Риводарон

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Ріводарон

(Rivodarone)

Состав

действующее вещество: амиодарон;

1 таблетка содержит амиодарону гидрохлориду 200 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон(К90), магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, крахмал прежелатинизований.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, плоские таблетки белого цвета, со скошенным краем и черточкой с одной стороны, диаметром 9,5 мм

Фармакотерапевтична группа. Антиаритмичные препараты ІІІ класса. Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противоаритмичные свойства. Удлинение фазы 3 потенциала действия миокарда, главным образом в результате ингибування калиевых каналов(класс III за классификацией Воген-Вільямса).

Замедление сердечного ритма благодаря притеснению автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.

Неконкурентная альфа- и бета-антиадренергична действие.

Замедления синоатриальной, предсердной и узловой проводимости, которое становится выраженнее при ускорении сердечного ритма.

Отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости.

Увеличение рефрактерного периода и уменьшение возбудимости миокарда на предсердном, узловом и желудочковом уровнях.

Замедление проводимости и удлинение рефрактерных периодов в дополнительных атриовентрикулярных ведущих путях.

Другие свойства. Уменьшение потребления кислороду через умеренное уменьшение периферического сопротивления сосудов и уменьшения частоты сердечных сокращений.

Увеличение коронарного кровотока благодаря прямому действию на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддержания сердечных выбросов на фоне сниженного артериального давления и периферического сопротивления сосудов и при отсутствии негативных инотропных эффектов.

Был выполненный метаанализ данных 13 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали 6553 пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда(78%) или хроническую сердечную недостаточность(22%).

Средняя длительность наблюдения за пациентами была в диапазоне от 0,4 до 2,5 лет. Средняя суточная пидтримуюча доза препарата варьировала от 200 до 400 мг.

Этот метаанализ продемонстрировал, что амиодарон статично значимо снижает общее количество летальных случаев на 13%(95% ДІ : 0,78-0,99; р =3D 0,030) и летальных случаев, вызванных нарушениями ритма на 29%(95% ДІ : 0,59-0,85; р =3D 0,0003).

Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью в связи с гетерогенностью разных исследований(отличия, связанные главным образом с включенными в исследование популяциями, длительностью периода наблюдения за пациентами, использованной методологией и результатами исследований).

Процент пациентов, для которых была примененная отмена препарата, в группе приема амиодарону был выше(41%), чем в группе плацебо(27%).

У 7% пациентов, которые принимали амиодарон, развился гипотиреоз, сравнительно с 1% в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован у 1,4% пациентов группы приема амиодарону сравнительно с 0,5% в группе плацебо.

Інтерстиційна пневмопатия развилась у 1,6% пациентов группы приема амиодарону сравнительно с 0,5% в группе плацебо.

Педиатрическая популяция. Среди детей не проводились никакие контролируемые клинические исследования. По данным литературы безопасность применения амиодарону исследовалась среди 1118 детей с разными типами аритмий.

В рамках клинических исследований среди детей применяли следующие дозирования препарата :

- погрузочная доза: 10-20 мг/кг/сутки на протяжении 7-10 дней(то есть 500 мг/м2/сутки в перечислении на площадь поверхности тела);

- пидтримуюча доза: должна применяться минимальная эффективная доза; на основании индивидуального ответа она может колебаться в пределах от 5 до 10 мг/кг/сутки(то есть 250 мг/м2/сутки в перечислении на площадь поверхности тела).

Фармакокинетика.

Амиодарон - соединение, для которого свойственны медленная транспортировка и высокая тканевая афинность.

Его биодоступность при пероральном приеме, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, может быть от 30% к 80%(в среднем - 50%). После одноразового приема дозы препарата максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3-7 часов. Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение одной недели приема препарата(от нескольких дней до две недели).

Период полувыведения амиодарону длителен и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельнистю(от 20 до 100 дней). Во время первых дней лечения препарат кумулюеться в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Элиминация начинается через несколько дней, и соотношение поступления/выведения препарата достигает равновесия в течение одного или нескольких месяцев, в зависимости от пациента.

Такие характеристики обосновывают применение погрузочной дозы для быстрого достижения уровня увлечения препарата тканями, необходимого для проявления его терапевтической активности.

