Тигацил

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТИгацил

(Tygacil®)

Состав

действующее вещество: тайгециклин;

1 флакон содержит 50 мг тайгециклину;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; кислота хлористоводородная разведена; натрию гидроксид.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат в виде слипнувшейся массы или порошка оранжевого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антибактериальные средства для системного приложения, тетрациклини.
Код АТX J01A A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тайгециклін, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибуе трансляцию белка в бактериях путем присоединения к рибосомной субъединице 30S и путем блокирования входа молекул амино-ацил-тРНК в сайт А рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.

В целом считается, что тайгециклину присущее бактериостатическое действие. При исследовании влияния тайгециклину на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 разы выше минимальной пригничувальну концентрации(МПК), было выявлено снижение количества колоний на 2 log.

Механизм резистентности.

Тайгециклін способен преодолевать 2 основные механизмы резистентности к тетрациклину: рибосомальний защита и активное выведение(ефлюкс). Для возбудителей семьи Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тайгециклином и миноциклинрезистентними изолятами, обусловленная ефлюксними насосами, которые обеспечивают резистентность до много лекарственных средств. Между тайгециклином и большинством классов антибиотиков нет перекрестной резистентности, в основе которой лежит мишень действия. Тайгециклін чувствительный к хромосомнокодованих ефлюксних насосов, которые обеспечивают резистентность до много препаратов, представителей Proteeaе и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семьи Proteeae(Proteus spp., Providencia spp. но Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженную чувствительность в обеих группах связывают с суперэкспрессией неспецифического ефлюксного насоса AcrAB, который обеспечивает резистентность до много препаратов. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана с суперэкспрессией ефлюксного насоса AdeABC.

Предельные точки.

Европейским комитетом проверки антимикробной чувствительности(EUCAST) были установлены такие предельные точки для МПК:

- для Staphylococcus spp. - S ≤ 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л;

- для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniaе, - S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;

- для Enterobacter spp. - S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;

- для представителей Enterobacteriaceae - S ≤ 1(^) мг/л, R > 2 мг/л.

(^) Активность тайгециклину in vitro снижена относительно Proteus, Providencia и Morganella spp.

Была установлена клиническая эффективность применения против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями МПК, данными относительно фармакокинетики/фармакодинамики и клиническими результатами нет. Следовательно, сведения о предельной точке для чувствительности не предоставляются. Следует заметил широкий диапазон МПК для организмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, которые превышают 2 мг/л тайгециклину.

Существует ограниченное количество данных относительно клинической эффективности тайгециклину против энтерококков. Однако клинические исследования продемонстрировали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции поддаются лечению тайгециклином.

Чувствительность.

Частота приобретенной резистентности может изменяться в зависимости от местонахождения и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные сведения относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, когда местная приобретенная резистентность достигла такого уровня, что польза применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту.

Патогенные микроорганизмы

Преимущественно чувствительные виды.

- Грамположительные аэробы:

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Группа Streptococcus anginosus* (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Стрептококки группы Viridans

- Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

- Анаэробы:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

- Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophonas maltophilia

- Анаэробы:

Группа Bacteroides fragilis†

Виды, резистентные от природы

- Грамотрицательные аэробы:

Pseudomonas aeruginosa

* Отмечены виды, относительно которых была показана удовлетворительная активность во время клинических исследований.

† См. "Предельные точки" выше.

Электрофизиология сердца.

В ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролеваного перекрестного четириступеневого исследования интервала QTc при участии 46 здоровых добровольцев не было выявлено ни одного значимого влияния на интервал QTc при применении разовой дозы тайгециклину 50 мг или 200 мг внутривенно.

Деть.

Тайгециклін(0,75; 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования многократных нарастающих доз при участии 39 детям в возрасте от 8 до 11 лет с усложненными интраабдоминальными инфекциями или усложненными инфекциями кожи и мягких тканей. Все пациенты получали тайгециклин внутривенно от минимум 3 к максимум 14 дни подряд с дополнительной возможностью перейти на пероральные антибиотики на четвертый день или позже.

Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днем после применения последней дозы. Возведенные результаты относительно клинического ответа в модифицированной популяции пациентов, которые начали лечения(mITT), представленные в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническое выздоровление, популяция mITT.

Вышеприведены даны из эффективности следует принимать во внимание с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено применить сопутствующие антибиотики; кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Биодоступность тайгециклину представляет 100 %, поскольку его применяют внутривенно.

Распределение.

Связывание тайгециклину с белками плазмы in vitro представляло приблизительно 71-89 % при концентрациях, которые наблюдались в ходе клинических исследований(от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокінетичні исследования на животных и с участием людей продемонстрировали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях.

При применении разовой дозы или при многократном приложении 14С-тайгецикліну крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было выявлено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения тайгециклину в равновесном состоянии в среднем представляет 500-700 л(7-9 л/кг), что указывает на активное распределение тайгециклину вне плазмы и накопление его в тканях.

Данных относительно способности тайгециклину проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет.

В клініко-фармакологічних исследованиях с применением терапевтической дозы(100 мг, в дальнейшем - по 50 мг каждые 12 часы) было установлено, что Cmax тайгециклину в сыворотке крови в равновесном состоянии представляет 866 ± 233 нг/мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг/мл при инфузии в течение 60 минут. Значение AUC0 - 12h в равновесном состоянии представляет 2349 ± 850 нг·час/мл.

Биотрансформация.

Рассчитано, что в среднем менее 20 % тайгециклину метаболизуеться перед выведением из организма. После введения 14С-тайгецикліну здоровым добровольцам мужского пола в моче и калении был выявлен неизменен 14С-мічений материал; также были присутствующими глюкуронид, N- ацетиловый метаболит и эпимер тайгециклину.

Исследование на микросомах печенки человека in vitro демонстрируют, что тайгециклин не ингибуе метаболизм, опосредствованный любой из шести изоформ цитохрому Р450(CYP), : 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4 путем конкурентного ингибування. Кроме того, тайгециклин не обнаруживает зависимость от никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфату при притеснении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что дает возможность допустить отсутствие суицидного ингибування этих CYP энзимов.

Выведение.

Определение общей радиоактивности в калении и моче после применения
14С-тайгецикліну показывает, что 59 % дозы выводится с калом и желчью, а 33 % - с мочой. В целом основной путь выведения тайгециклину - это экскреция неизмененного тайгециклину с желчью. Вспомогательные пути - образование глюкурониду и выведение в неизмененном виде почками. Общий клиренс тайгециклину при внутривенном приложении представляет 24 л/час, а почечный клиренс - приблизительно 13 % от общего. Тайгецикліну свойственная полиекспоненцийна элиминация из сыворотки; при применении нескольких доз средний период полувыведения представляет 42 часы, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельнисть.

Результаты in vitro исследований с использованием клеток Caco - 2 демонстрируют, что тайгециклин не ингибуе поток дигоксина, который свидетельствует о том, что тайгециклин не является ингибитором Р-глікопротеїну. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией относительно отсутствия влияния тайгециклину на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, которая характеризуется чрезмерной экспрессией Р-глікопротеїну, тайгециклин является субстратом Р-глікопротеїну. Потенциальный взнос опосредствованного Р-глікопротеїном транспорта в распределение тайгециклину in vivo неизвестен. Сопутствующее применение ингибиторов Р-глікопротеїну(например кетоконазолу или циклоспорину) или индукторов Р-глікопротеїну(например рифампицину) может повлиять на фармакокинетику тайгециклину.

Особенные группы пациентов.

Нарушение функции печенки.

Фармакокінетичний распределение разовой дозы тайгециклину не изменялось у пациентов с незначительными нарушениями функции печенки. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печенки(B и С согласно классификации Чайлда − Пью) системный клиренс тайгециклину уменьшается на 25 % и 55 % соответственно, а период полувыведения тайгециклину продлевается на 23 % и 43 % соответственно(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек.

