Атазор

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АТАЗОР

Состав

действующее вещество: atazanavir;

1 капсулу твердая содержит атазанавиру сульфату эквивалентно атазанавиру 150 мг, 200 мг или 300 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магнию стеарат;

твердая желатиновая капсула № 1: желатин, титану диоксид(Е 171), железа оксид черный(Е 172);

твердая желатиновая капсула № 0: желатин, титану диоксид(Е 171), железа оксид черный(Е 172);

твердая желатиновая капсула № 00: желатин, титану диоксид(Е 171), железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 150 мг: твердые желатиновые капсулы, с серой крышечкой с надписью белого цвета "ATV 150", белым корпусом с надписью черного цвета "ATV 150". Содержимое капсулы гранулы с порошком от белого к свитло-жовтого цвету;

капсулы по 200 мг: твердые желатиновые капсулы, с серой крышечкой с надписью белого цвета "ATV 200", белым корпусом с надписью черного цвета "ATV 200". Содержимое капсулы гранулы с порошком от белого к свитло-жовтого цвету;

капсулы по 300 мг: твердые желатиновые капсулы, с серой крышечкой с надписью белого цвета "ATV 300", белым корпусом с надписью черного цвета "ATV 300". Содержимое капсулы гранулы с порошком от белого к свитло-жовтого цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05A E08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Атазанавір является азапептидним ингибитором протеазы ВИЧ. Это вещество селективно ингибуе вирус-специфичний процессинг вирусных протеинов Gag - Pol в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток.

Даны, полученные in vitro, показали, что атазанавир активный против испытанных в разных клеточных культурах ВІЛ- 1(включая все исследуемые штаммы) и ВІЛ- 2.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства атазанавиру оценивались на здоровых взрослых добровольцах и ВИЧ-инфицированных больных. При этом между этими двумя группами существенной разницы не наблюдалось. Фармакокинетика атазанавиру характеризуется нелинейным размещением.

Абсорбция. Многократный прием атазанавиру в дозе 300 мг и ритонавиру 100 мг один раз на день одновременно с приемом легкой еды показал установку пику равновесной концентрации атазанавиру в плазме приблизительно через 2,5 часы после приема.

Влияние еды. Прием атазанавиру одновременно с ритонавиром и едой улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетичну вариабельнисть.

Распределение. Атазанавір на 86% связывается с белками сыворотки крови, степень связывания с белками не зависит от концентрации. Такой же мерой атазанавир связывается из альфа-1- гликопротеином и альбумином. Атазанавір определяется в спинномозговой и семенной жидкости.

Метаболизм. В основном атазанавир метаболизуеться ферментом CYP3A4 к окисленным метаболитив. Метаболіти выделяются с желчью как в свободном, так и глюкуронизованому виде. Незначительная часть атазанавиру метаболизуеться путем N- дезалкилування и гидролиза.

Выведение. После разового приема дозы 14С-атазанавіру 400 мг в калении и моче определялось соответственно 79% и 13% общей радиоактивности. Часть неизмененного лекарственного средства в калении и моче представляла соответственно близко 20% и 7%. Средний период полувыведения атазанавиру у ВИЧ-инфицированных взрослых и добровольцев представлял приблизительно 12 часы при приеме атазанавиру в дозе 300 мг из ритонавиром в дозе 100 мг на день с легкой едой.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфицированных ВІЛ- 1 взрослых в комбинации с низкими дозами ритонавиру и другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени.

Одновременное приложение из симвастатином или ловастатином.

Одновременное приложение из рифампицином.

Одновременное приложение с ингибитором PDE5 силденафилом, только если тот применяется для лечения легочной атериальной гипертензии.

Противопоказанная комбинация с препаратами, что метаболизуються в печенке при участии изоферменту CYP3A4 цитохрома Р450 и имеют узкий терапевтический диапазон(кветиапин, алфузосин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил, триазолам, мидазолам(для внутреннего приложения) и алкалоиды рожков, в частности ерготамин, дигидроэрготамин, ергоновин, метилергоновин).

Одновременное приложение с препаратами зверобоя(Hypericum perforatum).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении атазанавиру и ритонавиру метаболический профиль взаимодействия последнего преобладает, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изоферменту CYP3A4, чем атазанавир.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между комбинацией атазанавир/ритонавир и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными лекарственными средствами и другими лекарственными средствами приведены в таблице ниже. Сведения, приведенные в таблице, базируются на данных клинических исследований относительно действия атазанавиру у здоровых добровольцев, если не указано другое. Важно, что много исследований проводились с применением неусиленного атазанавиру, что отличается от утвержденного режима применения.

Взаимодействие атазанавиру и других лекарственных средств

Особенности применения

Перед назначением препарата следует исследовать индивидуальную вирусную резистентность и анамнез пациента.

