Розав 20

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗАВ 10, РОЗАВ 20

(ROSAVE 10, ROSAVE 20)

Состав

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит розувастатину кальцию 10,40 мг эквивалентно розувастатину 10 мг

или

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит розувастатину кальцию 20,80 мг эквивалентно розувастатину 20 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, кросповидон, меглюмин, маннит(Е 421), магнию стеарат, опадрай розовый 03К540019(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), триацетин, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, гладкие из обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, где происходит синтез холестерина(ХС) и катаболизм липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ).

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, увеличивая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, что, в свою очередь, приводит к притеснению синтеза липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество ЛПНЩ и ЛПДНЩ.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерину-ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина и триглицеридов(ТГ), кое-что увеличивает количество холестерину-липопротеидив высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он уменьшает количество аполипопротеину В(АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и кое-что повышает уровень аполипопротеину А-І(АпоА-І), уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ и ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии Розавом, через 2 недели лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно длится.

Клиническая эффективность

Розав эффективный для взрослых пациентов из гіперхолeстеринемією из или без гипертриглицеридемии, независимо от расы, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и с семейной гіперхолeстеринемією.

У 80% пациентов из гіперхолeстеринемією типа ІІа и ІІв(средний базовый уровень ХС-ЛПНЩ представляет приблизительно 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС-ЛПНЩ достигает значений < 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гіперхолeстеринемією, которые получают Розав в дозе 20-80 мг, наблюдается позитивная динамика липидного профиля(исследование при участии 435 пациентов). После титрования к суточной дозе 40 мг(12 недели терапии) наблюдается снижение уровня ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33% пациентов достигается уровень ХС-ЛПНЩ < 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые принимают Розав в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение уровня ХС-ЛПНЩ представляет 22%.

Адитивний эффект наблюдается в комбинации из фенофибратом относительно содержимого триглицеридов и с никотиновой кислотой относительно содержимого ХС-ЛПВЩ.

Профилактика сердечно-сосудистых событий : изучалось влияние Розаву(розувастатин кальцию) на частоту возникновения основных событий, связанных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и на состояние женщин, которые не имели диагноза сердечно-сосудистого заболевания, в которых уровни ХС-ЛПНЩ представляли <3,3 ммоль/л(130 мг/дл), а уровни высокочувствительного С-реактивного белка ≥2 мг/л. Расчетный начальный риск развития ишемической болезни сердца в исследуемой популяции представлял 11,3% в течение 10 лет за Фрамінгемськими критериями риска; значительную часть популяции складывали пациенты с гипертензией(58%), низкими уровнями ХС-ЛПВЩ(23%), курильщики(16%) или лица с наличием в семейном анамнезе преждевременной ишемической болезни сердца(12%).

Первичная конечная точка была комбинированной и охватывала время до первого появления любого из таких сердечно-сосудистых(СС) событий : сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, нестабильная стенокардия или процедура артериальной реваскуляризации.

Розувастатин значительно снижал риск СС событий и статистически значимое(p<0,001) уменьшал относительный риск на 44%. Выраженный эффект наблюдался в течение первых 6 месяцы лечение. Снижение риска было сравнимым во многих загодя установленных подгруппах разного возраста, пола, расы, статуса курения, наличия в семейном анамнезе преждевременной ІХС, индексу массы тела, уровней ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ или высокочувствительного С-реактивного белка на время привлечения к исследованию. Отмечалось статистически значимое уменьшение на 48% частоты комбинированной конечной точки СС смерти, инсульта и инфаркта миокарда, снижения на 54% частоты летального или нелетального инфаркта миокарда и на 48% - частоты летального или ненелетального инсульту. Общая смертность в группе розувастатину снизилась на 20%. Уровень ХС-ЛПНЩ в группе розувастатину снизился на 45% сравнительно с группой плацебо.

Профиль безопасности розувастатину в дозе 20 мг в целом был подобен плацебо.