Фармакокінетичний распределение разовой дозы тайгециклину не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/минуту, n=3D6). При тяжелых нарушениях функции нырок значения AUC было на 30 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста.

В целом не выявлены разницы между фармакокинетичними показателями здоровых добровольцев пожилого возраста и младшего возраста(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть.

Фармакокинетику тайгециклину изучали в ходе двух исследований. Первое исследование включало детей возрастом 8-16 годы(n=3D24), которые получали тайгециклин разовый(0,5 мг/кг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, к максимальной дозе 50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно) внутривенно на протяжении 30 минут. Второе исследование было проведено у детей возрастом 8-11 годы, которые получали тайгециклин многократно(0,75 мг/кг, 1 мг/кг или 1,25 мг/кг, к максимальной дозе 50 мг) каждые 12 часы внутривенно на протяжении 30 минут. В ходе этих исследований погрузочные дозы не использовали. Фармакокінетичні параметры приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Доза, нормализованная на 1 мг/кг, среднее значение ± СВ Cmax и AUC тайгециклину у детей.

* Одноразовая доза - AUC0 -∞, многократная доза - AUC0 - 12h.

Целевая AUC0 - 12h у взрослых после применения рекомендованной погрузочной дозы 100 мг и дозы 50 мг каждые 12 часы представляла приблизительно 2500 нг-годину/мл.

Анализ популяции для оценки фармакокинетики в обоих исследованиях определил массу тела как ковариату клиренсу тайгециклину у детей в возрасте от 8 лет. Режим дозирования 1,2 мг/кг тайгециклину каждые 12 часы(к максимальной дозе в 50 мг каждые 12 часы) для детей возрастом 8-12 годы и 50 мг каждые 12 часы для подростков возрастом 12-18 годы, вероятно, приведет к экспозиции препарата подобной такой, которая наблюдается у взрослых при утвержденном режиме дозирования.

В ходе этих исследований у некоторых детей наблюдались высшие значения Cmax, чем у взрослых. Поэтому детям избирать скорость проведения инфузии тайгециклину следует с осторожностью.

Пол.

Не было выявлено клинически значимых отличий между клиренсом тайгециклину у мужчин и женщин. Было определено, что AUC у женщин была на 20 % выше, чем у мужчин.

Раса.

Клиренс тайгециклину не зависит от расы.

Масса тела.

Клиренс, клиренс с уточнением в зависимости от массы тела и AUC у пациентов с разной массой тела, включая пациентов с массой ≥ 125 кг, существенно не отличались. У пациентов с массой ≥ 125 кг значения AUC было ниже на 24 %. Данных для пациентов с массой тела 140 кг и больше нет.

Клинические характеристики

Показание

Тигацил назначают взрослым и детям в возрасте от 8 лет для лечения(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакодинамика") :

- усложненных инфекций кожи и мягких тканей, за исключением инфицированной диабетической стопы(см. раздел "Особенности применения");

- усложненных интраабдоминальных инфекций.

Тигацил следует применять только в случаях, когда другие антибиотики не приемлемы к применению(см. раздел "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Следует обратить внимание на официальные рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных средств.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе "Состав".

Пациенты с гиперчувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда могут иметь гиперчувствительность к тайгециклину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводили лишь при участии взрослых.

Одновременное применение тайгециклину и варфарину(25 мг однократно) здоровым добровольцам приводило к снижению клиренса R- варфарину и S- варфарину на 40 % и 23 % и к повышению AUC на 68 % и 29 % соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор не известен. Согласно имеющимся данным, нельзя допустить, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного соотношения. Однако поскольку тайгециклин может продлевать как протромбиновий время, так и активировано частичное тромбопластиновий время, при одновременном применении тайгециклину с антикоагулянтами следует тщательным образом контролировать результаты исследований коагуляции(см. раздел "Особенности применения"). Варфарин не влиял на фармакокинетичний профиль тайгециклину.

