краситель: азорубин(Е 122) (дозирование 50 мг) или тартразин(Е 102) (дозирование 100 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой|таблетки|.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклой поверхностью белого цвета(дозирование 25 мг), розового цвета(дозирование 50 мг) или желтого цвета(дозирование 100 мг). На поверхности таблеток допускается мраморность. На поперечном разрезе видно два слоя(дозирование 50 мг или 100 мг).

| цвету|ю. ю

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Топірамат принадлежит к классу сульфаматзамищених моносахаридов. Точный механизм, за каким топирамат вызывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестный. Электрофизиологичные и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамату.

Топірамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топірамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторів g- аминобутиратом(ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуктировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамату усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепину. К тому же топирамат не увеличивает длительность времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБАА-рецептори.

Топірамат может модулировать нечувствительный к бензодиазепину подтип ГАБАА-рецепторів в результате существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамату и бензодиазепинив. Топірамат препятствует способности каинату активировать подтип каинат/АМПК(α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионова кислота) рецепторов глутамата, но не имеет явного влияния на активность N- метил D- аспартата(NMDA) среди подтипа NMDA- рецепторов. Эти эффекты топирамату являются зависимыми от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. За выраженностью этот фармакологический эффект топирамату значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида - известному ингибитору карбоангидразы, потому эта активность топирамату не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика. Фармакокінетичний профиль топирамату, сравнительно с другими противоэпилептическими лекарственными средствами, характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитив.

Топірамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизують лекарственные средства, его можно применять независимо от приема еды, рутинный мониторинг концентраций топирамату в плазме крови не нужен. Исследования не показали достоверную связь между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топірамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном приложении 100 мг топирамату средняя пиковая концентрация в плазме крови(Cmax) 1,5 мкг/мл достигается в течение 2-3 часов(Тmax). Средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14С-топірамату складывает по меньшей мере 81 %. Еда не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамату.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17 % топирамату. Показано, что участок со слабой способностью связываться из топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови свыше 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После одноразового приема дозы от 100 до 1200 мг значения среднего мнимого объема распределения представляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она представляет приблизительно 50 % от значений, которые наблюдаются у мужчин, которые связывают с высшим содержанием жировой ткани в организме женщин; эта разница не является клинически важной.

Метаболизм. У здоровых пациентов топирамат преимущественно не поддается метаболизму(~ 20 %). Но у пациентов, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуктируют ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамату повышается до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитив, образованных путем гидроксилирования, гидролизу и глюкуронизации. Каждый из этих метаболитив складывает менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения 14С-топірамату. Исследование двух метаболитив, которые в основном сохранили структуру топирамату, выявили, что они имеют небольшую или вовсе не имеют противосудорожного действия.

Выведение. Основным путем выведения неизмененного топирамату(по меньшей мере 81 % от дозы) и его метаболитив у человека есть почки. Около 66 % дозы 14С-топірамату выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамату 2 разы на сутки средний почечный клиренс представляет около 18 мл/хв и 17 мл/хв соответственно, что свидетельствует о канальцеву реабсорбции топирамату в почках. После перорального приложения плазменный клиренс препарата представляет 20-30 мл/мин.

Линейность. Топірамат имеет низкую межсубъектную вариабельнисть концентраций в плазме крови, потому его фармакокинетични свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамату является линейной, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация - время" увеличивается дозопропорцийно после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение Сmax после многократного перорального приложения 100 мг топирамату 2 разы на сутки представляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 разы на сутки средний период полувыведения топирамату из плазмы крови представляет приблизительно 21 час.

Одновременное приложение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамату в дозах от 100 до 400 мг 2 разы на сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорцийне рост концентрации топирамату в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамату снижается(СLCR £ 70 мл/хв). Как следствие, у пациентов с нарушением функции почек ожидаются высшие равновесные концентрации топирамату в плазме крови сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функций почек может пройти больше времени к достижению равновесных концентраций после приема дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина от обычной начальной и пидтримуючеи доз.

Топірамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Продленное время гемодиализа может повлечь снижение концентрации топирамату ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для избежания быстрых снижений концентрации топирамату в плазме крови во время гемодиализа может быть необходимой дополнительная доза. При отборе дозы следует учитывать: 1) длительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, которая используется; 3) значения почечного клиренса топирамату у пациента, который находится на диализе.

Нарушение функции печенки. У пациентов с нарушениями функций печенки от среднего к тяжелой степени клиренс топирамату снижается в среднем до 26 %. Потому пациентам с нарушениями функции печенки топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, которые не имеют заболеваний почек, плазменный клиренс топирамату не изменяется.

Деть(в возрасте до 12 лет). Фармакокинетика топирамату у детей, как и у взрослых, которым применяют топирамат как дополнительную терапию, является линейной, с клиренсом, который не зависит от дозы, и с равновесными концентрациями в плазме крови, что повышаются пропорционально до дозы. Однако дети имеют высший клиренс и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрации топирамату в плазме крови после применения одних и тех же доз в пересчете на килограмм массы тела могут быть ниже у детей сравнительно с взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуктируют печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамату в плазме крови.

Клинические характеристики

Показание. Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными нападениями из или без вторично генерализуемых нападений и первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными нападениями из или без вторично генерализуемых нападений или первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений, ассоциируемых с синдромом Леннокса, - Гасто.

Для профилактики нападений мигрени у взрослых, после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топірамат не рекомендованный для лечения острых состояний.

Противопоказание. Повышенная чувствительность к любому компоненту лекарственного средства. Профилактика мигрени у беременных, а также у женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние топирамату на другие противоэпилептические препараты. Сочетание приема топирамату с лечением другими противоэпилептическими препаратами(фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) в целом не влияет на значение их равновесных концентраций в плазме крови, но у отдельных пациентов одновременное применение топирамату и фенитоину может повлечь повышение концентрации фенитоину в плазме крови. Это может быть связано с притеснением специфической полиморфной изоформи фермента(CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, который принимает фенитоин и имеет клинические симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоину в плазме крови.

Одновременное применение топирамату в дозах от 100 до 400 мг на сутки из ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджину в плазме крови у пациентов, больных эпилепсией. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамату в плазме крови под время или потом отмены лечения ламотриджином(средняя доза - 327 мг на сутки).

Топірамат подавляет фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, какие метаболизуються этим ферментом(например из диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на топирамат. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамату в плазме крови. Добавление или отмена фенитоину или карбамазепину во время лечения топираматом может нуждаться изменения доз последнего. Дозу следует титровать к достижению необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамату в плазме крови и, соответственно, не нуждается изменения доз топирамату.

Результаты отмеченных взаимодействий нижеприведены.

" = 3D отсутствие влияния(изменение ≤ 15 %);

** = 3D повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = 3D снижение концентрации в плазме крови;

НД =3D не исследовалась;

ПЕП =3D противоэпилептический препарат.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Дигоксин. Площадь под кривой "концентрация - время" дигоксина в плазме крови(AUC) при одновременном приеме топирамату уменьшается на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене топирамату пациентам, которые принимают дигоксин, особенное внимание необходимо уделять мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, которые подавляют функции центральной нервной системы(ЦНС). Одновременное применение топирамату с алкоголем или другими веществами, которые подавляют функции ЦНС, не изучали. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, которые подавляют функции ЦНС.

