Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Тагріссо

(Tagrisso®)

Состав

действующее вещество: osimertinib;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит: 40 мг или 80 мг осимертинибу;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, натрию стеарилфумарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

40 мг: круглые, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "AZ" над "40" на одной стороне и гладкие на обратном.

80 мг: овальные, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "AZ 80" на одной стороне и гладкие на обратном.

Фармакотерапевтична группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Код АТX : L01X E35.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Осимертиніб принадлежит к ингибиторам тирозинкинази(ІТК). Препарат является необоротным ингибитором рецепторов эпидермального фактора роста(EGFR), что содержат сенсибилизуючи мутации(EGFRm) и мутацию ІТК-резистентності T790M.

Фармакодинамічні эффекты

Исследование in vitro показали, что осимертиниб проявляет высокомощную ингибиторну активность против EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий немелкоклеточного рака легких(НДКРЛ) с сенсибилизуючими мутациями EGFR и мутацией T790M(мнимые IC50 от 6 нМ до 54 нМ против фосфо- EGFR). Это приводит к притеснению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа является значительно ниже(мнимые IC50 от 480 нМ до 1,8 мкМ против фосфо- EGFR). Пероральное введение осимертинибу in vivo предопределяет уменьшение опухоли как в ксенотрансплантатах НДКРЛ из EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких.

Электрофизиология сердца

Вероятность удлинения интервала QTc под воздействием препарата Тагріссо оценивали в 210 пациентов, которые принимали осимертиниб в дозе 80 мг на сутки в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертинибу на интервалы QTc, записывали серийные ЭКГ после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетичного/фармакодинамичного анализа прогнозируется связанное с препаратом удлинение интервала QTc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхним пределом 16 мс(90% ДІ).

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты исследования FLAURA из мисцевопоширеним или метастатическим НДКРЛ, с позитивным статусом мутации EGFR, которые раньше не получали лечения

Эффективность и безопасность Тагріссо для лечения пациентов из мисцевопоширеним или метастатическим НДКРЛ, с позитивным статусом мутации EGFR, которые не поддаются радикальной хирургии или лучевой терапии, или пациентов с метастатическим НДКРЛ, которые не получали предыдущего системного лечения прогрессирующей болезни, продемонстрированные в рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании(FLAURA). Образцы ткани опухоли больного должны были иметь одну из двух самых распространенных мутаций EGFR, как известно, связанных с чувствительностью TKI EGFR(Ex19del или L858R), что определенно за тестированием в местной или центральной лаборатории.

Пациентов рандомизировали 1: 1 для приема Тагріссо(n =3D 279, 80 мг перорально один раз на сутки) или компаратора EGFR TKI(n =3D 277, гефитинибу 250 мг перорально один раз на сутки или елотинибу 150 мг один раз на сутки).

Рандомизация была распределена по типу мутации EGFR(Ex19del или L858R) и этническому признаку(монголоидна раса или не монголоидна). Пациенты получали исследуемую терапию к непереносимости лечения или к определению исследователем того, что пациент больше не получает клиническую пользу. Для пациентов, которые получали EGFR TKI- компаратор, после прогресса был разрешен переход к открытому применению Тагріссо, если образцы опухоли были с позитивным статусом мутации T790M.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогресса(ВБП), которую оценивал исследователь.

Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции : средний возраст 64 годы(диапазон 26-93 годы), ≥75 годы(14%), женский пол(63%), европеоидная раса(36%), монголоидна раса(62%), никогда не курили(64%), функциональный статус за классификацией Всемирной организации здравоохранения(ВОЗ) 0 или 1(100%), метастатическая болезнь костей(36%), екстраторакальни висцеральни метастазы(35%), метастазы в ЦНС(21%, выявленных по месту поражения ЦНС на выходном уровни, в анамнезе та/або предыдущей операцией та/або предыдущей лучевой терапией метастазов в ЦНС).

Тагріссо продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение выживаемости без прогресса заболевания в сравнении из EGFR TKI- компаратором(медиана 18,9 месяца и 10,2 месяца, соответственно, ВР =3D 0,46, 95% ДІ : 0,37, 0,57, P <0,0001). Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя, приведены в таблице 1. Во время промежуточного анализа общей выживаемости(25% зрелости), ВР=3D0,63 в пользу Тагріссо(95% ДІ : 0,45, 0,88; P =3D 0,0068), которая не достигла формальной статистической значимости. Большая часть пациентов, которые применяли Тагріссо, была жива через 12 месяцы и 18 месяцы(89% и 83%, соответственно) по сравнению с пациентами, которые получали EGFR TKI компаратор(83% и 71%, соответственно). Анализ конечных точек после прогрессии показал, что преимущество ВБП было сохранено с помощью следующих линий терапии.

Таблица 1

Результаты эффективности в дослижденни FLAURA по оценке исследователя

ВР - отношение рисков; ДI - доверительный интервал, НР - не поддается расчету, НД - недостоверный.

Все результаты эффективности получены на основе оценки исследователя RECIST.

На основании неподтвержденного ответа.

Средний срок следующего наблюдения представлял 15 месяцы для пациентов, которые получали Тагріссо, и 9,7 месяца для пациентов, которые получали EGFR TKI- компаратор.

ВР <1 в пользу Тагріссо, отношение шансов> 1 в пользу Тагріссо

† На основании промежуточного анализа с зрелостью 25% для достижения статистической значимости было нужно значение P <0,0015.

1 Частота объектиной ответа(ЧОВ) по оценке ослепленной независимой централизованной экспертной группы(ЗНЦЕГ) согласовалась из ЧОВ, что была поставлена в известность через оценку исследователя; ЧОВ по оценке ЗНЦЕГ представляла 78%(95% ДІ : 73; 83) Тагріссо и 70%(95% ДІ : 65, 76) при применении компаратора EGFR TKI.

Преимущество Тагріссо относительно ВБП сравнительно с компаратором TKI EGFR было последовательным во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы за этнической принадлежностью, возрастом, статью, статусом курения, статусом метастазов ЦНС на начало исследования и по типу мутации EGFR(делеция Exon 19 или L858R).