Тайгецикліну не присущий экстенсивный метаболизм. Следовательно, ожидается, что активные вещества, которые являются ингибиторами или индукторами изоформ CYP450 не будут влиять на его клиренс. Тайгециклін іn vitro не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необоротного действия относительно энзимов CYP450(см. раздел "Фармакокинетика").

Тайгециклін в рекомендованных дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренс дигоксина(0,5 мг, а потом по 0,25 мг ежедневно) при применении здоровым взрослым добровольцам. Дигоксин не влияет на фармакокинетичний профиль тайгециклину. Следовательно, при одновременном применении тайгециклину с дигоксином потребности в корректировке дозы нет.

При исследованиях in vitro между тайгециклином и антибиотиками других классов, которые часто применяют в терапии антагонизма выявлено не было.

Сопутствующее применение антибиотиков с пероральными противозачаточными средствами может снизить эффективность противозачаточных средств.

Согласно результатам исследования in vitro, тайгециклин является субстратом Р-глікопротеїну. Комбинированное приложение с ингибиторами Р-глікопротеїну(например кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-глікопротеїну(например рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тайгециклину(см. раздел "Фармакокинетика").

Особенности применения

В ходе клинических исследований при участии пациентов с усложненными инфекциями кожи и мягких тканей, усложненными интраабдоминальными инфекциями, инфицированной диабетической стопой, госпитальной пневмонией и в ходе исследований при участии пациентов со стойким патогеном. высший процент летальности наблюдался среди пациентов, которые применяли тайгециклин, сравнительно с пациентами, которые применяли препарат сравнения. Причины этого остаются неизвестными, но нельзя исключить низшую эффективность и безопасность сравнительно с препаратами сравнения, которые применялись в исследованиях.

Суперинфекция.

В ходе клинических исследований у пациентов с усложненными интраабдоминальными инфекциями ухудшенное заживление хирургической раны ассоциировалось с суперинфекцией. За пациентами с ухудшенным заживлением следует наблюдать с целью выявление суперинфекции(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты, в которых развиваются суперинфекции, в частности госпитальная пневмония, вероятно имеют худшие результаты лечения. За пациентами следует тщательным образом наблюдать относительно развития суперинфекции. Если после начала применения тайгециклину определяется другая локализация инфекции, кроме усложненных инфекций кожи и мягких тканей или усложненных интраабдоминальных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, для которой была продемонстрирована эффективность относительно лечения специфического типа имеющейся(-х) инфекции(-й).

Анафилаксия.

При применении тайгециклину сообщалось о развитии анафилактических/ анафилактоидних реакций, которые являются потенциально опасными для жизни(см. раздел "Противопоказания" и "Побочные реакции").

Печеночная недостаточность.

Сообщалось о случаях поражения печенки, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности с летальным следствием у пациентов, которые применяли тайгециклин. Хотя развитие печеночной недостаточности у пациентов, которые применяли тайгециклин, может быть предопределено основными заболеваниями или препаратами, которые применялись одновременно, необходимо учитывать возможное влияние тайгециклину на развитие этого состояния(см. раздел "Побочные реакции").

Антибиотики класса тетрациклинив.

Антибиотики класса глицилциклинив структурно подобны антибиотикам тетрациклинового ряда. При применении тайгециклину могут возникать побочные реакции, подобные таким, которые наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. Побочные реакции могут включать повышенную чувствительность в свет, псевдотумор мозг, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины у крови, азотемии, ацидоза и гиперфосфатемии(см. раздел "Побочные реакции").

Панкреатит.

Острый панкреатит, который может быть тяжелой степени, возникал(частота неизвестна) ассоциируют с применением тайгециклину(см. раздел "Побочные реакции"). Необходимо рассмотреть возможность установления диагноза острый панкреатит пациентам, которые применяют тайгециклин, если у них наблюдают развитие клинических симптомов, признаков или отклонений в лабораторных анализах, характерных для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались по меньшей мере через 1 неделю применения тайгециклину. В некоторых случаях панкреатит развивался у пациентов, которые не имели известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения применения тайгециклину состояние пациентов улучшается. Следует рассмотреть возможность прекратить применение тайгециклину при подозрении на развитие панкреатита.