Зверобой обычен(Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамату и зверобоя обычного существует риск снижения концентрации топирамату в плазме крови и уменьшения его эффективности. Исследования из оценки этого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств применения топирамату как монотерапии в дозах 50-200 мг на сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом(норэтиндрон 1 мг + етинилестрадиол 35 мкг) не ассоциировало со статистически значимыми изменениями средних концентраций(AUC) любого из компонентов перорального контрацептива. В случае применения топирамату в дозах 200, 400 или 800 мг на сутки как дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности етинилестрадиолу(18 %, 21 % и 30 % соответственно). Топірамат(при применении в дозах 50-200 мг на сутки здоровым добровольцам и 200-800 мг на сутки больным эпилепсией) не имел существенного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя при применении доз 200-800 мг на сутки пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации етинилестрадиолу, при применении доз 50-200 мг на сутки здоровым пациентам существенного дозозависимого изменения концентрации етинилестрадиолу выявлено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, которые принимают комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Наблюдается снижение(до 18 %) AUC лития во время одновременного применения топирамату в дозе 200 мг на сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития остается неизмененной во время одновременного лечения топираматом в дозах 200 мг на сутки, тогда как при применении топирамату в дозах 600 мг на сутки наблюдается увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме при одновременном приложении из топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении рисперидону в дозах 1-6 мг на сутки из топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг на сутки наблюдалось снижение AUC рисперидону на 16 % и 33 % в случае применения доз топирамату 250 и 400 мг на сутки соответственно. Однако отличия в AUC активного вещества при применении рисперидону как монотерапии и при комбинированном лечении из топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитив(рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидону. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитив как рисперидону, так и топирамату. После добавления топирамату в дозах 250-400 мг на сутки до лечения рисперидоном в дозах 1-6 мг на сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций(90 % и 54 % соответственно). Самыми частыми побочными реакциями после добавления топирамату к лечению рисперидоном были: сонливость(27 % и 12 %), парестезии(22 % и 0 %) и тошнота(18 % и 9 % соответственно).

Гідрохлоротіазид. При одновременном приеме топирамату и гидрохлоротиазиду происходит увеличение Cmax и AUC топирамату на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазиду пациентам, которые принимают топирамат, может нуждаться корректировки дозы топирамату. Фармакокінетичні параметры гидрохлоротиазиду не изменяются существенно при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамату или гидрохлоротиазиду, которое было существеннее при применении топирамату и гидрохлоротиазиду в комбинации.

Метформин. Средние значения Cmax и AUC0 - 12h метформину увеличиваются на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшается на 20 % при применении метформину одновременно с топираматом. Топірамат не влияет на tmax метформину. Клиническое значение влияния топирамату на фармакокинетику метформину неизвестно. При пероральном приложении клиренс топирамату из плазмы крови снижается при одновременном приложении из метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформину на фармакокинетику топирамату неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамату пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Піоглітазон. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазону на 15 % без изменений Cmax, ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax, ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболиту на 13 % и 16 % соответственно и снижение Cmax, ss и AUCτ,ss активного кетометаболиту на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамату и пиоглитазону необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид. Наблюдалось снижение AUC24 глибуриду на 25 % при одновременном приложении из топираматом. Системное влияние активных метаболитив 4-транс-гидроксиглибуриду(М1) и 3-цис-гидроксиглибуриду(М2) снижался на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибуридом не влияло на равновесные концентрации топирамату.

При одновременном назначении топирамату и глибуриду необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые содействуют развитию нефролитиаза. Одновременное применение топирамату и других препаратов, которые содействуют развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологичные изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроєва кислота. Одновременное применение топирамату вместе с вальпроевой кислотой ассоциирует из гиперамониемиею, что сопровождается или не сопровождается энцефалопатией, у пациентов, которые хорошо переносили терапию отмеченными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Отмеченная побочная реакция не связана с фармакокинетичной взаимодействием. Связь развития гиперамониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии(снижение температуры тела к < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамату, как из гиперамониемиею, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, которые применяют топирамат и вальпроеву кислоту одновременно, может возникнуть в начале лечения топираматом, а также после увеличения суточной дозы.

Дополнительные исследования фармакокинетичной взаимодействия лекарственных средств. Изменения Cmax и AUC в результате взаимодействия нижеприведены. В первой колонке отмечено лекарственное средство, которое применяется во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описанные изменения в концентрации лекарственного средства, которое применяется во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамату. В третьей колонке(концентрация топирамату) отмечено влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамату.