Часть йода отделяется от соединения и выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарону в суточной дозе 200 мг выведения йода представляет 6 мг/24 часы. Остальное и, соответственно, большая часть йода екскретуються соединение с калом после печеночного транспорта.

Поскольку с мочой елиминуеться незначительное количество препарата, пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.

Потом отмены препарата его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Следует отметить, что остаточная активность препарата может оказываться в течение периода времени от 10 дней до 1 месяца.

Амиодарон главным образом метаболизуеться при участии цитохрома CYPP4503A4, а также при участии цитохрома CYP2C8. Амиодарон и его метаболит, дезетиламиодарон, в условиях in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохромов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезетиламиодарон могут также ингибувати функцию транспортных белков, таких как Р-глікопротеїн и органический катионный транспортер 2-го типа(OCT2). Результаты одного исследования свидетельствуют об увеличении концентрации креатинина на 1,1 % (субстрат OCT2).

Данные исследований in vivo свидетельствуют о взаимодействии между амиодароном и субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-глікопротеїну.

Педиатрическая популяция. Среди детей не проводились никакие контролируемые клинические исследования. Имеющиеся ограниченные данные не свидетельствуют об отличии в фармакокинетичних параметрах между взрослыми и детьми.

Данные доклинических исследований. Результаты 2-летнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон приводит к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы(аденом и/или карцином) у животных обоего пола при клинически значимых экспозициях.

Поскольку результаты исследования мутагенности были негативными, развитие этого типа опухолей объясняется быстрее эпигенетическим, а не генотоксичним механизмом.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии любых карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Данные эффекты на щитообразную железу у животных, возможно, были предопределены влиянием амиодарону на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Эти данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика рецидивов :

- желудочковой тахикардии, которая представляет угрозу для жизни больной, : лечение необходимо начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента;

- симптоматической желудочковой тахикардии(документально подтвержденной), которая приводит к неработоспособности;

- суправентрикулярной тахикардии(документально подтвержденной), которая нуждается лечения, и в тех случаях, когда другие препараты не имеют терапевтического эффекта или противопоказанные;

- фибрилляции желудочков.

Лечение суправентрикулярной тахикардии : замедление или уменьшение фибрилляции или трепетание передсердь.

Ишемическая болезнь сердца та/або нарушения функции левого желудочка(см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

Синусовая брадикардия, синоатриальна блокада сердца при отсутствии кардиостимулятора.

Синдром слабости синусового узла при отсутствии кардиостимулятора(риск остановки синусового узла).

Нарушение атриовентрикулярной проводимости высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора.

Гипертиреоз, через возможное обострение при приеме амиодарону.

Известная гиперчувствительность к йоду, амиодарону или к одному из вспомогательных веществ.

Второй и третий триместры беременности.

Период кормления груддю.

Комбинация с препаратами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "torsades de pointes"(за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона), :

- антиаритмичные средства Іа класса(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства ІІІ класса(соталол, дофетилид, ибутилид);

- другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманил, доласетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен, винкамин в/в(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- телапревир;

- кобицистат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антиаритмичные препараты.

Много противоаритмичных препаратов подавляют сердечный автоматизм, проводимость и сократительность миокарда.

Одновременное применение противоаритмичных средств, которые принадлежат к разным классам, может быть полезным, но самое частое лечение такой комбинацией нуждается тщательного клинического и ЭКГ мониторинга. Одновременное применение антиаритмичных средств, которые могут индуктировать возникновение "torsades de pointes"(таких как амиодарон, дизопирамид, хинидинови соединения, соталол и другие), противопоказано.

Одновременное применение противоаритмичных средств одного и того же класса не рекомендовано, кроме исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск возникновения кардиальных побочных эффектов.

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые делают негативное инотропное действие, способствует брадикардии та/або замедляет атриовентикулярну проводимость, потому нуждается тщательного клинического и ЭКГ мониторирования.

Лекарственные средства, которые могут индуктировать развитие "torsades de pointes".