Даны об эффективности при метастазах в ЦНС, исследование FLAURA

Пациенты с метастазами в ЦНС, которые не нуждаются стероидов и имеют стойкий неврологический статус, по меньшей мере через две недели после окончания окончательной терапии и терапии стероидами были приемлемыми для рандомизации в исследовании FLAURA. Из 556 пациентов, в 200 пациентов проведено начальное сканирование мозга. Оценка ЗНЦЕГ этих сканив определила подгруппу в 128(23% от 556) пациентов с метастазами в ЦНС; эти данные приведены в таблице 2. Эффективность при метастазах ЦНС по оценке RECIST(версия 1.1) в исследовании FLAURA показала номинальное статистически значимое улучшение ВБП в ЦНС(ВР=3D 0,48; 95% ДІ 0,26; 0,86; P =3D 0,014).

Таблица 2

Эффективность при метастазах в ЦНС за BICR у пациентов с метастазами в ЦНС на начальном сканировании мозга в FLAURA

ВР - отношение рисков; ДI - доверительный интервал, НР - не поддается расчету.

ВР <1 в пользу Тагріссо, отношение шансов> 1 в пользу Тагріссо.

1 ВБП в ЦНС, что определяется за RECIST(версия 1.1) ЦНС ЗНЦЕГ(измеряемые и не измеряемые поражения ЦНС на начальном этапе с помощью ЗНЦЕГ).

n =3D 61 для Тагріссо и n =3D 67 для компаратора EGFR TKI; ответы не подтверждены.

† Номинально статистически значимый.

В загодя определенной подгруппе ВБП, за статусом метастазов в ЦНС(выявленных по месту поражения ЦНС на выходном уровни, в анамнезе та/або предыдущей операцией та/або предыдущей лучевой терапией метастазов в ЦНС) на момент включения в исследование была оценена в FLAURA. Независимо от состояния поражения ЦНС на момент включения в исследование, пациенты группы приема Тагріссо продемонстрировали преимущество за эффективностью сравнительно с пациентами группы компаратора TKI EGFR; было меньше пациенты с новыми поражениями ЦНС в группе Тагріссо сравнительно с группой компаратора TKI EGFR(Тагріссо, 11/279 [3,9%] сравнительно с компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). В подгруппе пациентов без поражений ЦНС на начальном этапе в группе Тагріссо было выявлено меньше новые поражения ЦНС сравнительно с группой компаратора TKI EGFR(7/226 [3,1%] против 15/214 [7,0%] соответственно).

Результаты по сообщению пациента(РПП)

Симптомы, поставленные в известность пациентом, и качество жизни, связанное со здоровьем(HRQL), были собраны в электронном режиме с помощью EORTC QLQ - C30 и модуля рака легких(EORTC QLQ - LC13). LC13 сначала проводили один раз на неделю в течение первых 6 недели, потом каждые 3 недели к и потом прогресс. С30 оценивали каждые 6 недели к и потом прогресс. В исходном исследовании не было выявлено отличий между симптомами поставленными в известность пациентами, функцией или HRQL групп Тагріссо и компараторов EGFR TKI(гефитиниб или ерлотиниб). Комплаєнс в течение первых 9 месяцы был преимущественно высоким(≥70%) и подобным в обеих группах.

Анализ основных симптомов рака легких

Даны, собранные с начала исследования до 9-го месяца, демонстрировали аналогичные улучшения в группах сравнения Тагріссо и EGFR TKI за пятью загодя определенными основными симптомами, которые были поставлены в известность пациентами(РПП) (кашель, одышка, боль в груди, утомляемость и потеря аппетита) с улучшением кашля к установленным клинически значимым пределам. До 9 месяца не было клинически значимых расхождений в симптомах, о которых сообщали пациенты, между группами Тагріссо и EGFR TKI(оценивалось за разницей ≥ 10 баллы).

Анализ HRQL и улучшение физического функционирования

Обе группы сообщали о подобных улучшениях в большинстве доменов функционирования и глобального состояния здоровья / HRQL, которое свидетельствует об улучшении общего положения здоровья пациентов. До 9 месяца не было клинически значимых отличий между Тагріссо и EGFR TKI в функционировании или HRQL.

Пациенты исследования AURA3 с НДКРЛ и наличием мутации T790M, которые раньше уже получали лечение

Эффективность и безопасность препарата Тагріссо для лечения пациентов из местно распространенным или метастатическим НДКРЛ с наличием мутации T790M, в которых заболевание прогрессировало на фоне терапии ІТК EGFR или по ее завершению, были доказаны в рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании ІІІ фазы(AURA3). Все пациенты должны были иметь НДКРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, что выполнялся в центральной лаборатории перед рандомизацией. Состояние мутации T790M также оценивали с помощью ДНК циркулирующей опухоли(ДНКцп), выделенной из образца плазмы, забранного в ходе отбора. Первичным показателем эффективности была выживаемость без прогресса(ВБП) по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа(ЧОВ), длительность ответа(ТВ) и общая выживаемость(ЗВ) по оценке исследователя.

Пациентов рандомизировали в соотношении 2: 1(Тагріссо: двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения препаратом Тагріссо(n=3D279) или двухкомпонентной химиотерапии на основе платины(n=3D140). Рандомизацию стратифицировали за этническим происхождением(пациенты азиатского происхождения и пациенты другого происхождения). Пациенты в группе Тагріссо получали препарат Тагріссо 80 мг перорально один раз на сутки до появления признаков непереносимости терапии или к выводу исследователя относительно отсутствия пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседу 500 мг/м2 из карбоплатином AUC5 или пеметрекседу 500 мг/м2 из цисплатином 75 мг/м2 в День 1 каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, в которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии на основе платины, могли принимать пидтримуючу терапию пеметрекседом(пеметрексед 500 мг/м2 в День 1 каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, в которых наблюдался объективный прогресс по данным рентгенографии(по оценке исследователя и подтверждено независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение препаратом Тагріссо.

Пятьдесят четыре процента(54%) пациентов имели висцеральни метастазы вне грудной клетки, в том числе 34% с метастазами в ЦНС(выявленных по месту поражения ЦНС на выходном уровни, в анамнезе та/або предыдущей операцией та/або предыдущей лучевой терапией метастазов в ЦНС) и 23% с метастазами в печенке. Сорок один процент(41%) пациентов имел метастатическую болезнь костей.

В исследовании AURA3 было доказано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, которые получали лечение препаратом Тагріссо, сравнительно с химиотерапией.

Результаты исследования AURA3 относительно эффективности по оценке исследователя представлены в Таблице 3. Даны относительно общей выживаемости есть недоработанными на момент этого первичного анализа ЗВ.

Таблица 3

Результаты исследования AURA3 относительно эффективности по оценке исследователя

ВР =3D отношения рисков; ДІ =3D доверительный интервал; НР =3D не поддается расчету.