Основные заболевания.

Опыт применения тайгециклину при инфекциях у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями ограничен.

Клинические исследования применения тайгециклину для лечения усложненных инфекций кожи и мягких тканей чаще всего проводили при участии пациентов с воспалением подкожной ткани(58,6 %) и дальнейшими тяжелыми абсцессами(24,9 %). Пациенты с тяжелыми основными заболеваниями, такими как нарушение иммунитета, инфицированные пролежни, или пациенты, которые нуждались лечения, более длительного чем 14 дни(например с некротическим фасцитом), не брали участия в исследованиях. Также были привлечены ограниченное количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет(25,8 %), заболевание периферических сосудов(10,4 %), пациенты, которые применяли наркотические препараты внутривенно(4,0 %) и с Вич-инфекцией(1,2 %). Также имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией(3,4 %). Следовательно, лечение таких пациентов нуждается осторожности. Результаты масштабного исследования с привлечением пациентов с инфицированной диабетической стопой показали меньшую эффективность тайгециклину сравнительно с референтным препаратом, потому его не рекомендуется применять пациентам этой группы(см. раздел "Показания").

Клинические исследования применения тайгециклину для лечения усложненных интраабдоминальных инфекций чаще всего проводили при участии пациентов с усложненным аппендицитом(50,3 %), а также пациентов с менее распространенными диагнозами, такими как усложненный холецистит(9,6 %), перфорация кишечнику(9,6 %), интраабдоминальный абсцесс(8,7 %), перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки(8,3 %), перитонит(6,2 %) и усложненный дивертикулит(6,0 %). В 77,8 % этих пациентов был перитонит, который оказывался при хирургическом вмешательстве. В исследование были привлечены ограниченное количество пациентов с тяжелыми основными заболеваниями: нарушением иммунитета, тяжестью клинического состояния за шкалой АРАСНЕ ІІ > 15(3,34 %), хирургически выявленными множественными интраабдоминальными абсцессами(11,4 %). Также имеется ограниченный опыт относительно лечения пациентов с сопутствующей бактериемией(5,6 %). Следовательно, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

В случае применения тайгециклину пациентам с усложненными интраабдоминальными инфекциями тяжелой степени, которые возникли в результате перфорации кишечнику, начальной стадии сепсиса или септического шока, следует рассмотреть возможность применения комбинированного антибактериального лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Влияние холестаза на фармакокинетику тайгециклину точно не установлено. Выделение тайгециклину с желчью представляет приблизительно 50 % от общего количества, которое выделяется из организма. Следовательно, необходимо тщательным образом присматривать за пациентами с холестазом.

Для контроля за состоянием пациентов, которые применяют тайгециклин вместе с антикоагулянтами, следует проводить исследование протромбинового времени или проводить другие соответствующие исследования коагуляции(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, что за степенью тяжести может быть от легкого к опасному для жизни. Следовательно, важно рассматривать возможность установления такого диагноза пациентам с диареей в течение или после применения любого антибактериального препарата(см. раздел "Побочные реакции").

Применение тайгециклину может привести к усиленному росту нечувствительных организмов, включая грибы. Во время лечения следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов(см. раздел "Побочные реакции").

Результаты исследования тайгециклину на крысах показали изменение расцветки костей. Применение тайгециклину во время развития зубов может привести к стойкому изменению расцветки зубов у людей(см. раздел "Побочные реакции").

Деть.

Клинический опыт применения тайгециклину для лечения инфекций у детей в возрасте от 8 лет очень ограничен(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакодинамика"). Поэтому следует ограничить применение этого препарата теми клиническими случаями, когда отсутствует альтернативная антибактериальная терапия.