Фармакокинетика. Всасывание и распределение

Максимальная концентрация розувастатину в плазме достигается приблизительно через 5 часы после приема внутренне. Биодоступность представляет приблизительно 20 %. Розувастатин накапливается в печенке. Объем его распределения представляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатину связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму. Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р 450. Главным изоферментом, который участвует в метаболизме розувастатину, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 принимают меньшее участие в метаболизме. Главными выявленными метаболитами розувастатину есть N- дисметил и лактонови метаболити. N- дисметил приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактонови метаболити фармакологически неактивные.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с фекалиями(включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Другая часть выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 19 часы. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации 21,7%). Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в процессе печеночного увлечения розувастатину участвует переносчик холестерина, который исполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых.

Этнические группы

Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатину у больных монголоидной расы показали увеличение AUC(площадь под кривой "концентрация-время") и Cmax приблизительно вдвое сравнительно с показателями европейцев. Влиянию генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные отличия в фармакокинетичних параметрах не выявлено. Фармакокінетичний анализ среди разных этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике среди европейцев и темнокожих пациентов.

Больные с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатину и N- дисметилу в плазме существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация розувастатину в плазме в 3 разы более высокая, а концентрация N- дисметилу в 9 разы более высока, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатину в плазме пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью

Среди больных с разными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатину у пациентов с баллом 7 и ниже за шкалой Чайлда-П'ю. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 за шкалой Чайлд-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое. Опыт применения розувастатину у пациентов с баллом выше 9 за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ- КoA- редуктази, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связанные с соответствующим увеличением экспозиции розувастатину(AUC) приблизительно в 1,7 и 2,4 раза сравнительно с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижуючих средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к розувастатину или любого вспомогательного вещества;

- Заболевание печенки в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышения уровня любой трансаминазы больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы(ВМН);

- Тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв);

- Миопатия;

- Одновременный прием циклоспорина;

- Период беременности и кормления груддю. Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующих средств контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

- нарушение функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктази или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме;

- принадлежность пациентов к монголоидной расе;

- сопутствующее применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 1).

Циклоспорин

Розав противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания"). Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 1). Одновременное применение препарата Розав и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы препарата Розав, выходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 1).

Гемфіброзил и другие липидознижуючи средства

Одновременное применение препарата Розав и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Выходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако, возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижуючи дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно.

Езетиміб

Одновременное применение препарата Розав в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица 1). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Розав и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Розав с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после приема препарата Розав. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Розав и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20%, а Cmax - на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения препарата Розав с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатину, дозу препарата Розав нужно откорректировать. Максимальную суточную дозу препарата Розав следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза Розаву будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), при одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины)

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения препарата Розав или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения препарата Розав или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение препарата Розав и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют Розав и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Розаву и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно. Взаимодействие между препаратом и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами Розаву, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных побочных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях более высокая при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушение со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали Розав в любых дозах, особенно больше 20 мг. Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможность фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота сообщений о случаях рабдомиолизу, связанного с применением Розаву, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкинази

Уровень креатинкинази(КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВНМ, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розав, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- сопутствующее применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять ровные КК. Применение препарата следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(>5 х раз выше ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если ровные КК ≤ 5 х ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно обновить терапию препаратом Розав или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярно проверять ровные КК у асимптоматичных пациентов нет потребности. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

В исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали Розав и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розав в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении препарата Розав в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать в сравнении с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Розав не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких, как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Какие и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, Розав следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы потому. Применение препарата Розав следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке больше чем втрое превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных побочных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) в писляреестрацийному периоде была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Розав.

В писляреестрацийному периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Розав развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причины не выявлены, не возобновляйте лечения препаратом.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы приблизительно вдвое сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования препарата Розав(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании из ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Розав у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза препарата не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным рекомендациям.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Сообщалось, что Розав как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения препарата Розав и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индексу массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было. (см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт применения препарата детям и подлекарствам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>1 год) на половое дозревание неизвестны.

В исследовании у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК >10 разы выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения Розаву во время беременности и кормления груддю не изучалась.

Розав противопоказанный в период беременности и кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста во время приема Розаву должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА редуктази превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование из определения влияния Розаву на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако учитывая фармакодинамични свойства, маловероятно, что Розав будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестерино-знижувальну диету, которую следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.