Все результаты относительно эффективности поданы по оценке исследователя на основе критериев RECIST.

1Перший анализ ЗВ проводился приблизительно через 4 месяцы после первичного анализа ВБП. При анализе ЗВ не вносилась поправка на потенциальное влияние перехода(94 [67%] пациентов группы химиотерапии на дальнейшее лечение осимертинибом).

2 Результаты относительно ЧОВ и ТВ по оценке исследователя согласовались с полученными по оценке ослепленной независимой централизованной экспертной группы(ЗНЦЕГ); ЧОВ по оценке ЗНЦЕГ представляла 64,9% [95% ДІ : 59,0, 70,5] для осимертинибу и 34,3 %[95% ДІ : 26,5, 42,8] для химиотерапии; ТВ по оценке исследователя представляла 11,2 месяцы(95% ДІ : 8,3, НР) для осимертинибу и 3,1 месяцы(95% ДІ : 2,9, 4,3) для химиотерапии.

Анализ чувствительности ВБП был проведен ослепленной независимой централизованной экспертной группой(ЗНЦЕГ) и показал, что медиана ВБП представляла 11,0 месяцы для группы лечения препаратом Тагріссо сравнительно с 4,2 месяцы для группы химиотерапии. Анализ показал эффект лечения(ВР 0,28; 95% ДІ : 0,20, 0,38), который согласовался с оценкой исследователя.

Клинически значимое улучшение ВБП из ВР менее как 0,50 в пользу пациентов, которые принимали препарат Тагріссо, сравнительно с теми, кто получал химиотерапию, стабильно наблюдалось во всех проанализированных определенных загодя группах, включительно с группами за этническим происхождением, возрастом, статью, курением в анамнезе и наличием мутации EGFR(делеция эксоную 19 и L858R).

Даны относительно эффективности препарата у пациентов с метастазами в ЦНС в исследовании AURA3

Пациенты с бессимптомными стабильными метастазами в головной мозг, которые не нуждались лечения стероидами по крайней мере в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, могли быть рандомизированными в исследовании. Оценка ЗНЦЕГ эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версией 1.1, в подгруппе из 116/419(28%) пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на выходном уровни, представленная в Таблице 4.

Таблица 4

Эффективность для ЦНС по оценке ЗНЦЕГ у пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на выходном уровни, в исследовании AURA3

1 Частота объективного ответа ЦНС и длительность ответы, определенные согласно критериям RECIST, версией 1.1, ЗНЦЕГ из ЦНС в популяции пациентов, в которых возможно оценить ответ(пригодные для измерения очаги в ЦНС на выходном уровни по оценке ЗНЦЕГ), : n =3D 30 для Тагріссо и n =3D 16 для химиотерапии.

2 На основе данных только пациентов с ответом; ТВ определяли как время от даты первого документального подтверждения ответа(полного ответа или частичного ответа) к прогрессу или случаю смерти; частоту контроля заболевания(ЧКЗ) определяли как часть пациентов с ответом(полным ответом или частичным ответом) или стабильным заболеванием ≥ 6 недели.

3 Выживаемость без прогресса со стороны ЦНС определена согласно критериям RECIST, версией 1.1, ЗНЦЕГ из ЦНС в популяции пациентов для полного анализа(пригодные и не пригодные для измерения очаги в ЦНС на выходном уровни по оценке ЗНЦЕГ) : n =3D 75 для Тагріссо и n =3D 41 для химиотерапии.

Значение ВР < 1 свидетельствует в пользу препарата Тагріссо.

В исследовании AURA3 было показано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, которые принимали препарат Тагріссо, сравнительно с теми, кто получал химиотерапию, независимо от состояния метастазов в ЦНС на момент введения в исследование.

Результаты по сообщениям пациентов

Сообщения пациентов о симптомах и связанном с состоянием здоровья качестве жизни(HRQL) собирались в электронном виде с помощью анкеты EORTC QLQ - C30 и ее модуля для рака легких(EORTC QLQ - LC13). Анкету LC13 сначала заполняли один раз на неделю в течение первых 6 недели, потом каждые 3 недели к и после прогресса. C30 оценивали каждые 6 недели к и после прогресса.

Анализ ключевых симптомов рака легких

Препарат Тагріссо обеспечил облегчение симптомов рака легких, о которых сообщили пациенты, сравнительно с химиотерапией, которая доводит статистически значимое отличие в среднем изменении от исходного уровня сравнительно с химиотерапией в течение всего периода от рандомизации и до 6 месяцев для 5 выбранных загодя симптомов РПП(потеря аппетита, кашель, боль в грудной клетке, одышка и повышенная утомляемость), как это показано в Таблице 5.

Таблица 5

Смешанная модель повторных измерений - ключевые симптомы рака легких - среднее изменение от исходного уровня у пациентов группы лечения препаратом Тагріссо сравнительно с химиотерапией

Даны относительно откорректированного среднего значения и рассчитанные отличия получены с помощью анализа смешанной модели повторных измерений(ЗМПВ). Модель включала у себя пациента, лечение, визит, взаимодействую между лечением и визитом, оценку симптомов на исходном уровне и взаимодействую между оценкой симптомов на исходном уровне и визитом, и использовала неструктурированную ковариацийну матрицу.

Анализ HRQL и улучшение физических функций

Пациенты, которые принимали препарат Тагріссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 или и больше баллы общего положения здоровья и физических функций(по данным анкеты EORTC‑C30) сравнительно с химиотерапией. Отношение рисков(ВР) для общего положения здоровья : 2,11(95% ДІ 1,24, 3,67, p=3D0,007); ВР для физических функций 2,79(95% ДІ 1,50, 5,46, p=3D0,002).

Пациенты с НДКРЛ и наличием мутации T790M, которые раньше уже получали лечение - исследование AURAex и AURA2

Были проведены два открыты клинические исследования, AURAex [расширенная когорта ІІ фазы(n =3D 201)] но AURA2(n =3D 210), при участии пациентов с раком легких с наличием мутации EGFR T790M, в которых наблюдался прогресс болезни на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, которая включала ІТК EGFR. Все пациенты имели НДКРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, что проводился в центральной лаборатории к началу лечения. Состояние мутации T790M также оценивали ретроспективно с помощью ДНК циркулирующей опухоли(ДНКцп), выделенной из образца плазмы, забранного в ходе отбора. Все пациенты принимали препарат Тагріссо в дозе 80 мг один раз на сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были частота объективного ответа(ЧОВ) согласно Критериям RECIST(версия 1.1) по оценке ослепленной независимой центральной экспертной группы(ЗНЦЕГ). Вторичные показатели эффективности включали у себя длительность ответа(ТВ) и выживаемость без прогресса(ВБП).