Эта серьезная аритмия может быть индуктируемая некоторыми лекарственными средствами, независимо от того, или принадлежат они к антиаритмичным препаратам, или нет. Благоприятными факторами является гипокалиемия(см. подразделение "Препараты, которые снижают содержимое калия"), брадикардия(см. подразделение "Препараты, которые замедляют сердечный ритм") или врождено или приобретено предварительно существующее удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, которые могут обусловливать развитие "torsade de pointes", принадлежат, в частности, антиаритмичные препараты Іа и ІІІ классов и некоторые нейролептики. Для доласетрону, эритромицину, спирамицину и винкамину такое взаимодействие возникает только при применении врачебных форм для внутривенного введения.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждый из которых является препаратом, который способствует возникновению "torsades de pointes", обычно противопоказанное.

Однако метадон, противопаразитарные препараты(галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к применению одновременно с другими средствами, которые способствуют возникновению "torsades de pointes".

Препараты, которые замедляют сердечный ритм.

Много лекарственных средств могут обусловливать брадикардию, в частности, антиаритмичные препараты Іа класса, блокаторы беты, некоторые антиаритмичные препараты ІІІ класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинестеразни препараты.

Эффекты амиодарону на другие лекарственные средства.

Амиодарон и/или его метаболит, дезетиламиодарон, ингибують CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P- гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая длинную длительность эффекта амиодарону, такие взаимодействия могут наблюдаться на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Эффекты других лекарственных средств на амиодарон.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 потенциально могут подавлять метаболизм амиодарону и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Ингибиторы CYP3A4(например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства), как правило, не следует применять во время лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации(см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные средства, которые могут индуктировать возникновение "torsades de pointes"(за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона; см. подразделение "Не рекомендованные комбинации"), :

- антиаритмичные средства Ia класса(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства ІІІ класса(дофетилид, ибутилид, соталол);

- другие лекарственные средства, такие как: соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманил, доласетрон в/в, домперидон, бронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен.

Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно "torsades de pointes".

Телапревір. Расстройства автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском возникновения чрезмерной брадикардии.

Кобіцистат. Есть риск увеличения частоты аміодарон-індукованих побочных эффектов в результате снижения метаболизма.

Не рекомендованные комбинации(см. раздел "особенности применения").

Софосбувір. Только у пациентов, которые получают двойную комбинированную терапию даклатасвир/софосбувир или ледипасвир/софосбувир, : брадикардия, возможно симптомна или даже летальная. Если применения такой комбинации нельзя избежать, необходимо осуществлять тщательный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ, особенно на протяжении первых нескольких недель двойной терапии.

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови, которая приводит к потенциальному увеличению токсичности этих субстратов.

Циклоспорин. Увеличение сыворотки концентраций циклоспорина через снижение его метаболизма в печенке, с риском проявления нефротоксических эффектов.

Во время лечения амиодароном следует проводить количественное определение концентраций циклоспорина у крови, мониторирования почечной функции и корректировки дозы циклоспорина.

Дилтіазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применения этой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательный клинический надзор и непрерывное мониторирование ЭКГ.

Фінголімод. Потенцирование индуктируемых брадикардией эффектов, возможно с летальным следствием. Особенно это актуально для блокаторов беты, которые ингибують механизмы адренергической компенсации. После применения первой дозы препарата должен осуществляться клинический надзор и непрерывный мониторинг ЭКГ на протяжении 24 часов.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применения этой комбинации избежать нельзя, чрезвычайно важно осуществлять тщательный клинический надзор и непрерывное мониторирование ЭКГ.

Противопаразитарные препараты, которые могут индуктировать "torsades de pointes"(галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно "torsades de pointes". Если возможно, следует отменить один из двух препаратов. Если применения этой комбинации избежать нельзя, чрезвычайно важно выполнить предыдущую оценку интервала QT и осуществление мониторирования ЭКГ.

Нейролептики, которые могут индуктировать "torsades de pointes"(амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно "torsades de pointes".

Метадон. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Фторхінолони, за исключением левофлоксацину и моксифлоксацину(противопоказанные комбинации). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes(в качестве при этом провоцирующего фактора выступает гипокалиемия). Перед применением препарата нужно провести коррекцию любой гипокалиемии и осуществлять мониторинг ЭКГ и клинический надзор вместе с контролем уровней электролитов.