Такие побочные реакции, как тошнота и блюет, очень часто наблюдаются у детей и подростков(см. раздел "Побочные реакции"). Необходимо принять во внимание возможное развитие дегидратации. Детям лучше вводить препарат с помощью внутривенной инфузии длительностью свыше 60 минут.

Как и у взрослых, у детей наблюдались частые случаи боли в брюшной полости. Такая боль может свидетельствовать о панкреатите. В случае развития панкреатита применения тайгециклину следует прекратить.

Перед началом и во время применения тайгециклину необходимо регулярно проводить функциональные печеночные пробы, проверять параметры коагуляции, показатели крови, ровные амилазы и липазы.

Тигацил не следует применять детям в возрасте до 8 лет из-за отсутствия информации относительно безопасности и эффективности препарата для этой возрастной группы, а также потому, что тайгециклин может быть связанным со стойким изменением расцветки зубов(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Информации относительно применения тайгециклину беременным нет или ее количество ограничено. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тайгециклин может вызывать стойкое поражение зубов(изменение расцветки и дефекты эмали) и задерживать процессы осификации в плода при экспозиции in utero во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет в результате накопления в тканях с высоким уровнем обмена кальция и образованиям хелатных комплексов, которые содержат кальций(см. раздел "Особенности применения"). Тайгециклін не следует применять беременным, кроме клинических случаев, когда женщина нуждается применения тайгециклину.

Период кормления груддю. Неизвестно, или проникает тайгециклин/метаболити в грудное молоко. Доступные фармакодинамични/токсикологические данные, полученные из исследований на животных, демонстрируют, что тайгециклин/метаболити проникают в молоко. Нельзя исключить риска для новорожденных/младенцев у человека. Необходимо принять решение прекратить кормление груддю или прекратить/прервать терапию тайгециклином учитывая пользу грудного выкармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность. Тайгециклін не влиял на спаривание или фертильность крыс при применении в дозах, которые до 4,7 раза превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC. У самок крыс не наблюдалось связанных с препаратом эффектов на яичники или овариальные циклы при применении в дозах, которые до 4,7 раз превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При применении тайгециклину может возникнуть головокружение, которое может влиять на способность руководить автотранспортом и другими механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Дозирование.

Взрослые.

Начальная рекомендованная доза для взрослых представляет 100 мг, в дальнейшем следует применять по 50 мг каждые 12 часы на протяжении 5-14 дней.

Длительность лечения следует избирать в зависимости от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента.

Дети и подростки(в возрасте от 8 до 17 лет).

Тайгециклін следует применять для лечения детей в возрасте от 8 лет только после консультации с врачом, который имеет достаточный опыт лечения инфекций.

- Деть в возрасте от 8 до 12 лет: 1,2 мг/кг тайгециклину каждые 12 часы внутривенно, максимальная доза − 50 мг каждые 12 часы в течение 5-14 дней.

- Подростки в возрасте от 12 до 18 лет: 50 мг каждые 12 часы в течение 5-14 дней.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки.

Пациентам с легким или умеренным поражением печенки(степень А и B за классификацией Чайлда − Пью) коррекция дозы не нужна.

Пациентам(включая детей) с тяжелой печеночной недостаточностью(степень С за классификацией Чайлда − Пью) дозу тайгециклину следует уменьшить на 50 %. Дозу препарата для взрослых следует уменьшить до 25 мг каждые 12 часы после дозы нагрузки 100 мг. Препарат необходимо применять с осторожностью и контролировать ответ на лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(степень С за классификацией Чайлда − Пью) на введение(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, которые находятся на гемодиализе, коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения.

Тайгециклін применяют лишь путем внутривенной инфузии длительностью от 30 до 60 минут(см. раздел "Особенности применения"). Детям желательно вводить тайгециклин в виде внутривенной инфузии длительностью свыше 60 минут(см. раздел "Особенности применения").

Информацию относительно возобновления и разведения лекарственного средства перед применением.