Все пациенты раньше получили по крайней мере одну линию терапии. 31%(N =3D 129) пациентов получили ранее 1 линия терапии(только EGFR- ІТК), 69%(N =3D 282) получили ранее 2 или больше линии терапии. 72% пациентов никогда не жгли, 100% пациентов имели оценку общего положения за классификацией Всемирной организации здравоохранения(ВОЗ) 0 или 1.

59% пациентов имели висцеральни метастазы вне грудной клетки, в том числе 39% с метастазами в ЦНС(идентифицированными за локализацией очага в ЦНС на выходном уровни, в медицинском анамнезе та/або к хирургическому вмешательству, та/або к началу лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 29% с метастазами в печенку. 47% пациентов имели метастатическую болезнь костей.

Медиана длительности дальнейшего наблюдения ВБП представляла 12,6 месяцы.

У 411 пациента с мутацией EGFR T790M, которые раньше уже получали лечение, общая ЧОВ по оценке ослепленной независимой централизованной экспертной группы(ЗНЦЕГ) представляла 66%(95% ДІ : 61, 71). У пациентов с ответом, подтвержденной ЗНЦЕГ, медиана длительности ответа представляла 12,5 месяцы(95% ДІ : 11,1, НО). ЧОВ по оценке ЗНЦЕГ в исследовании AURAex равнялась 62%(95% ДІ : 55, 68) и 70%(95% ДІ : 63, 77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП представляла 11,0 месяцы; 95% ДІ(9.6, 12.4).

Частота объективного ответа по оценке ЗНЦЕГ выше 50% наблюдалась во всех проанализированных определенных загодя группах, в том числе в группах за линией терапии, этнической принадлежностью, возрастом и регионом.

В популяции пациентов, в которых было возможно оценить ответ, 85%(223/262) пациентов имели документально подтвержденный ответ на момент первого сканирования(6 недели); 94%(247/262) имели документально подтвержденный ответ на момент второго сканирования(12 недели).

Даны относительно эффективности при метастазах в ЦНС в исследованиях ІІ фазы(AURAex и AURA2)

Оценка ЗНЦЕГ эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версией 1.1, проводилась в подгруппе из 50(из всего 411) пациентов, в которых по результатам сканирования головного мозга на выходном уровни были выявлены пригодные для измерения метастазы в ЦНС. ЧОВ ЦНС представляла 54%(27/50 пациенты; 95% ДІ : 39,3, 68,2); 12% этих случаев представляли случаи полного ответа.

Клинические исследования при участии пациентов из НДРКЛ de novo с мутацией EGFR T790M не проводились.

Педиатрическая группа

Европейское агентство лекарственных средств освободило разработчика от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Тагріссо во всех подгруппах педиатрической популяции при НДКРЛ.

( см. раздел "Способ применения и дозы", где приведена информация о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні показатели осимертинибу изучались у здоровых добровольцев и пациентов из НДКРЛ. По данным популяционного фармакокинетичного анализа, мнимый плазменный клиренс осимертинибу представляет 14,3 л/год, мнимый объем распределения равняется 918 л, а терминальный период полувыведения - приблизительно 44 часов. AUC и Cmax растут пропорционально к дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Прием осимертинибу один раз на сутки предопределяет приблизительно 3-кратное накопление с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дни лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего препарата обычно хранятся в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами препарата.

Всасывание

После перорального приема препарата Тагріссо максимальная плазменная концентрация осимертинибу достигается с медианой tmax 6(3-24) часы, с несколькими пиками, которые наблюдаются в течение первых 24 часов у некоторых пациентов. Абсолютная биодоступность препарата Тагріссо не определялась. По результатам клинического фармакокинетичного исследования при участии пациентов, которые принимали препарат в дозе 80 мг, еда не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертинибу [AUC растет на 6 % (90% ДІ - 5, 19), а Cmax уменьшается на 7%(90 % ДІ - 19, 6)]. У здоровых добровольцев, которые принимали таблетку 80 мг на фоне повышения рН шлункa под воздействием приема омепразолу в течение 5 дней, экспозиция осимертинибу не изменялась(AUC и Cmax увеличились на 7% и 2% соответственно) из 90% ДІ для отношения экспозиций, которое попадает в диапазон 80-125%.

Распределение

Рассчитан на основе данных для популяции средний объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) осимертинибу представляет 918 л, что свидетельствует об активном распределении в тканинax. Связывание с белками плазмы невозможно измерять через нестабильность, но, учитывая физико-химические свойства осимертинибу, степень связывания с белками плазмы, вероятно, является высокой. Доказано также, что осимертиниб ковалентный связывается с белками плазмы крыс и человека, альбумином сыворотки и гепатоцитами крыс и человека.

Биотрансформация

Исследование in vitro демонстрируют, что осимертиниб метаболизуеться преимущественно при участии CYP3A4 и CYP3A5. CYP3A4- опосредствованный метаболизм может быть второстепенным метаболическим путем. Возможное существование альтернативных метаболических путей, которые на сегодняшний день не изучены в исследованиях in vitro. Были идентифицированы 2 фармакологически активные метаболити(AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после перорального введения осимертинибу; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профилю препарата Тагріссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью касательно EGFR - как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболити медленно появляются в плазме крови после введения препарата Тагріссо пациентам, с медианой tmax 24(4 -72) и 24(6 -72) часы соответственно. В плазме крови человека собственно осимертиниб представляет 0,8%, а 2 метаболити - 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентный связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550, в пересчете на AUC, равняется приблизительно 10% равновесной экспозиции осимертинибу для каждого из метаболитив.

Основным метаболическим путем осимертинибу является окисает и деалкилювання. По меньшей мере 12 компоненты были выявлены в объединенных образцах мочи и кала людей, при этом 5 компоненты представляли > 1 % дозы, из которых неизменен осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 - 1,9; 6,6 и 2,7% дозы, тогда как цистеиниловий аддукт(M21) и неизвестен метаболит(M25) - 1,5% и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro, осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro, осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печенке при клинически значимых концентрациях. Інгібування UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.

Выведение

После однократного перорального приема в дозе 20 мг 67,8% дозы было выявлено в калении(1,2% в виде исходного соединения), тогда как 14,2% принятой дозы(0,8% в виде исходного соединения) было выявлено в моче в течение 84 дней сбора образцов. Неизменен осимертиниб представляет приблизительно 2% выведенного препарата; 0,8% выводится с мочой, а 1,2% - с калом.