Фідаксоміцин. Повышение концентраций фидаксомицину в плазме крови.

Комбинации, которые требуют мер предосторожностей при применении.

Субстраты Р-глікопротеїну. Амиодарон является ингибитором Р-глікопротеїну. Ожидается, что при одновременном приложении с субстратами Р-глікопротеїну будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Притеснение автоматизма(чрезмерная брадикардия) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается увеличение уровня дигоксина в крови через уменьшение клиренсу дигоксина, который нуждается мониторирования ЭКГ и клинического состояния. Если необходимо, следует мониторувати уровень дигоксина в крови и корректировать дозу дигоксина.

Дабігатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрану с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяется после проведения хирургического вмешательства, нужно проводить клиническое мониторирование и корректировку дозы дабигатрану при необходимости, но не выше 150 мг/сутки.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, то возникновение взаимодействий может наблюдаться на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты CYP 2C9. Амиодарон увеличивает концентрации веществ, которые являются субстратами CYP 2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счет притеснения ферментов цитохрома P450 2C9.

Антагонисты витамина К. Усиления эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Мониторинг международного нормализованного отношения(МНВ) должен осуществляться более часто. Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и на протяжении 8 дней по завершению лечения.

Фенитоин(путем экстраполяции - также и фосфенитоин). Увеличение плазменных концентраций фенитоину с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками(притеснение метаболизма фенитоину в печенке). Следует проводить клинический мониторинг, мониторирование концентраций фенитоину в плазме крови и, если необходимо, корректировать дозу фенитоину.

Субстраты CYP2D6 :

- Флекаїнід. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаиниду путем ингибування цитохрома CYP2D6. Потому следует проводить коррекцию дозы флекаиниду.

Субстраты CYP3A4 : амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов данного цитохрома, как результат − повышает токсичное действие этих субстратов.

- Статини(симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарону и статинив, какие метаболизуються с помощью CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск возникновения мышечной токсичности(например, рабдомиолиз). При одновременном приложении из амиодароном рекомендовано применять статини, не какие метаболизуються с помощью CYP3A4.

Другие лекарственные средства, что метаболизуються при участии CYP3A4(лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, ерготамин, колхицин, триазолу). Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, которая приводит к потенциальному повышению их токсичности.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина, который может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам в результате притеснения амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клиническое и ЭКГ мониторирования, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. В случае необходимости - корректировки дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Такролімус. Увеличение концентраций такролимусу в крови через притеснение его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентраций такролимусу в крови, мониторирование функции почек и корректировки дозы такролимусу при одновременном его приложении из амиодароном и потом отмены последнего.

Блокаторы Беты, кроме соталолу(противопоказанная комбинация) и есмололу(комбинация, которая требует мер предосторожностей при применении). Нарушение автоматизма и проводимости(притеснение компенсаторных симпатичных механизмов). Рекомендован ЭКГ и клиническое мониторирование.

Блокаторы Беты, которые применяются по поводу сердечной недостаточности(бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно "torsades de pointes". Рекомендовано регулярное клиническое и ЭКГ мониторирования.

Есмолол. Нарушение сократительности, автоматизма и проводимости(притеснение компенсаторных симпатичных механизмов). Рекомендован ЭКГ и клиническое мониторирование.

Дилтіазем для перорального приложения. Риск развития брадикардии или атриовентрикулярной блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Рекомендован ЭКГ и клиническое мониторирование.

Верапамил для перорального приложения. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Рекомендован ЭКГ и клиническое мониторирование.

Некоторые макролиды(азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно "torsades de pointes". Рекомендован ЭКГ и клиническое мониторирование на фоне одновременного применения этих препаратов.

Препараты, которые снижают содержимое калия, : диуретики, которые снижают содержимое калия(изолировано или в комбинации), стимулирующее слабительное, амфотерицин В(при в/в введении), глюкокортикоиды(при системном приложении), тетракозактид.

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно "torsades de pointes"(гипокалиемия является благоприятным фактором). Необходимо устранить гипокалиемию к назначению лекарственного средства и осуществлять мониторирование ЭКГ, содержимого электролитов и клиническое мониторирование.

