Репаглінід

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування препарату

РЕПАГЛІНІД

(REPAGLINIDE)

Склад

діюча речовина:репаглінід;

1 таблетка містить репаглініду 0,5 мг або 1 мг, або 2 мг;

допоміжні речовини: меглумін; полоксамер; повідон; гліцерин 85%; етанол, безводний; кальцію гідрофосфат; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль кукурудзяний; калію палакрилін; магнію стеарат; заліза оксид жовтий (Е 172) (лише для таблеток по 1 мг і по 2 мг).

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Гіпоглікемічні препарати за винятком інсулінів.
Код АТС А10В Х02.

Клінічні характеристики.

Показання

Цукровий діабет ІІ типу (інсулінонезалежний цукровий діабет, ІНЗЦД), коли за допомогою дієти, зниження маси тіла і фізичних навантажень не вдається досягти задовільного контролю рівня глюкози в крові.

Застосування репаглініду у комбінації з метформіном або тіазолідиндіонами також показано хворим на цукровий діабет ІІ типу, в яких не вдається досягти задовільного контролю глікемії прийомом цих препаратів окремо. Лікування слід розпочинати як доповнення до дієти або фізичних навантажень, щоб знизити зумовлений прийомами їжі рівень глюкози у крові.

Протипоказання

§ Відома гіперчутливість до репаглініду або до будь-якого компонента препарату Репаглінід.

§ Цукровий діабет І типу (інсулінозалежний цукровий діабет, ІЗЦД), С-пептид-негативний діабет.

§ Діабетичний кетоацидоз з наявністю або відсутністю коматозного стану.

§ Тяжкі порушення функції печінки.

§ Сумісне застосування з гемфіброзилом.

Спосіб застосування та дози

Репаглінід приймають усередину перед кожним основним прийомом їжі (тобто препрандіально), при цьому індивідуально підбирають дозу, щоб оптимізувати контроль глікемії. Крім самоконтролю пацієнтом рівня глюкози в крові та сечі, лікар періодично має проводити моніторинг концентрації глюкози у крові хворих для того, щоб визначити мінімальну ефективну дозу препарату. Рівень глікозильованого гемоглобіну також є інформативним показником при моніторингу реакції хворого на лікування. Проведення періодичного моніторингу необхідне для виявлення неадекватного зниження концентрації глюкози у крові менше нижнього припустимого рівня (тобто первинної недостатності), а також для виявлення відсутності відповідного зниження рівня глюкози у крові після ефективного початкового періоду лікування (тобто вторинної недостатності).

Препарат зазвичай приймають за 15 хв до їжі, однак час прийому може варіювати: препарат можна приймати безпосередньо перед їжею або за 15-30 хвилин перед їжею. Якщо хворий пропустив прийом їжі (або мав додатковий прийом їжі), він має відповідно пропустити (або додати) прийом дози препарату.

Початкова доза

Підбір доз препарату здійснює лікар відповідно до реакції хворого, що визначається за рівнем глюкози у крові. Хворим, які раніше не одержували гіпоглікемічних препаратів, рекомендується розпочинати з дози 0,5 мг на кожний прийом їжі. Підбір дози починають через один-два тижні (термін визначається за реакцією хворого на лікування). Якщо хворий приймав інший пероральний засіб, то початкова доза, що рекомендується, становить 1 мг.

Підтримувальна терапія

Максимальна рекомендована разова доза перед основними прийомами їжі становить 4 мг. Максимальна добова доза не має перевищувати 16 мг.

Переведення хворих із прийому інших пероральних гіпоглікемічних препаратів

Хворих можна відразу перевести з інших пероральних цукрознижувальних препаратів на прийом репаглініду. Точного співвідношення між дозами репаглініду та інших пероральних цукрознижувальних препаратів не встановлено. Максимальна рекомендована початкова доза для хворих, яких переводять на прийом репаглініду, становить 1 мг перед прийомом їжі.