Взаимодействие с транспортными белками

Исследование in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб не подавляет OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2K при клинически значимых концентрациях. Однако взаимодействую с субстратами MATE1 и OCT2 исключить нельзя.

Влияние осимертинибу на P - gp и BCRP

По данным исследований in vitro, осимертиниб является субстратом P- гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы(BCRP), но клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами под воздействием осимертинибу в клинических дозах маловероятная. На основе данных in vitro выяснено, что осимертиниб является ингибитором BCRP и P - gp. Взаимодействие из PXR- регулируемыми ферментами, кроме CYP3A4, не изучалась(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

Особенные категории пациентов

По результатам популяционного фармакокинетичного анализа(n =3D 1367), не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии(AUCss) и возрастом(диапазон: 25-91 года), статью(65% женщин), этнической принадлежностью(включая европеоидов, монголоидов, в частности японцев и китайцев, и темнокожих пациентов, которые не являются азиатами) и курением(n =3D 34 курильщиков, n =3D 419 бывшие курильщики) пациентов. Популяционный ФК анализ показал, что масса тела была значимой ковариантой, что предопределяет изменения менее как на 20% AUCss осимертинибу, ожидаемые в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг соответственно(95% к 5% квантили) сравнительно с AUCss для медианной массы тела 61 кг. Учитывая предельные значения массы тела от < 43 кг к > 88 кг, отношения метаболиту AZ5104 колебалось от 11,8% к 9,6%, тогда как отношение метаболиту AZ7550 колебалось от 12,8% к 8,1% соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетичного(ФК) анализа, альбумин сыворотки крови был значимой ковариатой, что предопределяет изменения из <30% изменения AUCss осимертинибу, ожидаемые в диапазоне уровня альбумина сыворотки от 29 до 46 г/л соответственно(95% к 5% квантили) сравнительно с AUCss для медианного исходного уровня альбумина сыворотки 39 г/л. Такие изменения экспозиции в результате разницы в массе тела или выходном уровни альбумина сыворотки не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции печенки

Осимертиніб выводится преимущественно через печенку, и потому у пациентов с нарушением функции печенки возможное повышение экспозиции препарата. Исследования фармакокинетики при участии пациентов с нарушением функции печенки не проводились. По результатам популяционного фармакокинетичного анализа не были выявлены зависимости между маркерами печеночной функции(АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертинибу. Доказано, что маркер нарушения функции печенки, альбумин сыворотки, влияет на ФК осимертинибу. В проведенные клинические исследования не включали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ > 2,5 × ВМН(верхний предел нормы) или если изменения были предопределены основным злокачественным заболеванием, - > 5,0 × ВМН, или с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВМН. По результатам фармакокинетичного исследования при участии 1344 пациентов с легким нарушением функции печенки, 8 пациенты с умеренным нарушением функции печенки и 1216 пациенты с нормальной функцией печенки, экспозиция осимертинибу у всех пациентов была практически одинаковой. Имеются даны относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печенки ограничены(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек

Исследования фармакокинетики при участии пациентов с нарушением функции почек не проводились. По результатам популяционного фармакокинетичного анализа данных 593 пациентов с легким нарушением функции почек(клиренс креатинина(CLcr) от 60 к менее 90 мл/хв), 254 пациентов с умеренным нарушением функции почек(CLcr от 30 к менее 60 мл/хв), 5 пациенты с тяжелым нарушением функции почек(CLcr от 15 к менее 30 мл/хв) и 502 пациентов с нормальной функцией почек(CLcr выше или равняется 90 мл/хв), экспозиция осимертинибу у всех пациентов была практически одинаковой. Тяжелое нарушение функции почек может влиять на выведение лекарственных средств, которые выводятся при участии печенки. Пациентов из CLcr ниже от 15 мл/хв не включали в клинические исследования.

Клинические характеристики

Показание

Тагріссо как монотерапию применяют взрослым пациентам:

• как терапию первой линии мисцевопоширеного или метастатического немелкоклеточного рака легких(НДКРЛ) с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста(EGFR).
• для лечения мисцевопоширеного или метастатического НДКРЛ с позитивным статусом мутации Т790М EGFR.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Не следует применять вместе с препаратом Тагріссо зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокінетичні взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A4 могут вызывать снижение влияния осимертинибу. Осимертиніб может повышать влияние субстратов белка резистентности рака молочной железы(BCRP).

Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертинибу в плазме крови

Исследование іn vitro показали, что метаболизм И фазы осимертинибу происходит преимущественно при участии CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетичному исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазолу дважды на сутки(мощный ингибитор CYP3A4), не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию осимертинибу(площадь под кривой(AUC) увеличилась на 24%, а Cmax уменьшилась на 20 %). Следовательно, влияние ингибиторов CYP3A4 на экспозицию осимертинибу маловероятно. Другие ферменты-катализаторы выявлены не были.

Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертинибу в плазме крови

У пациентов в клиническом фармакокинетичному исследовании равновесная AUC осимертинибу была ниже на 78% при одновременном введении рифампицину(600 мг на сутки в течение 21 дня). Подобным образом, AUC метаболиту AZ5104 снизилась на 82%, а Cmax на 78%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A(например, фенитоину, рифампицину и карбамазепину) с препаратом Тагріссо. Умеренно мощные индукторы CYP3A4(например, босентан, ефавиренц, етравирин, модафинил) также могут снижать влияние осимертинибу и потому их следует применять с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного приложения. Клинические данные, на основе которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозирования препарата Тагріссо, отсутствующие. Одновременное применение зверобоя противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Влияние средств, которые снижают кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетичному исследовании одновременный прием омепразолу не повлек клинически значимых изменений влияния осимертинибу. Средства, которые влияют на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с препаратом Тагріссо без ограничений.

Действующие вещества, плазматическая концентрация которых может изменяться под воздействием препарата Тагріссо

На основе данных исследований in vitro выяснено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP.

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме препарата Тагріссо из розувастатином(чувствительным субстратом BCRP) наблюдалось повышение AUC и Cmax розувастатину на 35% и 72% соответственно. Пациенты, которые одновременно принимают лекарственные средства из BCRP- зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, нуждаются тщательного наблюдения относительно признаков изменений переносимости одновременно назначенных препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема препарата Тагріссо(см. раздел "Фармакологические свойства").