Препараты, которые замедляют сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно "torsades de pointes". Рекомендовано клиническое и ЭКГ мониторирования.

Орлістат. Риск уменьшения плазменных концентраций амиодарону и его активного метаболиту. Рекомендовано клиническое мониторирование и, при необходимости, мониторирование ЭКГ.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, предопределенных тамсулозином, в результате притеснения его метаболизма в печенке. Следует проводить клинический мониторинг и, в случае необходимости, нужно провести коррекцию дозы тамсулозину во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его приложения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии "torsades de pointes", поскольку может отмечаться снижение метаболизма амиодарону. Нужно осуществлять клинический надзор и мониторинг ЭКГ и, в случае необходимости, провести коррекцию дозы амиодарону.

Комбинации, которые нуждаются особенного внимания.

Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии(адитивни эффекты препаратов, которые замедляют сердечный ритм).

Особенности применения.

Эффекты со стороны сердца. К началу применения препарата необходимо сделать ЭКГ и определить уровень калия в сыворотке крови.

У пациентов пожилого возраста на фоне приема препарата может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений.

Амиодарон индуктирует изменения ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала QT в результате продленной реполяризации, с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.

Возникновение на фоне лечения AV- блокады ІІ или ІІІ степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады требует отмены препарата. Развитие AV- блокады И степени требует усиления надзора за пациентом.

Сообщалось о случаях появления новой аритмии или ухудшения уже существующей аритмии, которую лечат(см. раздел "Побочные реакции").

Такой проаритмогенний эффект может наблюдаться особенно при наличии факторов, которые способствуют удлинению интервала QT, в частности применение определенных комбинаций лекарственных средств и гипокалиемия(см. разделы "Побочные реакции" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск появления индуктируемого приемом лекарственных средств тахикардии torsades de pointes при применении амиодарону считается ниже сравнительно с другими антиаритмичными препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT.

Нарушение со стороны щитовидной железы. Это лекарственное средство содержит йод, в связи с чем влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы(поглощения радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Но показатели функции щитовидной железы T3, T4, высокочувствительный анализ на ТТГ остаются интерпретированными.

Амиодарон может обусловливать нарушение функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение содержимого ТТГ рекомендовано у всех пациентов перед началом применения препарата, а потом регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев потом отмены препарата, а также в случае клинического подозрения на дисфункцию щитовидной железы(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение со стороны легких. Появление одышки или непродуктивного кашля, как изолированных, так и ассоциируемых с ухудшением общего положения, должно рассматриваться как возможный признак легочной токсичности препарата, например, развития интерстициального пневмонита, и требует рентгенологического обследования пациента(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение со стороны печенки. Регулярное мониторирование функции печенки рекомендовано в начале приема препарата, дальше периодически в течение лечения амиодароном(см. раздел "Побочные реакции").

Нервно-мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать периферическую сенсорно-проворную или смешанную нейропатию и миопатию(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение со стороны органов зрения. При возникновении нечеткости зрения или снижения остроты зрения необходимо немедленно выполнить полное офтальмологическое обследование, в том числе офтальмоскопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных амиодароном, требует отмены препарата, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессу нарушений к слепоте("Побочные реакции").

Тяжелые кожные реакции. Могут возникать опасные для жизни или даже фатальные кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз. Если у пациентов наблюдаются признаки или симптомы, которые указывают на развитие этих состояний(например, прогрессирующее кожное высыпание с пузырями или поражение слизистых оболочек), необходимо немедленно отменить лечение амиодароном.

Тяжелая брадикардия. У пациентов, которые принимали амиодарон в комбинации из софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир, сообщалось о возникновении тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжелых нарушений сердечной проводимости. В связи с этим одновременное применение этих лекарственных средств из амиодароном не рекомендуется.

Если одновременного применения этих лекарственных средств из амиодароном нельзя избежать, тогда следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов в начале лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия. Пациенты с известным высоким риском возникновения брадиаритмии должны находиться под соответствующим непрерывным мониторингом на протяжении по меньшей мере 48 часы после начала лечения софосбувиром.

Через длительный период полувыведения амиодарону соответствующий мониторинг должен также осуществляться у пациентов, которые прекратили принимать амиодарон в пределах нескольких месяцев перед началом лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия.