Для достижения концентрации тайгециклину 10 мг/мл порошок следует возобновить с помощью 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл), 5 % раствору декстрозы для инъекций(50 мг/мл) или раствора Рінгера с лактозой для инъекций. Содержимое флакона следует осторожно перемешать, обращая его к полному растворению порошка. Потом 5 мл полученного раствора немедленно отобрать из флакона и ввести в пакет для внутривенных инфузий объемом 100 мл или другой соответствующий контейнер для инфузии(например в стеклянный флакон).

Чтобы получить дозу 100 мг, следует возобновить 2 флаконы в пакете для внутривенных инфузий объемом 100 мл или в другом соответствующем контейнере для инфузии(например в стеклянном флаконе). Примечание: флакон содержит 6 % излишку, следовательно 5 мл приготовленного раствора являются эквивалентом 50 мг действующего вещества.

Возобновленный раствор должен иметь расцветку от желтого к оранжевому; если раствор имеет другую расцветку, его следует выбросить. Перед введением препараты для парентерального приложения необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета(например на зеленый или черный).

Тайгециклін следует вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y- подобный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких действующих веществ, то перед и после введения тайгециклину ее следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл) или 5 % раствором декстрозы для инъекций(50 мг/мл). При выполнении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузий, совместимые как с тайгециклином, так и с другими лекарственными средствами, которые вводят через эту систему(см. раздел "Несовместимость").

Флакон с лекарственным средством предназначен для разового использования; любой неиспользованный препарат или его остатки препарата следует утилизировать согласно местных требований.

Совместимые растворы для внутривенного введения:

- 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл);

- 5 % раствор декстрозы для инъекций(50 мг/мл);

- раствор Рінгера с лактозой для инъекций.

При введении через Y- подобный катетер совместимость раствора тайгециклину, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, подтвержденная для таких препаратов или растворителей : амикацин, добутамин, допамину гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, раствор Рінгера с лактозой, лидокаину гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперацилин/тазобактам(врачебная форма, которая содержит ЕДТА), калию хлорид, пропофол, ранитидину гидрохлорид, теофиллин и тобрамицин.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Тигацил детям в возрасте до 8 лет не было установлено. Даны об этом отсутствуют.

Тигацил не следует применять детям до 8 лет через изменение расцветки зубов(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Передозировка

Специфической информации относительно лечения передозировки нет. При однократном введении 300 мг тайгециклину в течение 60 минут внутривенно здоровым добровольцам наблюдали увеличение частоты возникновения тошноты и блюет.

Тайгециклін не удаляется с помощью гемодиализа в значимом количестве.

Побочные реакции

В целом в течение 3 и 4 фазы клинических исследований тайгециклину были пролечены 2393 пациенты с усложненными инфекциями кожи и мягких тканей и усложненными интраабдоминальными инфекциями.

В течение клинических исследований самыми частыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота(21 %) и блюет(13 %). Эти реакции были у большинства случаев легкой или средней степени, обычно развивались в начале лечения(через 1-2 дни) и были оборотными.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении тайгециклину, включая выявленные во время клинических исследований и исследований после выхода препарата на рынок, приведены ниже с частотой: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна(нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Побочные реакции на врачебной средство, выявленные после выхода препарата на рынок, отмеченные символом "*".

Инфекции и инвазия.

Часто: сепсис/септический шок, пневмония, абсцесс, инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Часто: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинения протромбинового времени.

Нечасто: тромбоцитопения, повышение международного нормализованного соотношения.

Частота неизвестна: гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидни реакции* (см. раздел "Противопоказания" и "Особенности применения").

Нарушение обмена веществ и алиментарные нарушения.

Часто: гипогликемия, гипопротеинемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: флебит.

Нечасто: тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, блюет, диарея.

Часто: боль в брюшной полости, диспепсия, анорексия.

Нечасто: острый панкреатит(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферази(АсАТ) в сыворотке крови, повышения уровня аланинамино-трансферази(АлАТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия.