а Выраженное в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC в сравнении с монотерапией;

" = 3D отсутствие влияния на Cmax и AUC(не больше 15 % от начальных данных);

НД =3D не исследовалась;

* DEA =3D дезацетилдилтиазем, DEM =3D N- диметилдилтиазем;

b AUC флунаризину выросла на 14 % у пациентов, которые принимали только флунаризин. Рост влияния может быть связано с его накоплением во время достижения состояния равновесных концентраций.

Особенности применения. При необходимости скорой отмены топирамату рекомендовано клиническое наблюдение по состоянию пациента(см. раздел "Способ применения и дозы" для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты нападений или появление новых типов нападений при применении топирамату. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, которые применяют одновременно, прогрессом заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация является очень важной при применении топирамату для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости к и во время физических нагрузок или влияния высоких температур может снизить риск температурозалежних побочных реакций(см. раздел "Побочные реакции").

Олігогідроз. Сообщалось о случаях олигогидрозу(уменьшение потовыделения) и ангидрозу, ассоциируемые с применением топирамату. Уменьшение потовыделения и гипертермия(повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые поддаются влиянию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/ депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/ суицидальни мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальних мыслей и суицидальной поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами за несколькими показаниями. Существуют данные о некотором повышении риска суицидальних мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают повышения риска в связи с применением топирамату.

Суїцидальні побочные реакции(суицидальни мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались в 0,5 % пациентов, которые получали топирамат, и из приблизительно в 3 разы высшей частотой, чем у пациентов, какие топирамат не принимали.

Рекомендовано отслеживать признаки суицидальних мыслей и поведения пациентов и назначать соответствующее лечение. Пациентам(но лицам, которые их присматривают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальних мыслей и поведения.

Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в стороне. Факторами риска развития нефролитиаза являются образования камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновения камней во время приема топирамату. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, которые принимают сопутствующие препараты, которые содействуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функций почек. Пациентам с нарушением функции почек(CLCR ≤ 70 мл/хв) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамату снижены у таких пациентов. Рекомендации относительно дозирования для пациентов с нарушением функции почек приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Нарушение функций печенки. Пациентам с нарушениями функции печенки топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку возможное снижение клиренса топирамату.

Острая миопия и вторичная закритокутова глаукома. При применении топирамату сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциируемой со вторичной закритокутовой глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения та/або боль в глазу. Офтальмологический обзор может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию(покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарним потовыделением, которое вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закритокутовой глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной видкритокутовой глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закритокутова глаукома, связанная с применением топирамату, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает очень быструю отмену топирамату и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, или можно назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения. У пациентов, которые получали лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, которые не зависели от повышенного внутриглазного давления. Большинство таких явлений имели оборотный характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз. При применении топирамату может возникать гиперхлоремичний, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз(то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием притеснения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижения концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя этот эффект может оказаться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный(в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг на сутки и близко 6 мг/кг массы тела на сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или мероприятия лечения, которые приводят к развитию ацидоза(например заболевание почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенна диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, которые усиливают влияние топирамату на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамату на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая определение уровня бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов, которые указывают на метаболический ацидоз(например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, блюет, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессе метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамату(путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии предопределены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. Есть сообщение о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, которые получали лечение топираматом, что требовали снижение дозы или отмену лечения препаратом. Однако данные исследований влияния топирамату на когнитивные функции у детей являются недостаточными, связь нуждается дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, потому рекомендуется контроль массы тела. При уменьшении массы тела во время приема топирамату следует рассмотреть целесообразность пидтримуючеи диеты или усиленного питания.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установленная непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Препарат содержит красители азорубин(Е 122) и тартразин(Е 102), которые могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, которые получают противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению нападений и повлечь серьезные последствия как для женщины, так и для ребенка в утробе матери. Следует отдавать преимущество монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков более высок.

