Ровамед

Инструкция по применению

РОВАМЕД

(ROVAMED)

Состав

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит розувастатину кальцию 5,21 мг эквивалентно розувастатину 5 мг или розувастатину кальцию 10,419 мг эквивалентно розувастатину 10 мг, или розувастатину кальцию 20,838 мг эквивалентно розувастатину 20 мг, или розувастатину кальцию 41,676 мг эквивалентно розувастатину 40 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 101; кремнию диоксид коллоидный безводен; кросповидон, тип А; целлюлоза микрокристаллическая, тип 102; лактоза, моногидрат; магнию стеарат;

пленочное покрытие: Opadry II Yellow 33K12488(НРМС 2910/гипромелоза 6 сР; титану диоксид(Е 171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид желт) (таблетки по 5 мг);

Opadry II Pink 33K94423(НРМС 2910/гипромелоза 6 сР; титану диоксид(Е 171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид красен) (таблетки по 10 мг);

Opadry II Pink 33K94423(НРМС 2910/гипромелоза 6 сР; титану диоксид(Е 171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид красен) (таблетки по 20 мг);

Opadry II Pink 33K94424(НРМС 2910/гипромелоза 6 сР; титану диоксид(Е 171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид красен) (таблетки по 40 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг - желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "ROS" над "5" с одной стороны, без надписей из другого;

таблетки по 10 мг - розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "ROS" над "10" с одной стороны, без надписей из другого;

таблетки по 20 мг - розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "ROS" над "20" с одной стороны, без надписей из другого;

таблетки по 40 мг - розовые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "ROS" с одной стороны и "40" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин - это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, орган-мишень для уменьшения уровней холестерину.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, и подавляет печеночный синтез ЛПДНЩ, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПДНЩ и ЛПНЩ.

Фармакодинамічна действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВЩ. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень АпоА-І(таблица 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общего ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и апоВ/АпоА-І.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею типа ІІа и ІІb(откорректировано среднее процентное изменение сравнительно с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90% максимального эффекта - через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и длится в дальнейшем.

Клиническая эффективность

Ровамед эффективный в лечении взрослых из гіперхолeстеринемією - с гипертриглицеридемией или без нее - независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особенных групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гіперхолeстеринемією.

По объединенным данным исследований фазы ІІІ розувастатин эффективно снижал уровни холестерина в большинстве пациентов из гіперхолeстеринемією типа ІІа и ІІb(средний начальный уровень ХС-ЛПНЩ приблизительно 4,8 ммоль/л) к целевым значениям, установленным признанным руководством Европейского общества атеросклероза(EAS; 1998); приблизительно у 80% пациентов, которые принимали препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНЩ за EAS(<3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гіперхолeстеринемією, которые принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижения целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования к суточной дозе 40 мг(12 недели лечение) ХС-ЛПНЩ снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуто уровни ХС-ЛПНЩ за EAS(<3 ммоль/л).

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые принимали розувастатин в дозах 20-40 мг, уровень ХС-ЛПНЩ снижался в среднем на 22%.

Даны об адитивний эффекте розувастатину на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации из фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПНЩ при применении в комбинации с ниацином(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатину в плазме достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20%.

Распределение

Розувастатин значительным образом увлекается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Близко 90% розувастатину связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительный метаболизм(приблизительно 10%). Исследование метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2С19, 3А4 и 2D6. Основными определенными метаболитами есть N- десметиловий и лактоновий метаболити. N- десметил-метаболит приблизительно на 50% менее активный, чем розувастатин, лактоновий метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится больше 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктази.

Выведение

Приблизительно 90% дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с калом(всосана и не всосанное действующее вещество), остальные выводятся с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 19 часы и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации - 21,7%). Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, печеночное увлечение розувастатину происходит при участии мембранного транспортера ОАТР-С, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном приложении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особенные популяции больных

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев(см. раздел "Деть").

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое более высоки чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимую разницу между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании при участии пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или N- дисметил-метаболиту у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв) плазменная концентрация розувастатину была в 3 разы, а уровень N- дисметил-метаболиту ˗ в 9 разы выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная плазменная концентрация розувастатину у пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печенки

В исследовании при участии пациентов с разными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатину не было выявлено у лиц, состояние которых оценивалось в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое более высока, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатину пациентам, состояние которых оценивается в больше, чем 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, в том числе розувастатину, происходит при участии транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA экспозиция розувастатину(AUC) повышена в сравнении с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Ровамед.