Нечасто: желтуха, поражение печенки, по большей части холестатические.

Частота неизвестна: печеночная недостаточность* (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: зуд, высыпание.

Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стівенса − Джонсона*.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: ухудшение заживления, реакции в месте инъекции, головная боль.

Нечасто: воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции.

Лабораторные исследования.

Часто: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышения уровня азота мочевины в крови.

Побочные реакции, свойственные антибиотикам.

- Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести к такому, которое представляет угрозу для жизни(см. раздел "Особенности применения").

- Чрезмерный рост нечувствительных к антибиотикам микроорганизмов, включая грибы(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции, свойственные антибиотикам тетрациклинового ряда.

Антибиотики класса глицилциклинив структурно подобны антибиотикам тетрациклинового ряда. Побочные реакции, которые возникают при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины у крови, азотемии, ацидоза и гиперфосфатемии(см. раздел "Особенности применения").

Применение тайгециклину в период развития зубов может привести к стойкому изменению расцветки зубов(см. раздел "Особенности применения").

В ходе 3 и 4 фазы клинических исследований с привлечением пациентов с усложненными инфекциями кожи и мягких тканей и усложненными интраабдоминальными инфекциями, о возникновении серьезных побочных реакций, связанных с инфекциями, чаще сообщали для пациентов, которые применяли тайгециклин(7,1 %) по отношению к препаратам сравнения(5,3 %). Существенные отличия наблюдали относительно частоты возникновение сепсиса/септического шока при применении тайгециклину(2,2 %) и препаратов сравнения(1,1 %).

В посттерапевтический период нарушения АсАТ и АлАТ возникали чаще у пациентов, которые применяли тайгециклин, сравнительно с пациентами, которые применяли препарат сравнения и в которых такие нарушения возникали чаще во время терапии.

В ходе 3 и 4 фазы клинических исследований с привлечением пациентов с усложненными инфекциями кожи и мягких тканей и усложненными интраабдоминальными инфекциями летальные последствия наблюдались в 2,4 % (54/2216) пациентов, которые применяли тайгециклин и в 1,7 % (37/2206) пациентов, которые применяли активные препараты сравнения.

Деть.

Даны относительно безопасности, полученные во время двух фармакокинетичних исследований(см. раздел "Фармакокинетика"), является очень ограниченными. Никаких новых или непредсказуемых проблем с безопасностью тайгециклину в течение этих исследований не наблюдалось.

Безопасность применения тайгециклину изучалась в ходе открытого фармакокинетичного исследования с одноразовым применением нарастающих доз при участии 25 детей в возрасте от 8 до 16 лет, которые недавно выздоровели от инфекций. Профиль побочных реакций тайгециклину у них в целом совпадал с таким у взрослых.

Безопасность тайгециклину также изучалась в ходе открытого фармакокинетичного исследования с многократным применением нарастающих доз при участии 58 детей в возрасте от 8 до 11 лет с усложненными инфекциями кожи и мягких тканей(n=3D15), усложненными интраабдоминальными инфекциями(n=3D24) или с негоспитальной пневмонией(n=3D19). Профиль побочных реакций тайгециклину у этих детей в целом совпадал с таким у взрослых, за исключением тошноты(48,3 %), блюет(46,6 %) и повышения уровня липазы в сыворотке крови(6,9 %), которые наблюдались с большей частотой, чем у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности

24 месяцы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Несовместимость

Нижеозначенные активные вещества нельзя вводить одновременно с тайгециклином через один и тот же Y- подобный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицину В, диазепам, езомепразол, омепразол и растворы для внутривенного введения, которые могут привести к увеличению значения рН свыше 7.

Этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, для которых не было доказанной совместимости из тайгециклином.

Упаковка

Порошок в стеклянных флаконах; по 10 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ваєт Лєдерлє С.р.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа Франко Горгоне Зет. Ай. - 95100 Катаніа(Сити), Италия.