Пациентов необходимо предупреждать о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риска передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем следует принимать меры предосторожностей.

На сегодня недостаточно данных, чтобы рекомендовать препарат в определенной дозе пациентам, которые раньше не лечились антиретровирусными средствами.

Одновременное применение Атазору из ритонавиром в дозах, которые превышают 100 мг 1 раз в сутки, не было оценено клинически. Повышать дозу ритонавиру в комбинации с препаратом не рекомендуется. Высшие дозы ритонавиру могут изменять профиль безопасности(например вызывать кардиотоксичну действие, гипербилирубинемию).

Только тогда, когда атазанавир из ритонавиром назначают вместе с ефавирензом, возможное увеличение дозы ритонавиру до 200 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Печеночная недостаточность. Атазор метаболизуеться главным образом в печенке, потому пациентам с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью через возможное увеличение его концентрации.

Данных относительно безопасности и эффективности применения атазанавиру пациентам с тяжелыми заболеваниями печенки нет. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита B и/или C, чаще отмечалось повышение активности трансаминаз, но повышение концентрации билирубина, а также частота проявления гепатита не отличались от таких у пациентов без этой сопутствующей инфекции.

У больных хроническим гепатитом B или C комбинированная антиретровирусная терапия повышает риск возникновения тяжелого потенциально летального поражения печенки. У пациентов с заболеваниями печенки, включая хронический активный гепатит, чаще развиваются нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии, потому таким пациентам нужно тщательное медицинское наблюдение. При выявлении ухудшения функции печенки необходимо временно прекратить применения противовирусных препаратов или отменить их.

Почечная недостаточность. Корректировка дозы не нужно. Однако пациентам, которые находятся не гемодиализе, комбинация атазанавир/ританавир не рекомендуется.

Удлинение интервала QT. Следует соблюдать осторожность при совместимом применении Атазору с препаратами, которые продлевают интервал QT(например атенолол, дилтиазем, верапамил). Пациентам с уже имеющимися проблемами сердечной проводимости(атриовентрикулярная блокада ІІ степени или блокада ножки пучка Гіса) Атазор следует применять с осторожностью и только затем, когда польза превышает риск.

Особенную осторожность следует соблюдать, назначая Атазор с лекарственными средствами, которые могут продлевать QT- интервал, а также пациентам с факторами риска(с брадикардией, врожденным удлинением интервала QT, электролитным дисбалансом).

Гемофилия. У больных гемофилией типа Но и В при лечении ингибиторами протеазы наблюдались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрози. Некоторым из этих пациентов было нужно введение фактора VIII. Больше чем в половины пациентов лечения ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено потом перерывы. Допускают причинную связь кровотечений с лечением, хотя механизм такого действия ингибиторов протеазы не выяснен. Больных гемофилией следует предупредить о возможности таких осложнений.

Перераспределение жира и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия может повлечь у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани(липодистрофию). На сегодня нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм не выяснен. Есть гипотеза о связи между висцеральним липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами оборотной транскриптази. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами, которая сопровождается метаболическими нарушениями. Во время клинических исследований ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получают антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержимое сывороточных липидов и уровень глюкозы крови натощак. Нарушение липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими лекарственными средствами.

Как показали исследования, атазанавир(из ритонавиром или без) вызывал дислипидемию в меньшей мерой чем препарат сравнения. Конкретный клинический вывод нельзя сделать, поскольку отсутствуют специальные исследования относительно пациентов, которые имеют сердечно-сосудистые риски. Выбор антиретровирусной терапии должен базироваться на рекомендациях относительно эффективности ее приложения. Для устранения дислипидемии необходимая консультация со специалистом.

Гипергликемия. На фоне лечения ингибиторами протеазы у отдельных пациентов отмечались гипергликемия, возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых из них возникала тяжелая гипогликемия, а в отдельных случаях - диабетический кетоацидоз. Многие пациенты имели смешанные заболевания и принимали лекарственные средства, которые связывают с развитием сахарного диабета или гипогликемии.

Гипербилирубинемия. У пациентов, которые получали атазанавир, наблюдались случаи оборотного увеличения уровня непрямого(свободного) билирубина, связанного с притеснением уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази(УГТ). Следует учитывать, что увеличение активности трансаминаз, отмеченное при повышении билирубина у пациентов, которые получали атазанавир, может быть вызвано другими заболеваниями, которые также сопровождаются гипербилирубинемией. Если желтуха или пожелтение склеры нежелательны для пациента, можно применять альтернативную антиретровирусную терапию. Снижение дозы препарата не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта или к развитию резистентности. Применение индинавиру может вызывать неконъюгированную гипербилирубинемию в результате притеснения УГТ. Комбинация атазанавиру и индинавиру не изучалась, потому она не рекомендована для применения.