Риск, связанный с применением топирамату. Топірамат продемонстрировал тератогенное влияние на животных. У животных топирамат преодолевает плацентный барьер.

Данные реестра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, чьи матери применяли топирамат как монотерапию, имеют повышенный риск развития врожденных пороков(черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии разных систем организма) в результате применения топирамату под время И триместру беременности. Даны относительно беременностей Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств(NAAED) указывают на почти в 3 разы высшую частоту случаев возникновения изъянов развития сравнительно с группой, которая не принимала противоэпилептических препаратов. При комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами в сравнении с их приложением как монотерапии повышается риск тератогенных эффектов.

Даны относительно применения топирамату как монотерапии беременным свидетельствуют о:

· увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой(< 2500 граммы) сравнительно с контрольной группой;

· увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода(определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентилю с поправкой на гестационный возраст и стратификацией за статью). Отдаленные последствия этого явления для младенцев не установлены.

Назначение при эпилепсии. Для женщин репродуктивного возраста может быть целесообразным назначение альтернативных методов лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В период беременности препарат следует назначать лишь после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности женщине следует обратиться к врачу, чтобы он повторно оценил целесообразность лечения, а также рассмотрел другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение в случае приема препарата в течение И триместру беременности.

Назначение для профилактики мигрени. Топірамат противопоказанный для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Противопоказания").

Период кормления груддю. Экскреция топирамату в грудное молоко человека не изучалась во время контролируемых исследований. За некоторыми наблюдениями топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникают в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления груддю или прекращения приема препарата, учитывая важность лечения для матери(см. раздел "Особенности применения").

Фертильность. Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамату на фертильность. Влияние топирамату на фертильность человека не установлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Топірамат имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топірамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может повлечь зрительные нарушения та/або размытость зрения. Отмеченные побочные реакции могут быть опасными для пациентов, которые руководят автомобилем или работают с техникой, особенно в том случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Способ применения и дозы. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с дальнейшим постепенным отбором эффективной дозы. Дозу следует подбирать в зависимости от клинического ответа.

Лекарственное средство можно принимать независимо от употребления еды.

Контроль концентраций топирамату в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения топираматом. В редких случаях назначения топирамату как дополнительной терапии при лечении фенитоином может нуждаться корректировка дозы фенитоину для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоину или карбамазепину как дополнительной терапии при лечении топираматом может нуждаться корректировка дозы топирамату.

Отмену противоэпилептических препаратов, включительно из топираматом, следует осуществлять постепенно с целью минимизации возможности возникновения нападений или увеличения их частоты независимо от того, или имеют пациенты случаи нападений эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы следует уменьшить на 50-100 мг с еженедельным интервалом для взрослых, больных эпилепсией, и на 25-50 мг - для взрослых, которые принимали топирамат в дозе до 100 мг на сутки с целью профилактики мигрени. У детей отмену топирамату проводить постепенно, за 2-8 недели.

Монотерапия эпилепсии. При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту нападений. Если по соображениям безопасности не требуется срочной отмены сопутствующего противоэпилептического препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на ⅓ каждые 2 недели.

При отмене препаратов, которые являются индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамату в крови будут расти. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата можно снизить.

Взрослые. Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приема 25 мг на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг на сутки(суточную дозу применяют в 2 приемы). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или более постепенно увеличивать дозу.

Рекомендованный уровень начальной целевой дозы топирамату при монотерапии во взрослых - от 100 до 200 мг на сутки, распределенных на 2 приемы. Максимальная рекомендованная доза - 500 мг на сутки, распределенная на 2 приемы. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топираматом в дозе 1000 мг на сутки. Отмеченные рекомендации относительно дозирования касаются всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста в случае отсутствия у них заболеваний почек.

Деть(в возрасте от 6 лет). Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приема 0,5-1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5-1 мг/кг на сутки(суточную дозу применяют в 2 приемы). Если ребенок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или более постепенно увеличивать дозу.