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме препарата Тагріссо из симвастатином(чувствительным субстратом CYP3A4) наблюдалось снижение AUC и Cmax симвастатину на 9% и 23% соответственно. Эти изменения являются небольшими и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые ФК взаимодействия с субстратами CYP3A4 маловероятные. Взаимодействие с ферментами, регулируемыми прегнановим X- рецептором(PXR), кроме CYP3A4, не изучалась. Риск снижения концентрации гормональных противозачаточных средств нельзя исключить.

Особенности применения.

Оценивание статуса относительно мутации EGFR

Решая вопрос относительно применения препарата Тагріссо для лечения мисцевопоширеного или метастатического НДКРЛ, необходимо определить позитивный статус относительно мутации EGFR. Следует провести валидований анализ с использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани, или циркулирующей опухолевой ДНК(цпДНК), полученной из образца плазмы крови.

Нужно принимать во внимание только достоверный, надежный и чувствительный анализ полученной из опухолевой ДНК(из образца ткани или плазмы) с доказанной эффективностью при определении наличия мутации EGFR.

Позитивный результат определения мутации EGFR с помощью анализа ткани или плазмы крови свидетельствует, что пациенту подходит лечение препаратом Тагріссо. Однако, если используется анализ на цпДНК в плазме крови и его результат негативен, рекомендуется провести контрольный анализ ткани, если возможно, учитывая вероятность ошибочно-негативного результата анализа плазмы.

Интерстициальная болезнь легких(ІХЛ)

Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициальной болезни легких(ІХЛ) или ІХЛ-подібних побочных реакций(например, пневмонит) наблюдались у пациентов, которые принимали препарат Тагріссо в клинических исследованиях. В большинстве случаев потом перерывы в лечении было достигнутое улучшение состояния или выздоровление. Пациентов из ІХЛ, медикаментозной ІХЛ, радиационным пневмонитом, который требовал лечения стероидами, в анамнезе или с любыми признаками клинически активных ІХЛ не включали в клинические исследования(см. раздел "Побочные реакции").

Інтерстиційна болезнь легких(ІХЛ) или ІХЛ-подібні побочные реакции(например, пневмонит) зарегистрированы в 3,9 % и были летальными в 0,4 % из 1142 пациента, которые принимали препарат Тагріссо в исследованиях FLAURA и AURA. Частота ІХЛ представляла 10,4 % среди пациентов-японцев, 1,8 % среди пациентов азиатского происхождения, и 2,8% у пациентов другого(не азиатского) происхождения(см. раздел "Побочные реакции").

Необходимо провести тщательное обследование всех пациентов с острым появлением та/або непонятным ухудшением симптомов со стороны органов дыхания(одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ІХЛ. Лечение препаратом следует приостановить, пока не будут выяснены причины этих симптомов. Если диагностировано ІХЛ, препарат Тагріссо следует отменить и начать соответствующее лечение, если нужно.

Удлинение интервала QTc

Удлинение интервала QTc случается у пациентов, которые принимают препарат Тагріссо. Удлинение интервала QTc может повлечь повышение риска желудочковой тахиаритмии(например, желудочковой тахикардии пируетного типа) или внезапной смерти. О случаях аритмии в исследованиях FLAURA и AURA не сообщается(см. раздел "Побочные реакции"). Пациентов с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости от нормы по данным электрокардиограммы(ЭКГ) в покое(например, интервал QTc длиннее, чем 470 мс) в эти исследования не включали(см. раздел "Побочные реакции").

По возможности следует избегать применения осимертинибу пациентам с врожденным синдромом продленного QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или в тех, кто принимает лекарственные средства, которые, могут вызывать удлинение интервала QTc, необходимо обеспечить периодический контроль работы сердца с помощью электрокардиограммы(ЭКГ) и уровня электролитов. Если у пациента развивается удлинение интервала QTc свыше 500 мс по данным по крайней мере двух отдельно записанных ЭКГ, лечение препаратом следует приостановить, пока значение интервала QTc не будет меньшим 481 мс или вернется до исходного уровня, если интервал QTc является длиннее или равняется 481 мс; после этого прием препарата Тагріссо можно обновить в уменьшенной дозе, как это показано в Таблице 4. Следует окончательно отменить осимертиниб, если у пациента развивается удлинение интервала QTc в сочетании с одним из отмеченных ниже проявлений : желудочковая тахиаритмия пируетного типа(torsade de pointes), полиморфная желудочковая тахикардия, симптомы серьезной аритмии.

Изменения сократительной способности сердечного мышце

В клинических исследованиях наблюдалось уменьшение фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) на 10% и больше, а уменьшение более чем на 50% наблюдалось в 3,9 % (35/908) пациентов, которые принимали препарат Тагріссо и прошли оценивания ФВЛШ на исходном уровне и по крайней мере одно контрольное оценивание ФВЛШ. На основе имеющихся данных клинических исследований невозможно установить причинно-следственную связь между влиянием на изменения сократительной способности сердечного мышце и препаратом Тагріссо. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с состояниями, которые могут влиять на ФВЛШ, следует обеспечить кардиологический мониторинг, в том числе оценивание ФВЛШ на исходном уровне и во время лечения. Если во время лечения у пациентов появляются значимые признаки/симптомы со стороны сердца, следует обеспечить кардиологический мониторинг, который включает у себя оценивание ФВЛШ.

Кератит

Кератит наблюдался в 0,7%(n =3D 8) из 1142 пациентов, которые принимали препарат Тагріссо в исследованиях FLAURA и AURA. Пациентов, у которых появились признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение воспаления глаза, слезотечение, светочувствительность, затмение зрения, боль в глазу та/або покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу(см. раздел "Способ применения и дозы", Таблицу 6).

Возраст и масса тела

Летние пациенты(> 65 годы) или пациенты с низкой массой тела(<50 кг) могут иметь повышенный риск развития побочных эффектов уровня 3 или выше. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов(см. "Побочные реакции").

Натрий

Этот препарат содержит <1 ммоль натрию(23 мг) на 1 таблетку 40 мг или 80 мг, то есть является практически свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать беременностей во время лечения препаратом Тагріссо. Пациентам рекомендуется пользоваться эффективными противозачаточными средствами в течение таких периодов после окончания лечения этим лекарственным средством : не менее 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин. Риск снижения действия гормональных противозачаточных средств нельзя исключить.

Беременность

Даны относительно применения осимертинибу беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность(ембриолетальнисть, замедление роста плода и неонатальную гибель). Учитывая механизм действия и доклинические данные, ожидается что осимертиниб может оказывать вредное влияние на плод, если его принимает беременная женщина. Тагріссо не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение само осимертинибом.