Желчнокаменная болезнь. При применении атазанавиру сообщалось о желчнокаменной болезни. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнение. Если признаки желчнокаменной болезни не исчезают, следует временно или полностью прекратить терапию Атазором.

Нефролитиаз. При применении атазанавиру сообщалось о нефролитиазе. Некоторых пациентов госпитализировали для соответствующего лечения, а некоторые имели осложнение. Если признаки нефролитиаза не исчезают, следует временно или полностью прекратить терапию Атазором.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки зажигательной реакции в ответ на инфекцию с бессимптомным или оппортунистичным ходом, который может повлечь тяжелые клинические состояния или обострения симптомов. Как правило, такие симптомы наблюдаются в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами(например цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або местные микобактериальни инфекции и интерстициальная плазмоклитинна пневмония). Необходимо определять тяжесть любых зажигательных симптомов и назначать соответствующее лечение. При синдроме иммунной реактивации могут возникать аутоимунни расстройства(такие как болезнь Грейвса), которые могут длиться много месяцев.

Остеонекроз. В жидких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска(применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, увеличение массы тела). Пациентам следует обратиться к врачу при появлении боли в суставах, скованности в суставах или затруднению при ходьбе.

Сыпи и связанные с ними синдромы. Макулопапульозні сыпи, обычно легкой или умеренной степени, могут наблюдаться в течение первых 3 недель терапии препаратом Атазор. При применении атазанавиру могут наблюдаться синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, медикаментозные сыпи с эозинофилией, токсичные кожные реакции(DRESS) и системные симптомы. При первых проявлениях любых кожных реакций следует прекратить применение препарата. Если у пациента развился синдром Стівенса-Джонсона или DRESS, препарат Атазор в дальнейшем не применяют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Комбинация Атазору из аторвастатином не рекомендуется.

Одновременное применение Атазору из невирапином или ефавирензом не рекомендуется.

Если необходимая комбинация Атазору с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, дозы Атазору и ритонавиру увеличивают до 400 мг и 200 мг соответственно, в сочетании с ефавирензом. Терапию проводят под пристальным надзором врача.

Атазанавір метаболизуеться главным образом CYP3А4.

Совместимое применение Атазору с лекарственными средствами, которые подавляют CYP3А4, не рекомендуется.

С особенной осторожностью следует назначать ингибиторы ФЕД- 5(силденафил, тадалафил и варденафил) для лечения эректильной дисфункции; таким пациентам Атазор и ритонавир назначают в низких дозах. При одновременном применении Атазору с этими лекарственными средствами возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФЕД- 5 и усиления побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, расстройства зрения и приапизм.

Совместимое применение вориконазолу и Атазору из ритонавиром не рекомендуется, если только польза приема вориконазолу не превышает риски.

В большинстве пациентов снижения экспозиции Атазору и вориконазолу не ожидается. У небольшого количества пациентов с функциональным алелем CYP2С19 значительно усиливается экспозиция вориконазолу.

Одновременное применение атазанавиру/ритонавиру из флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, что метаболизуються CYP3А4, не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения системными кортикостероидами не превышает риск возникновения побочных эффектов, включая синдром Кушинга и подавление функции наднирникових желез.

При совместимом применении сальметеролу из атазанавиром/ритонавиром повышается риск побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных из сальметеролом. Комбинация сальметеролу и Атазору не рекомендуется.

Абсорбция атазанавиру может уменьшаться, когда рН в желудке увеличивается по любым причинам.

Комбинация Атазору с ингибиторами протонной помпы не рекомендуется.

Если комбинация Атазору с ингибиторами протонной помпы является необходимой, рекомендуется медицинский надзор и увеличение дозы Атазору до 400 мг, а ритонавиру до 100 мг; дозы ингибиторов протонной помпы не должны превышать соответствующие дозы омепразолу 20 мг.

Совместимое применение Атазору/ритонавиру с гормональными пероральными контрацептивами, которые содержат прогестерон(кроме норгестимату), не изучалось. Поэтому такая комбинация не рекомендована.

Лактоза. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат не применяют.

Перевести с такого языка: английская

Влияние на показатели лабораторных исследований.

Лечение пациентов с резистентностью к множественным ингибиторам протеазы(ІП) неэффективное(≥ 4 IП мутаций).

К наиболее распространенным отклонениям, выявленным в показателях лабораторным исследованиям у пациентов, которые получали медикаментозное лечение, в состав которого входил атазанавир в сообщении с одним или больше нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(НІЗТ), принадлежат: повышение уровня билирубина, повышения уровня амилазы, креатининкинази, аланинаминотрансферази/сывороточной глютаминовой пировиноградной трансаминазы, снижение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышения содержимого аспартатаминотрансферази/сывороточной глютаминовой щавлевооцтовой трансаминазы, а также роста уровня липазы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Надлежащие и контролируемые исследования у беременных женщин не проводились.