Рекомендованный уровень начальной целевой дозы топирамату при монотерапии для детей в возрасте от 6 лет представляет 100 мг на сутки в зависимости от клинического ответа(это около 2 мг/кг массы тела на сутки для детей в возрасте от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии(парциальные нападения с наличием или отсутствием вторичного генерализования, первичные генерализованы тоніко-клонічні нападения или нападения, ассоциируемые с синдромом Леннокса, - Гасто).

Взрослые. Лечение начинать с приема 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. Были сообщения о применении низших начальных доз, однако они не изучались систематически. Дальше дозу увеличивают с недельным или двухнедельным интервалом на 25-50 мг на сутки(суточную дозу применяют в 2 приемы). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

При применении топирамату как дополнительной терапии минимальная эффективная доза представляет 200 мг. Обычная суточная доза представляет 200-400 мг на сутки в 2 приемы.

Отмеченные рекомендации относительно дозирования касаются всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста в случае отсутствия у них заболеваний почек(см. раздел "Особенности применения").

Деть(в возрасте от 2 лет). Рекомендованная общая суточная доза топирамату как дополнительной терапии представляет около 5-9 мг/кг массы тела на сутки в 2 приемы. Лечение следует начинать с приема 25 мг(или меньше, из расчета 1-3 мг/кг массы тела на сутки) на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1-3 мг/кг массы тела на сутки(суточную дозу применяют в 2 приемы) до достижения терапевтического эффекта. Также изучали дозы до 30 мг/кг массы тела на сутки, которые в целом хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые. Рекомендованная общая суточная доза топирамату для профилактики нападений мигрени представляет 100 мг, разделенные на 2 приемы. Лечение следует начинать с приема 25 мг вечером в течение 1 недели с дальнейшим увеличением на 25 мг на сутки с интервалом 1 неделю после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы.

У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамату на сутки. Дозирование до 200 мг топирамату на сутки может быть эффективным для некоторых пациентов, однако рекомендовано назначать его с осторожностью с целью предупреждения повышения частоты возникновения побочных реакций.

Особенные группы пациентов.

Нарушение функций почек. Ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамату снижены у пациентов с нарушенной функцией почек(CLCR ≤ 70 мл/хв), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. У пациентов с нарушением функции почек может пройти больше времени к достижению равновесного состояния после приема дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и пидтримуючеи дозы(см. раздел "Фармакологические свойства").

Топірамат удаляется из плазмы крови во время гемодиализа, потому пациентам с последней стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендовано назначать дополнительную дозу топирамату, которая представляет приблизительно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приемы и применять в начале и по завершению процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализной системы, которая используется(см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печенки. Пациентам с нарушениями функций печенки от умеренного к тяжелой степени топирамат следует назначать с осторожностью, принимая во внимание сниженный клиренс топирамату.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста корректировки дозы не нужно, если они не имеют нарушений функции почек.

Деть.

Монотерапия эпилепсии. Применять детям в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия(парциальные нападения из или без вторичного генерализования, первичные генерализованы тоніко-клонічні нападения или нападения, ассоциируемые с синдромом Леннокса, - Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Мигрень. Топірамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей через недостаточность данных относительно безопасности и эффективности.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Симптомы передозировки топираматом включали судороги, сонливость, нарушение вещания, размытость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушения координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, ажитацию, головокружение и депрессию. У большинства случаев не было тяжелых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамату. Передозировка топираматом может повлечь тяжелый метаболический ацидоз(см. "Особенности применения").

Лечение. При острой передозировке топирамату, если с момента принятия прошло немного время, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать блюет. Активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводить симптоматическую терапию, пациентам рекомендуется употреблять много жидкость. Эффективным мероприятием выведения топирамату из организма является гемодиализ.

Побочные реакции. Самыми частыми побочными реакциями являются: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивного вещания, бессонницы, нарушение координации движений, нарушения концентрации внимания, головокружения, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздраженность и уменьшение массы тела.