Розав можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотают целой, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендованная начальная доза представляет 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для пациентов, которые к этому применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктази. Подбирая начальную дозу следует учитывать индивидуальный уровень холестерина в пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости, через 4 недели дозу можно увеличить к следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует лишь для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким сердечно-сосудистым риском(в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь желательного результата за дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным надзором. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Предотвращение нарушением со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг на сутки(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата Розав пациентам с тяжелыми нарушениями почечных функции противопоказано в любых дозах(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в лица с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла(см. раздел "Фармакокинетика"). У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения препарата пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий. Розав противопоказанный пациентам с активными заболеваниями печенки(см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Розав.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения").

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при сопутствующем применении Розаву с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатину в плазме в результате взаимодействия с этими транспортными белками(например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Розав. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств из Розав избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом откорректировать дозу препарата Розав(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг один раз на сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовалось.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, препарат Розав не рекомендуется применять детям возрастом до10 лет.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется пидтримуюча терапия. Нужен контроль функции печенки и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдаются при применении Розаву, обычно слабы и транзиторные. Меньше 4% пациентов, которые принимали Розав в исследованиях, прекратили лечение через развитие побочных реакций. Количество случаев прекращения лечения были сравнимым с такой у пациентов, которые принимали плацебо.

Побочные реакции приведены дальше в соответствии с частотой возникновения : часто(>1/100, <1/10); нечасто(>1/1000, <1/100); редко(>1/10 000, <1/1000); очень редко(<1/10 000); частота неизвестна(невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Часто: сахарный діабет1, 2.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: запор, тошнота, боль в животе.

Редко: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, сыпь и крапивница.

Нарушение со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей

Часто: миалгия.

Редко: миопатия(в том числе миозит) и рабдомиолиз.

Общее положение

Часто: астения.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки

В пациентов, которые применяли Розав, сплостеригались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождение(определенной за тестовой полоской). Изменения содержимого белка в моче от отсутствия или следов к ++ или больше зарегистрированы спустя некоторое время в <1% пациентов, которые принимали препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и приблизительно у 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов к + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявил причинную связь между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, которые применяли Розав, и данные исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз Розаву, а особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолизу, что иногда ассоциировали с почечной недостаточностью, было поставлено в известность при применении розувастатину, а также других статинив.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней креатинфосфокинази(КФК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены(>5 x верхнего предела нормы(ВМН)), лечение следует прекратить.

Влияние на печенку

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

Влияние на лабораторные показатели

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозопропорцийне рост уровня печеночных трансаминаз и креатинкинази. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c. У небольшого количества пациентов, которые применяли Розав и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, наблюдались патологические изменения при анализе мочи(тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Выявленный белок был, как правило, канальцевого происхождение. В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.

Постмаркетинговый опыт применения

Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговом периоде применения розувастатину были зарегистрированы такие явления:

Со стороны нервной системы: очень редко: полиневропатия, потеря памяти.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : частота неизвестна: кашель, диспноэ.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна: диарея.

Со стороны гепатобилиарного тракта: очень редко: желтуха, гепатит; редко: повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : частота неизвестна: синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна: имуноопосередкована некротизирующая миопатия; очень редко: артралгия.

Со стороны почек: очень редко: гематурия.

Общее положение и нарушения, связанные со способом применения препарата, : частота неизвестна: отек.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез : частота неизвестна: гинекомастия.

Нарушение со стороны крови: частота неизвестна: тромбоцитопения.

При применении некоторых статинив сообщалось о таких нежелательных явлениях: депрессия, нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары, расстройства половой функции, отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии, заболевания сухожилий, иногда усложненные их разрывом.

Частота случаев рабдомиолизу, серьезных нарушений со стороны почек и печенки(преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была больше при применении дозы 40 мг.

Деть в возрасте от 10 до 17 лет

Профиль безопасности Розаву у детей, подростков и взрослых подобен, хотя в исследованиях у детей и подростков потом упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК>10хВМН и мышечные симптомы, которые впоследствии проходили без прерывания лечения. Однако и для детей, и для взрослых предостережения при применении Розаву одинаковые.

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. МСН Лабораторіс Пвт. Лтд, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 42, промышленная зона Анріч, Боларам, район Медак- 502 325, Андхра Прадеш, Индия.

Заявитель. Алємбік Фармас'ютікелс Лімітед, Индия.