Комбінована терапія

Якщо рівень глюкози в крові недостатньо ефективно контролюється прийомом метформіну або репаглініду, ці препарати можна приймати одночасно. Стартова доза репаглініду така ж, як і при монотерапії. Дозу кожного препарату слід підбирати, ґрунтуючись на змінах концентрації глюкози в крові.

Побічні реакції

Найчастіше зустрічаються побічні ефекти, пов'язані зі змінами рівня глюкози у крові, тобто гіперглікемія та гіпоглікемія. Частота виникнення таких реакцій залежить як від особливостей лікування, так і від індивідуальних особливостей хворого: звички у харчуванні, дози препарату, рівень фізичних навантажень, стрес.

Порушення обміну речовин

Після прийому репаглініду, як і інших цукрознижувальних препаратів, можуть виникати гіпоглікемічні реакції. Звичайно це реакції помірного ступеня, які легко купірувати за допомогою вживання вуглеводів. У більш тяжких випадках може виникнути необхідність у вливанні глюкози. Як і при будь-якій цукрознижувальній терапії, розвиток цих реакцій залежить від індивідуальних факторів. За даними маркетингових досліджень, випадки гіпоглікемії були зареєстровані у хворих, які одержували комплексну терапію з метформіном або тіазоліндіоном.

Шлунково-кишкові розлади

У дослідженнях були відмічені такі шлунково-кишкові розлади, як біль у животі, пронос, нудота, блювання, запор. Частота і вираженість цих симптомів не відрізнялись від тих, що спостерігалися при застосуванні інших пероральних стимуляторів секреції інсуліну.

Захворювання шкіри і підшкірної клітковини

Реакція гіперчутливості до препарату може виявлятись у вигляді почервоніння, свербежу та кропив'янки. При цьому не слід підозрювати наявність перехресної алергії на сульфонілсечовину, оскільки ці препарати мають різну хімічну структуру.

Порушення гостроти зору

Коливання рівня глюкози в крові може призвести до тимчасових порушень гостроти зору, особливо на початку лікування. Такі порушення були відмічені в незначній кількості випадків після початку лікування репаглінідом. За даними клінічних досліджень, в жодному такому випадку лікування препаратом не було припинено.

Порушення функції печінки

При лікуванні репаглінідом були відмічені одиничні випадки підвищення активності печінкових ферментів. У більшості випадків воно було помірним і короткочасним. Лише невелика кількість хворих була змушена перервати лікування препаратом через підвищення активності печінкових ферментів. В одиничних випадках були зареєстровані тяжкі порушення функції печінки, проте вважається, що вони не були спричинені прийомом препарату.

Кардіоваскулярні розлади

Діабет ІІ типу пов'язаний з підвищенням ризику виникнення кардіоваскулярної патології. В одному епідеміологічному дослідженні було виявлене підвищення ризику розвитку гострого коронарного синдрому у хворих, які одержували репаглінід, у порівнянні з метформіном чи акарбозою. Однак причинно-наслідкового зв'язку при цьому встановлено не було.

Передозування

Як і у випадку з іншими гіпоглікемічними пероральними засобами, передозування цього препарату може призвести до розвитку симптомів гіпоглікемії - запаморочення, пітливості, тремору, головному болю та ін.

При виникненні цих симптомів слід вжити заходів, спрямованих на нормалізацію рівня глюкози в крові, таких як прийом вуглеводів.

При більш тяжкій гіпоглікемії, що супроводжується судомами, втратою свідомості чи коматозним станом, слід ввести глюкозу внутрішньовенно.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Досліджень щодо застосування репаглініду вагітним і жінкам, які годують груддю, не проводилося. Ось чому не можна оцінити безпеку його застосування вагітним жінкам. Репаглінід не має тератогенної дії.

Діти

Репаглінід не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) у зв'язку з недостатністю даних про безпеку та/або ефективність у цій групі хворих.

Особливості застосування

Репаглінід призначають у випадках незадовільного контролю рівня глюкози у крові за допомогою дієти та фізичних навантажень.