Пациенты, которые получают данные лекарственные средства для лечения гепатита С в комбинации из амиодароном, независимо от приема других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений, должны быть предупреждены о симптомах, которые возникают при брадикардии и тяжелых нарушениях сердечной проводимости, и должны быть поставлены в известность о том, что в случае их появления необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами. Комбинации(см. раздел "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") с такими препаратами, как:

- блокаторы беты, кроме соталолу(противопоказанная комбинация) и есмололу(комбинация, которая требует мер предосторожностей при применении);

- верапамил и дилтиазем следует рассматривать лишь для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий.

Одновременное применение амиодарону не рекомендуется с такими врачебным средствами: циклоспорин, дилтиазем(для инъекций) или верапамил(для инъекций), некоторые противопаразитарные средства(галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики(амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолони(за исключением левофлоксацину и моксифлоксацину), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушения, связанные со вспомогательными веществами. Это лекарственное средство содержит лактозу, потому не рекомендованный к применению пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы(редкие наследственные заболевания).

Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия: важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента может быть риск возникновения гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенни эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить к началу применения амиодарону.

Нежелательные эффекты, зазаначени ниже, чаще всего связанные с чрезмерным приемом лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать тщательным соблюдением минимальной пидтримуючеи дозы.

Во время лечения препаратом пациентам рекомендовано избегать солнечного облучения или принимать защитные меры против солнечного облучения.

Безопасность и эффективность применения амиодарону у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Через возможное повышение порога дефибриляции та/або порога стимуляции у пациентов с имплантированными сердечными дефибриляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог к применению амиодарону и несколько раз после начала его приложения, а также каждый раз при корректировке дозы препарата.

Анестезия. Анестезиолог должен быть предупрежден перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Побочные эффекты хронического лечения амиодароном может усиливать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. Эти эффекты включают, в частности, брадикардию, артериальную гипотензию, уменьшение сердечных выбросов и нарушение сердечной проводимости.

Кроме того, некоторые случаи острого респираторного дистрес-синдрому наблюдались в раннем послеоперационном периоде у пациентов, которые получали амиодарон. В связи с этим рекомендовано осуществлять за такими пациентами тщательный надзор во время искусственной вентиляции легких(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности та/або кормления груддю.

Беременность. В исследованиях на животных не было выявлено никаких тератогенных эффектов, потому не ожидается эффектов мальформации у людей. На сегодняшний день вещества, которые вызывают возникновение изъянов развития у людей, оказались тератогенными у животных во время хорошо проведенных исследований у двух видов.

Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксичних эффектов амиодарону при его введении в лечебных дозах в период 1 триместру беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14 недели, не ожидается никакое влияние эмбрионную щитовидную железу, если препарат применялся до этого времени.

Чрезмерное количество йода, который приходит к организму при применении данного лекарственного средства, в период приема препарата может привести к возникновению гипотиреоза в плода или даже к развитию клинической картины гипотиреоза плода(развитие зоба).

Учитывая влияние амиодарону на щитовидную железу плода, этот препарат противопоказан к применению во время беременности, за исключением случаев, когда польза его назначения преобладает риск, связанный с ним.

Кормление груддю. Амиодарон и его метаболити, вместе с йодом, екскретуються в грудное молоко в большем количестве, чем он имеется в плазме матери. Учитывая риск развития гипотиреоза у младенца, кормление груддю противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Следует учесть возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Начальное лечение. Обычная рекомендованная доза препарата - по 200 мг(1 таблетка) 3 разы на сутки в течение 8-10 дней. В некоторых случаях для начального лечения используются высшие дозы(4-5 таблетки на сутки), но всегда - в течение короткого времени и под электрокардиографическим контролем.

Підтримуюче лечения. Следует применять минимально эффективную дозу. В зависимости от реакции больного применением препарата пидтримуюча доза для взрослых может представлять от ½ таблетки на сутки(1 таблетка каждые 2 дни) до 2 таблеток на сутки.

Деть. Безопасность и эффективность применения амиодарону у детей не оценивались, потому применение препарата детям не рекомендуется.