Инфекции и инвазия : назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, аллергический отек.

Со стороны метаболизма: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, гиперхлоремичний ацидоз.

Со стороны психики: депрессия, брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивного вещания, тревожность, спутывание сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение, суицидальни мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанного вещания, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, ейфоричний настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, безразличие, интрасомничний расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение, мания, расстройства панического типа, ощущения отчаяния, гипомания, аноргазмия, нарушение сексуального возбуждения, снижения ощущения оргазма.

Со стороны нервной системы: парестезия, сонливость, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушения умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, конвульсии, нарушения координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенцийний тремор, седация, притеснение сознания, большое эпилептическое нападение, дефект поля зрения, комплексные парциальные нападения, нарушения вещания, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость вещания, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущения печиння, нарушения чувствительности, паросмия, мозочковий синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неловкость, аура, агезия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение "ползания муравьев", апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органов зрения : помутнение зрения, диплопия, расстройства зрения, снижения остроты зрения, скотома, острая миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезовиделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, изменено визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек ввек, ночная слепота, амблиопия, закритокутова глаукома, макулопатия, расстройства движения глаз, отек конъюнктивы.

Нарушение слуха и вестибулярного аппарата : вертиго, тинит, боль в ушах, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, приливы, феномен Рейно.

Респираторные нарушения: диспноэ, епистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель, диспноэ при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, блюет, закреп, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость в рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе, панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутия живота, ощущения дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах из рта, глосодиния.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : аллопеция, высыпание, зуд, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализуемый зуд, макулярные сыпи, обесцвечения кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стівенса - Джонсона, мультиформна эритема, необычный запах кожи, периорбитальний отек, локализованная крапивница, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные посмикування, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке, отек суставов, мышечно-скелетная скованность, боль в стороне, мышечная утомляемость, ощущение дискомфорта в конечностях.

Со стороны сечевидильной системы: нефролитиаз, полакиурия, дизурия, мочевые камни, недержания мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль, камни в мочевыводящих путях, нирковоканальцевий ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, пирексия, астения, раздраженность, расстройства поступи, необычные ощущения, недомогания, гипертермия, ощущение жажды, гриппоподобное состояние, вялость, похолодиння конечностей, ощущения опьянения, ощущения тревожности, отек лица, кальциноз, генерализуемый отек.

Лабораторные показатели: уменьшение массы тела, увеличения массы тела, наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста "тандем-поступь", сниженное количество лейкоцитов, увеличения уровня печеночных ферментов, снижения уровня бикарбонатов в крови.

Социальное поведение: неспособность к учебе.

Особенности профиля безопасности у детей. Побочные реакции, которые наблюдались у детей в ≥ 2 разы чаще, чем у взрослых, : снижение аппетита, повышения аппетита, гиперхлоремичний ацидоз, гипокалиемия, расстройства поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальни мысли, нарушения концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиления слезовиделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушения поступи.

Нежелательные реакции, которые наблюдались лишь у детей, : эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, блюет, гипертермия, пирексия и неспособность к учебе.

Описание отдельных побочных реакций.

Увеличение риска кровотечений. Случаи кровотечений при применении топирамату варьируют от реакций средней тяжести(носовое кровотечение, экхимозы и увеличения менструального кровотечения) к опасным для жизни кровотечениям. Пациенты, в которых развиваются тяжелые кровотечения, часто имеют сопутствующие состояния, которые повышают риск кровотечения, или принимали лекарственные средства, которые вызывают тромбоцитопению(другие противоэпилептические препараты) или влияют на функцию тромбоцитов или коагуляции(например, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы обратного увлечения серотонину, варфарин или другие антикоагулянты).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ˚С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг или 50 мг, или 100 мг № 10х3 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтическая компания "Здоровье".

Местонахождение производителя и его адрес осуществления деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.