Репаглінід, як і інші стимулятори секреції інсуліну, може спричинити розвиток гіпоглікемії. При комбінованому лікуванні ризик виникнення гіпоглікемії підвищується. Якщо хворий, у якого за допомогою пероральних цукрознижувальних препаратів досягнута стабілізація контролю глікемії, піддається стресу (пропасниця, травма, інфекційні захворювання або оперативні втручання), то в нього можуть виникнути порушення цього контролю. У таких випадках може виникнути необхідність перервати прийом репаглініду і тимчасово перейти на введення інсуліну.

У багатьох хворих зі збільшенням періоду прийому пероральних цукрознижувальних препаратів зменшується їх гіпоглікемічний ефект. Це може бути пов'язано із загостренням діабету або зі зниженням реакції організму на препарат. Цей феномен називається вторинною недостатністю; її слід відрізняти від первинної недостатності, при якій хворий не реагує на препарат, прийнятий уперше. Перш ніж поставити діагноз вторинної недостатності, необхідно спробувати змінити дозу, а також перевірити ретельність дотримування хворим рекомендацій щодо режиму харчування та фізичних навантажень.

Підбір доз ослабленим і виснаженим хворим слід проводити особливо ретельно, щоб запобігти розвитку гіпоглікемії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливі групи хворих

Печінкова недостатність. При прийомі звичайних доз у хворих із порушеннями функції печінки концентрація репаглініду і його метаболітів може бути вищою, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Тому, призначаючи препарат хворим з порушеною функцією печінки необхідно дотримуватися обережності (див. розділ «Протипоказання»). Слід збільшити інтервали при підборі дози для того, щоб повною мірою оцінити реакцію хворого (див. розділ "Фармакокінетика").

Ниркова недостатність. Хоча кореляція між рівнем репаглініду та кліренсом креатиніну слабка, кліренс цих сполук у плазмі крові хворих із тяжкою нирковою недостатністю знижується. Оскільки у хворих діабетом, ускладненим нирковою недостатністю, чутливість до інсуліну підвищується, необхідно дотримуватися обережності при підборі дози препарату (див. розділ «Фармакокінетика»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

При гіпоглікемії у хворих можуть знижуватися здатність концентрувати увагу і швидкість реакції. Це становить певний ризик при керуванні транспортними засобами або механізмами.

Хворим слід вживати попереджувальні заходи для запобігання гіпоглікемії під час керування транспортними засобами. Це особливо важливо для тих, у кого ослаблені симптоми-провісники гіпоглікемії, або тих, у кого часто виникають епізоди гіпоглікемії. Отже слід оцінити доцільність керування транспортними засобами взагалі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Як відомо, деякі препарати можуть впливати на обмін глюкози. Це слід враховувати при підборі доз препарату Репаглінід.

У метаболізмі репаглініду в основному беруть участь ферменти CYP2C8 і CYP3А4. Репаглінід активно надходить у клітини печінки за участю білка, що транспортує органічні аніони (ОАТР1В-organic anion transporting protein). Відомо, що найбільш важливим ферментом метаболізму репаглініду є CYP2C8. У той же час блокування CYP2C8 призводить до незначного зниження метаболізму репаглініду, оскільки при цьому підвищується відносний внесок CYP3А4. Відповідно метаболізм і кліренс репаглініду можуть змінюватися при прийомі препаратів, які інгібують активність або індукують синтез ферментів сімейства цитохромів Р450. Особливу обережність слід проявляти при прийомі репаглініду одночасно з інгібіторами CYP2C8 і CYP3А4. Препарати, що інгібують ОАТР1В (наприклад циклоспорин), можуть також підвищувати концентрацію репаглініду в плазмі крові.

Нижчеперелічені препарати можуть посилювати та/або пролонгувати гіпоглікемічний ефект репаглініду.
Гемфіброзил, триметоприм, рифампіцин, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, циклоспорин, інші протидіабетичні засоби, інгібітори моноаміноксидази (МАО), неселективні бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, октреотид, анаболічні стероїди, алкоголь.