Передозировка. Случаи острой передозировки амиодарону при применении внутренне недостаточно документируются. Зафиксировано несколько случаев возникновения синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно "torsades de pointes", и поражение печенки. Лечение должно быть симптоматическим. Учитывая фармакокинетичний профиль этого препарата, рекомендованное мониторирование состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно длительный период.

Амиодарон и его метаболити не выводятся с помощью диализа.

Побочные реакции. Побочные эффекты классифицированы по системе органов и частотой возникновения : очень часто(> 10%); часто(> 1%, < 10%); нечасто(> 0,1%, < 1%); редко(> 0,01%, < 0,1%); очень редко(< 0,01%).

Расстройства со стороны органов зрения.

Очень часто. Микродепозиты в роговице, почти у всех взрослых лиц, обычно в пределах участка под зрачком, которые не требуют отмены амиодарону. В исключительных случаях они ассоциируют с цветными гало в ослиплюючему свете или с затуманиванием зрения.

Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда является полностью оборотными потом отмены препарата.

Очень редко. Нейропатия зрительного нерва(неврит зрительного нерва) с нечеткостью зрения и ухудшением зрения, которая может прогрессировать к полной слепоте, а также, по результатам обзора глазного дна, с отеком соска зрительного нерва, который может прогрессировать к более или менее тяжелому снижению остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарону на сегодняшний день не установлена. Однако в случае отсутствия других очевидных причин развития этого побочного явления рекомендовано отменить амиодарон.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто. Фотосенсибилизация. Рекомендовано избегать влияния солнечного излучения(но ультрафиолетового излучения в целом) во время лечения препаратом.

Часто. Пигментации кожи синюшного или синюшно-серого цвета, которые возникают на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезают потом отмены препарата(в течение 10-24 месяцев).

Очень редко. Эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, обычно неспецифические. Ексфоліативний дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата на сегодняшний день четко не установлена. Аллопеция.

Частота неизвестна.

Экзема.

Тяжелые, иногда летальные кожные реакции, такие как токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла) и синдром Стівенса-Джонсона.

Буллезный дерматит.

Синдром DRESS(медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными симптомами).

Эндокринные расстройства.

Расстройства со стороны эндокринной системы

Побочные эффекты со стороны щитовидной железы.

Очень часто. Ни при отсутствии каких клинических признаков дисфункции щитообразной железы определенное "несоответствие " уровней гормонов щитообразной железы в крови(повышенный уровень Т4, нормальный или кое-что сниженный уровень Т3) не требует отмены препарата.

Часто. Гипотиреоз обусловливает типичные симптомы: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровней ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения лечения препаратом нормальная функция щитовидной железы постепенно возобновляется на протяжении периода от 1 до 3 месяцев. Отмена препарата не обязательна: в случае, когда применение амиодарону необходимое, лечение этим препаратом можно продолжать в комбинации с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с применением левотироксину. Дозы L- тироксина могут быть откорректированы в зависимости от уровней ТТГ.

Гипертиреоз установить тяжелее: симптоматика менее выражена(незначительное уменьшение массы тела, которое не имеет причины, недостаточная эффективность антиангинальних та/або антиаритмичных лекарственных средств); у пациентов пожилого возраста наблюдаются психические симптомы, даже тиреотоксикоз.

Значительное снижение уровней высокочувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно отменить амиодарон, чего, как правило, достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3-4 недель. Поскольку серьезные случаи этого побочного явления могут быть летальными, необходимо безотлагательно начать надлежащую терапию.

В случае, когда причиной проблем является тиреотоксикоз(как непосредственно, так и через его влияние на уязвимое равновесие миокарда), вариабельнисть эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обусловливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов(1 мг/кг) в течение достаточно длительный период(3 месяцев). Сообщалось о случаях гипертиреоза длительностью до несколько месяцев потом отмены амиодарону.

Другие эндокринные расстройства.

Очень редкие случаи СНСАГ(синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно если амиодарон применяют одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуктировать гипонатриемию. Также см. "Результаты исследований".