Применять атазанавир в период беременности следует только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения превышает возможный риск. Во время применения препарата в период беременности, рекомендуется проводить мониторинг состояния пациенток.

ВИЧ-инфицированные женщины должны избегать кормления груддю в связи с риском инфицирования младенца.

Эффективность атазанавиру может снижаться на втором и третьем триместрах беременности, и увеличиться в течение первых двух месяцев после родов. В послеродовой период следует тщательным образом контролировать состояние пациенток через повышение риска возникновения побочных реакций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует поинформировать о возможности возникновения головокружения при приеме атазанавиру.

Способ применения и дозы

Решение о начале терапии принимает врач, который имеет опыт лечения Вич-инфекций.

Препарат применяют внутренне. Принимают 300 мг атазанавиру в комбинации из ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки во время еды. Капсулы глотают целыми.

В случае назначения Атазору(из ритонавиром или без) в комбинации из диданозином последней рекомендуется принимать с едой через 2 часы после приема Атазору.

Больные с почечной недостаточностью: см. раздел "Особенности применения".

Больные с печеночной недостаточностью: см. раздел "Особенности применения".

Деть.

Препарат не применяют детям.

Передозировка

Специфического антидота при передозировке атазанавиру нет.

Ожидаемыми проявлениями при передозировке препарата является желтуха через повышение уровня непрямого билирубина(без других признаков нарушения функции печенки) и нарушения сердечного ритма(удлинение интервала PR).

При передозировке препарата надо принимать такие меры: контроль основных физиологичных показателей и ЭКГ, промывание желудка, провокация блюющего для удаления препарата, который не всосался в кровь, прием активированного угля, наблюдения за общим положением пациента.

Поскольку атазанавир интенсивно метаболизуеться в печенке и связывается с белками крови, диализ является неэффективным для выведения препарата из организма.

Побочные реакции

Безопасность применения атазанавиру оценивалась в комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, которые принимали атазанавир 400 мг 1 раз в сутки или атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки. Побочные реакции были одинаковыми в этих группах, за исключением возникновения желтухи и пидищеного уровня билирубина у пациентов, которые принимали атазанавир из ритонавиром.

Наиболее частыми и неблагоприятными явлениями у пациентов, которые получали атазанавир в дозе 400 мг 1 раз в сутки или в дозе 300 мг из ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки были, : тошнота, головная боль и желтуха. Среди пациентов, которые получали атазанавир 300 мг из ритонавиром 100 мг, частота возникновения желтухи представляла 19 %. Случаи желтухи отмечались как через несколько дней, так и через несколько месяцев от начала курса медикаментозного лечения.

Ниже навдено побочные реакции согласно данным клинических исследований и постмаркетинговыми данными. Частота определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000) и очень редко(< 1/10 000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, уменьшение или увеличение массы тела.

Со стороны психики: нечасто - депрессия, дезориентация, беспокойство, бессонница, расстройства сна, аномальные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - периферическая нейропатия, обморок, амнезия, головокружение, сонливость, искажение вкуса.

Со стороны органов зрения : часто - иктеричнисть склера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - желудочковая тахикардия по типу "пируэт"(torsades de pointes); редко - удлинение интервала QT, отек, пальпитация; нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - блюет, диарея, боль в животе, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, гастрит, вздутие живота, афтозный стоматит, метеоризм, сухость в рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - желтуха; нечасто - гепатит, холелитиаз, холестаз; редко - гепатоспленомегалия, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - сыпь; нечасто - мультиформна эритема, медикаментозные сыпи с эозинофилией, токсичные кожные реакции(DRESS), облысения, зуд, крапивница, отек Квінке; редко - синдром Стівенса-Джонсона, везикулобулезни сыпи, экзема, вазодилатация.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны сечевидильной системы: нечасто - нефролитиаз, гематурия, протеинурия, полакиурия, интерстициальный нефрит; редко - почечная боль.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - липодистрофия, повышенная утомляемость; нечасто - боль в груди, лихорадка, общее недомогание, астения; редко - нарушение ходьбы.

Комплексная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных связана с перераспределением подкожного жира(липодистрофией), в том числе с потерей периферического и подкожного жира на лице, увеличением объема внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и аккумуляцией жира в верхней части спины и в участке шейного отдела("бычий горб").

Комплексная антиретровирусная терапия связана с метаболическими нарушениями, например с гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемиею, инсулиновой резистентностью, гипергликемией и гиперлактатемиею.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 150 мг, 200 мг: по 60 капсулы в контейнере, по 1 контейнеру в картонной упаковке.

Капсулы по 300 мг: по 30 капсулы в контейнере, по 1 контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Eмкур Фармасьютікалс Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот № П- 2, IT Парк, Фаза II MIДС, Хіндіваді, Пуне, IH 411 057, Индия