Кормление груддю

Неизвестно, или попадает осимертиниб и его метаболити в грудное молоко человека. Информация относительно экскреции осимертинибу или его метаболитив в молоко животных недостаточная. Однако осимертиниб и его метаболити были выявлены у грудного потомства животных, при этом наблюдалось нежелательное влияние на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Кормление груддю следует прекратить во время лечения препаратом Тагріссо.

Фертильность

Даны относительно влияния препарата Тагріссо на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показывают, что осимертиниб влияет на репродуктивные органы самцов и самок и может ухудшать фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тагріссо не влияет или влияет незначительной мерой на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Тагріссо следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт применения противораковых лекарственных средств.

Решая вопрос относительно применения препарата Тагріссо необходимо определить наличие мутации EGFR в образце опухоли или плазме с помощью валидованого метода анализа(см. раздел "Особенности применения").

Дозирование

Рекомендованная доза представляет 80 мг осимертинибу один раз на сутки до прогресса болезни или развития неприемлемой токсичности.

Если прием дежурной дозы препарата Тагріссо пропущен, дозу следует принять, за исключением случаев, когда к следующему плановому приему осталось менее 12 часов.

Препарат Тагріссо нужно принимать в одно и то же время дня, независимо от приема еды.

Коррекция дозирования

В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может возникнуть потребность в прерывании приема та/або уменьшении дозы препарату. Если необходимо уменьшить дозу, то ее следует снизить до 40 мг один раз на сутки.

Указания относительно уменьшения дозы в связи с побочными реакциями токсичности представлены в Таблице 6.

Таблица 6

Рекомендованные дозы коррекции Тагріссо

a Интенсивность клинических побочных реакций определяют согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных реакций(СТСАЕ) Национального института рака(NCI),(США) версии 4.0.

ЭКГ: электрокардиография; QTc: интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений.

Особенные категории пациентов

Коррекция дозы в соответствии с возрастом, массы тела, пола, этнической принадлежности или наличия привычки к курению не нужна(см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печенки

Клинические исследования, специально предназначенные для оценивания влияния нарушения функции печенки на фармакокинетику осимертинибу, не проводились. Коррекция дозы для пациентов с легкой степенью нарушения функции печенки(общий билирубин ≤ ВМН и аспартатаминотрансфераза(АСТ) > ВМН или общий билирубин от > 1,0 до 1,5 × ВМН и любой уровень АСТ) или умеренным нарушением функции печенки(общий билирубин в 1,5-3 разы более высок от ВМН и любой уровень АСТ) не рекомендуется, но применение препарата Тагріссо таким пациентам требует осторожность. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с тяжелым нарушением функции печенки не установлены. Пока не появятся дополнительные данные, применение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции печенки не рекомендуется(см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции почек

Клинические исследования, специально предназначенные для оценивания влияния нарушения функции почек на фармакокинетику осимертинибу, не проводились. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени не рекомендуется. Имеются даны относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [клиренс креатинина(CLcr) <15 мл/хв, расчет за формулой Кокрофта-Голта] или для пациентов на диализе не установлены. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью(см. раздел "Фармакологические свойства").

Способ применения

Это лекарственное средство предназначено только для перорального приема. Таблетку необходимо глотать целой, запивая жидкостью, не измельчая, не разделяя и не розжовуючи ее.

Если пациент не может проглотить таблетку, ее можно растворить в 50 мл негазованной воды. Для этого таблетку помещают в воду, не измельчая, размешивают к полному растворению и немедленно глотают. Чтобы быть уверенным, что в стакане ничего не осталось, добавляет еще пол стакан воды и немедленно выпивают. Другие жидкости добавлять не следует.

Если необходимое введение препарата через назогастральный зонд, делают так же, как описано выше, но используют объем 15 мл для начального растворения и 15 мл для выполаскивания остатков. Получены 30 мл жидкости следует ввести через назогастральный зонд согласно инструкции его производителя и должным образом промыть трубку водой. Растворенную таблетку и остаток воды следует принять в течение 30 минут с момента добавления таблетки в воду.

Деть

Безопасность и эффективность препарата Тагріссо для детей и подростков(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях препарата Тагріссо ограниченное количество пациентов принимали препарат Тагріссо в суточных дозах до 240 мг без развития дозолимитувальной токсичности. В этих исследованиях у пациентов, которые принимали препарат Тагріссо по 160 мг и 240 мг на сутки, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных ІТК EGFR- индуктируемых побочных реакций(ПР) (преимущественно диареи и кожной сыпи) сравнительно с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи имели место у отдельных пациентов, которые ошибочно приняли дополнительную дозу препарата Тагріссо, что не обусловило никаких клинических последствий.

Специфического лечения в случае передозировки препарата Тагріссо не существует. Если есть подозрение на передозировку, прием препарата Тагріссо следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Исследование у пациентов из НДКРЛ с позитивным статусом мутации EGFR

Описаны ниже данные отображают применение препарата Тагріссо 1142 пациентов с немелкоклеточным раком легких с наличием мутации EGFR.

Эти пациенты принимали препарат Тагріссо в дозе 80 мг на сутки в двух рандомизированных исследованиях ІІІ фазы(FLAURA, первая линия терапии, и AURA3, вторая линия) двух исследованиях одной группы(AURAex и AURA2 - вторая линия терапии или больше) и одном исследовании И фазы(AURA1, первая линия терапии или больше) (см. раздел "Фармакологические свойства").

Большинство побочных реакций отвечали критериям 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями(ПР) были диарея(49 %) и сыпь(47%). Побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести в обоих исследованиях представляли 9,7 % и 0,9 % соответственно. У пациентов, которые принимали препарат Тагріссо в дозе 80 мг на сутки, уменьшение дозы в результате ПР имело место в 2,1 % пациентов.

Случаи отмены препарата в результате побочной реакции представляли 4,3 %.

В клинических исследованиях были исключенные пациенты с анамнезом ІХЛ, медикаментозной ІХЛ, радиационным пневмонитом, который требовал лечения стероидами, или с любыми признаками клинически активной ІХЛ в медицинском анамнезе. Пациентов с клинически значимыми отклонениями от нормы ритма или проводимости по данным электрокардиограммы(ЭКГ) в покое(например, с длительностью интервала QTc свыше 470 мс) в эти исследования не включали. Пациентам определяли ФВЛШ в процессе отбора и в дальнейшем каждые 12 недели.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции представленные за категориями частоты в Таблице 7 на основе частоты сообщений о сравнимых побочных реакциях в объединенном наборе данных относительно 1142.