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто. Сообщалось о случаях диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным следствием. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированных, так и ассоциируемых с ухудшением общего положения(повышенная утомляемость, снижение массы тела и небольшое повышение температуры тела), нуждается рентгенологического обследования и, при необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарону, вместе с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводят к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3-4 недель; улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее(в течение нескольких месяцев).

Зафиксировано несколько случаев развития плеврита, обычно ассоциируемого с интерстицийной пневмопатией.

Очень редко. Бронхоспазм у пациентов с острой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистрес-синдром, в отдельных случаях - с летальным следствием, иногда в раннем периоде после хирургического вмешательства(подозревалось возможное взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел "Особенности применения").

Частота неизвестна(не может быть оценена по доступным данным). Сообщалось о случаях легочного кровотечения, которые в некоторых случаях могут манифестировать кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциируют с пневмопатией, индуктируемой амиодароном.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто. Тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушение сна, в том числе ночные ужасы. Периферическая сенсорная-проворная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто. Миопатия. Периферическая сенсорная, проворная или смешанная периферическая нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда они возникают через несколько лет. Эти побочные явления, как правило, оборотные после прекращения лечения. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться лишь через несколько месяцев после прекращения приема препарата.

Очень редко. Мозочкова атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении головной боли необходимо выполнить обследование для определения его возможной причины.

Частота неизвестна:

Синдром паркинсонизма, паросмия.

Расстройства со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Сообщалось о случаях поражения печенки; эти случаи диагностировались за повышенными уровнями трансаминаз в сыворотке крови. Сообщалось о следующих побочных явлениях:

Очень часто. Обычно умеренное и изолированное повышение уровней трансаминаз(в 1,5-3 разы выше нормы), которое исчезало после уменьшения дозы препарату или даже спонтанно.

Часто. Острое поражение печенки с повышением уровней трансаминаз в крови та/або с желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда летальное, которое требует отмены препарата.

Очень редко. Хроническое поражение печенки, на фоне длительного лечения препаратом. Гистологические изменения отвечают картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печенки. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены(вариабельная гепатомегалия, повышение уровней трансаминаз в крови в 1,5-5 разы от нормы), показано регулярное мониторирование функции печенки. В случае повышения уровней трансаминаз в крови, даже умеренного, что возникает после приема препарата в течение больше чем 6 месяцы, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печенки. Клинические нарушения и отклонения лабораторных показателей от нормы обычно исчезают потом отмены препарата, хотя в нескольких зарегистрированных случаях эти изменения были необоротными

Расстройства со стороны сердца.

Часто. Брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто. Нарушение проводимости миокарда(синоатриальна блокада, AV- блокада разной степени).

Очень редко. Выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях(на фоне дисфункции синусового узла, у пациентов пожилого возраста). Возникновение или ухудшение существующей аритмии, которая иногда сопровождается остановкой сердца.

Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "torsades de pointes". (см. раздел "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Расстройства со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто. Умеренные расстройства пищеварения(тошнота, блюет, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после уменьшения его дозы.

Частота неизвестна. Панкреатит/острый панкреатит, сухость в рту, запор.

Расстройства со стороны молочных желез и репродуктивной системы.

Очень редко. Эпидидимит. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом лекарственного средства на сегодняшний день четко не установлена.

Частота неизвестна. Исчезновение либидо.

Расстройства со стороны сосудов.

Очень редко. Васкулит.

Результаты исследований.

Редко. Редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко. Поражение почек с умеренным повышение уровней креатинина.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко. Тромбоцитопения.

Частота неизвестна. Нейтропения, агранулоцитоз.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна(не может быть оценена по доступным данным). Сообщалось о случаях ангионевротического отека та/або крапивницы. Анафилактическая / анафилактоидна реакция, и даже шок.

Общие расстройства.

Частота неизвестна. Зафиксированы случаи гранулеми, главным образом гранулеми костного мозга.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Частота неизвестна. Снижение аппетита.

Нарушение со стороны психики.

Частота неизвестна. Спутывание сознания, делирий, галлюцинации.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Частота неизвестна. Красная волчанка.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение "польза/риск" для этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр МОЗ Украины.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30º С, в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель/заявитель.

Рівофарм СА

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности/ местонахождения заявителя

Центро Інсема, 6928 Манный, Швейцария.