Деть

Фармакокінетичні параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатину(в форме таблеток) при участии 18 пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(тип ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(тип IIb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижувальних средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

Ровамед противопоказанный

- пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любого из вспомогательных веществ препарата;

- пациентам с активным заболеванием печенки, в том числе стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке, что втрое превышают верхний предел нормы(ВМН);

- пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренсом креатинина <30 мл/хв);

- пациентам с миопатией;

- пациентам, которые одновременно получают циклоспорин;

- в период беременности и кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска принадлежат:

− умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

− гипотиреоз;

− наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

− наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

− злоупотребление алкоголем;

− ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

− принадлежность к монголоидной расе;

− сопутствующее применение фибратив

( см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Ровамед с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата Ровамед и циклоспорину значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 2). Ровамед противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/ 100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Сmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение препарата Ровамед и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Ровамед, выходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицы 2).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение препарата Ровамед и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Выходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижувальни дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение препарата Ровамед в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(Таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Ровамед и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Ровамед с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатину в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после препарата Ровамед. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Ровамед и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20%, а Cmax - на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения препарата Ровамед с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатину, дозу препарата Ровамед нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение Ровамеду следует начинать с дозы 5 мг один раз на сутки. Максимальную суточную дозу препарата Ровамед следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза препарата Ровамед будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение экспозиции в 3,1 раза), при одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице 2 подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения препарата Ровамед или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения препарата Ровамед или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение препарата Ровамед и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют Ровамед и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Смах для розувастатину соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками, которая была преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами розувастатину, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях более высокая при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушение со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали розувастатин в любых дозах, особенно свыше 20 мг. Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможность фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота сообщений о случаях рабдомиолизу, связанного с применением розувастатину, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше верхнего предела нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВМН, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Ровамед, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

· нарушение функции почек;

· гипотиреоз;

· наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

· наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

· злоупотребление алкоголем;

· возраст > 70 годы;

· ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

· одновременное применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять ровные КК. Применение препарата следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(>5x разы выше ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если ровные КК ≤ 5 разы ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно обновить терапию препаратом Ровамед или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярно проверять ровные КК у асимптоматичных пациентов нет потребности. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе из гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Поэтому применять Ровамед в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении препарата Ровамед в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать в сравнении с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Ровамед не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, Ровамед следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы потому. Применение препарата Ровамед следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) в писляреестрацийному периоде была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Ровамед.

В потом регистрационном периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Ровамед развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, нужно немедленно прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечения препаратом Ровамед.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы приблизительно вдвое сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования препарата Ровамед(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Для пациентов монголоидной расы начальная доза Ровамеду ˗ 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме крови была замечена у пациентов азиатского происхождения(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдается у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании из ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Ровамед у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Ровамеду у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Ровамеду не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным керивництвами.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развитием диабета.

В клинических исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения препарата Ровамед и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индекс массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было(см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>в 1 году) на половое дозревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК >10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Ровамед противопоказанный в период беременности и кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Ровамед, следует порекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния розувастатину на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамични свойства препарата, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых керивництв.

Препарат Ровамед можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально один раз на сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для переведенных на препарат из приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина в каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Ввиду того, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах(см. раздел "Побочные реакции"), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений(в частности у больных с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором(см. раздел "Особенности применения"). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендованный надзор специалистов.

Предотвращение нарушением со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг на сутки(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом > 70 годы представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения"). Другая коррекция дозы, учитывая возраст не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна. Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата Ровамед пациентам с тяжелыми нарушениями почечных функций противопоказанное в любых дозах(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакодинамика").

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в лица с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла(см. раздел "Фармакокинетика"). У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения препарата пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий. Ровамед противопоказанный пациентам с активными заболеваниями печенки(см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказанная.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. разделу "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Ровамед.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с риском развития миопатии представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения").

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например ОАТР1В1 и ВСRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при сопутствующем применении розувастатину с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатину в плазме в результате взаимодействия с этими транспортными белками(например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими врачебными и другие виды взаимодействий"). По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости временно прервать терапию препаратом Ровамед. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств из Ровамедом избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом откорректировать дозу препарата Ровамед(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Применяют детям в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг один раз на сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата с соблюдением рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям следует назначать стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовалось.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата небольшому количеству пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, препарат Ровамед не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и в случае необходимости принять пидтримуючих меры. Нужно контролировать функции печенки и ровные КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении розувастатину, обычно легки и временны. В контролируемых клинических исследованиях меньше 4% пациентов, которые применяли розувастатин, вышли из исследования через нежелательные реакции.

В таблице 3 представленный профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта писляреестрацийного приложения. Нежелательные реакции классифицированы за частотой и системно-органными классами(СОК).

За частотой нежелательные реакции распределены таким образом: частые(>1/100, <1/10); нечастые(>1/1000, <1/100); жидкие(>1/10000, <1/1000); очень жидкие(<1/10000); частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 3

Нежелательные реакции по данным клинических исследований и опыта

писляреестрацийного приложение

1Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками, которая есть преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению ++ или больше наблюдались в <1% пациентов в некоторых часовых точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и в приблизительно в 3% - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов к значению + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатину отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее незначительна.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит) и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах >20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если ровные КК повышены(>5 разы выше ВМН), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления, как

расстройство половой функции;

отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения розувастатину идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к их исчезновению(медиана - 3 недели).

Деть

Повышение уровня креатинкинази в >10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании при участии детей в сравнении с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере, по 3 или 6, или 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медокемі ЛТД(Центральный Завод) / Medochemie LTD(Central Factory).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

1-10, ул. Константинуполес, Лимассол, 3011, Кипр /

1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.