пациентов из НДКРЛ наличием мутации EGFR, которые раньше уже получали лечение и принимали препарат Тагріссо в дозе 80 мг на сутки в исследованиях FLAURA, AURA3, AURAex и AURA 2 и AURA1.

Побочные реакции перечислены за системами органов согласно Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности(MedDRA). В пределах каждой группы за системами органов побочные реакции расположенные в порядке уменьшения частоты. В пределах каждой группы за частотой побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Кроме этого, соответствующие категории частоты ПР представленные согласно критериям Советы международных организаций медицинских наук(CIOMS III) таким образом: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100 к <1/10); нечасто(≥1/1000 к <1/100); редко(≥1/10 000 к <1/1000); очень редко(<1/10 000), частота неизвестна(невозможно установить на основе имеющихся данных).

Таблица 7

Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях FLAURA и AURAa

aДані являют собой совокупность данных исследований FLAURA и AURA, AURA3AURAex AURA 2 и AURA1); обобщенно только реакции, которые наблюдались у пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу препарата Тагріссо как рандомизированное лечение.

bЗагальні терминологические критерии для побочных реакций(СТСАЕ) Национального института рака(NCI),(США) версия 4.0.

cВключає случаи, о которых поставлено в известность в пределах групповых сроков, : интерстициальная болезнь легких и пневмонит.

dПовідомлено 5 реакции 4 степени тяжести согласно CTCAE(летальных).

eВключає случаи, о которых поставлено в известность в пределах груповиих сроков, : кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, дефект эпителия роговицы.

fВключає случаи, о которых поставлено в известность в пределах групповых сроков для ПР "сыпь", : сыпь, генерализуемая сыпь, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, макуло-папульозний сыпь, папулезная сыпь, пустулярний сыпь, свербижний сыпь, везикулярний сыпь, фолликулярная сыпь, эритема, фолликулит, акнет, дерматит, акнеиформний дерматит, медикаментозная сыпь, эрозия кожи.

g Включает случаи, о которых поставлено в известность в пределах при групповых сроках, : сухость кожи, трещины кожи, ксероз, экзема, ксеродерма.

hВключає случаи, о которых поставлено в известность в пределах групповых сроков, : расстройства со стороны ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, пигментация ногтей, расстройство со стороны ногтей, токсичные изменения со стороны ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, неравенство ногтей, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

iВключає случаи, о которых поставлено в известность в пределах групповых сроков, : зуд, генерализуемый зуд, зуд ввек.

jВідповідає частоте пациентов с удлинением интервала QTcF >500 мс.

kПредставлено частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

Даны относительно безопасности исследований ІІ фазы с одной группой AURAex и AURA2 в целом отвечали наблюдением в группе препарата Тагріссо исследования AURA3. Дополнительных или непредсказуемых проявлений токсичности, а также побочных реакций, которые сбегались бы по типу, тяжести и частоте, не наблюдалось.

Описание отдельных нежелательных реакций

Интерстициальная болезнь легких(ІХЛ)

В исследованиях FLAURA и AURA частота ІХЛ представляла 10,4 % среди пациентов-японцев, 1,8 % − среди пациентов азиатского происхождения(но не японцев) и 2,9% у пациентов не азиатского происхождения. Медиана времени к началу ІХЛ или ІХЛ-подібних побочных реакций равнялась 85 дни(см. раздел "Особенности применения").

Удлинение интервала QTc

Из 1142 пациентов исследований FLAURA и AURA, которые получали лечение препаратом Тагріссо в дозе 80 мг, в 0,9 % пациентов(n=3D10) был выявлен интервал QTc, более длинный 500 мс, а в 33,6 % пациентов(n=3D41) отмечалось увеличение сравнительно с исходным значением интервала QTc больше как на 60 мс. По результатам фармакокинетичного/фармакодинамичного анализа прогнозируется рост величины удлинения интервала QTc, зависимое от концентрации препарата Тагріссо. О случаях аритмии, связанные с длиной интервала QTc, в исследованиях FLAURA и AURA не сообщалось(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

В исследованиях FLAURA и AURA диарея была зарегистрирована в 49 % пациентов, из них в 39 % − реакции 1 степени тяжести, в 8,0 % − реакции 2 степени и в 1,2 % − реакции 3 степени; реакций 4 или 5 степени тяжести не зарегистрировано. Уменьшение дозы понадобилось в 0,2 % пациентов, а перерыв в лечении исследуемым препаратом - в 1,4 %.

Одна реакция(0,1%) обусловила отмену исследуемого препарата. В исследовании FLAURA и AURA3 медиана времени к появлению побочной реакции представляла 19 дни и 22 дня, соответственно, а медиана длительности реакции 2 степени тяжести - 19 дни и 6 дни, соответственно.

Гематологические события

В начале лечения лекарственным средством Тагріссо наблюдали уменьшение среднего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Со временем эти показатели стабилизировались, а потом оставались выше нижнего предела нормы. Сообщалось о таких побочных реакциях, как лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести и не приводили к прерыванию лечения.

Пациенты пожилого возраста

В исследованиях FLAURA и AURA3(N=3D1142), 43 % пациентов имели возраст 65 годы и старше, 13 % имели возраст 75 годы и старше. Сравнительно с более молодыми людьми(<65 годы), у пациентов возрастом ≥65 годы чаще сообщалось о побочных реакциях, которые обусловили изменения дозирования исследуемого препарата(перерывы в приеме или уменьшения дозы) (13,4 % и 7,6 %). Типы зарегистрированных побочных реакций были одинаковыми независимо от возраста пациентов. У пациентов старшего возраста чаще наблюдались побочные реакции 3 или высшей степени сравнительно с младшими пациентами(13,4 % и 9,3 %). В целом разницы в эффективности лечения между летними и более молодыми пациентами не наблюдалось. Аналогичная картина относительно безопасности и эффективности наблюдалась при анализе данных исследований ІІ фазы AURA.

Низкая масса тела

Пациенты с низкой массой тела(<50 кг), которые получали Тагріссо, 80 мг сообщали о высшей частоте побочных реакций степени ≥3(52% против 35%) и увеличение QTc(14% против 4%), чем пациенты с большей массой тела(≥50 кг).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Процедура позволяет осуществлять длительный мониторинг отношения польза/риск для этого препарата. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Гертуневеген, Содертал'є, 151 85, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.