Було виявлено, що після одночасного прийому два рази на день 600 мг гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8) і репаглініду (0,25 мг один раз на день) значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час» (AUC) збільшилося у 8,1 разу, а його максимальна концентрація (Cmax) у крові - у 2,4 разу. Тривалість його напіввиведення (t½) із крові збільшилася від 1,3 години до 3,7 години, що може підсилювати і пролонгувати цукрознижувальну дію репаглініду. Одночасне застосування гемфіброзилу і репаглініду протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Після одночасного прийому два рази на день по 160 мг триметоприму (слабкого інгібітору CYP2C8) і репаглініду (0,25 мг один раз на день) значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час» збільшилося у 1,6 разу, його Cmax - у 1,4 разу, а t½ - у 1,2 разу; при цьому статистично достовірного впливу на рівень глюкози у крові виявлено не було. Прийом субтерапевтичних доз репаглініду не викликав фармакодинамічного ефекту. Оскільки безпека цієї комбінації була встановлена для репаглініду у дозі не вище 0,25 мг, а триметоприму - у дозі 320 мг, одночасний прийом цих препаратів слід проводити з обережністю. Якщо буде ухвалено рішення про необхідність лікування комбінацією цих препаратів, то слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози у крові, а також клінічного стану хворого.

Рифампіцин, потужний індуктор CYP3А4 і CYP2C8, діє як індуктор і інгібітор метаболізму репаглініду. Прийом протягом семи днів рифампіцину у дозі 600 мг із додаванням на сьомий день репаглініду (4 мг один раз на день) призводить до зменшення площі під кривою «концентрація репаглініду - час» на 50 % (результат комбінованої індукції та інгібування). Якщо репаглінід прийматимуть через 24 години після прийому останньої дози рифампіцину, значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час» зменшиться на 80 % (результат індукції).

При одночасному лікуванні рифампіцином і репаглінідом необхідно підібрати дозу останнього, яка має ґрунтуватися на даних ретельного моніторингу концентрації глюкози у крові у такі терміни: на початку прийому рифампіцину (гостре інгібування), через кілька днів прийому рифампіцину (комбінована індукція та інгібування), після припинення прийому рифампіцину (тільки індукція) та через один тиждень після припинення прийому рифампіцину, коли пройде його індуктивний ефект.

Прийом два рази на день по 200 мг кетоконазолу (потужний інгібітор CYP3А4) одночасно з репаглінідом (4 мг один раз на день) збільшує значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час» у 1,2 разу, а Cmax - у 1,6 разу; при цьому профіль концентрації глюкози змінюється менш ніж на 8 %.

Сумісне застосування 100 мг ітраконазолу (інгібітор CYP3А4) призводить до збільшення в 1,4 разу значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час». Істотних змін рівня глюкози в крові не відбувається.

Після прийому два рази на день по 250 мг кларитроміцину (інгібітор CYP3A4) і репаглініду (0,25 мг один раз на день) значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час» збільшується у 1,4 разу, Cmax - у 1,7 разу. При цьому значення площі під кривою «концентрація інсуліну в сироватці крові - час» збільшується у 1,5 разу (Cmax - у 1,6 разу). Механізм цієї взаємодії поки не з'ясовано.

Циклоспорин (100 мг), що є інгібітором цитохрому 3А4 (CYP3A4) і потужним інгібітором ОАТР1В, у 1,8 разу підвищує максимальну концентрацію репаглініду і у 2,5 разу збільшує площу під кривою.

b-адреноблокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.

Одночасний прийом циметидину, ніфедипіну, естрогену або симвастатину (субстрати CYP3A4) з репаглінідом істотно не впливає на значення показників його фармакокінетики.

Відомо, що репаглінід клінічно значимо не впливає на фармакокінетику дигоксину, теофіліну та варфарину. Тому при застосуванні цих засобів одночасно з репаглінідом не потрібно підбирати дози.

Нижчеперелічені препарати можуть послаблювати гіпоглікемічний ефект репаглініду.
Пероральні контрацептиви, рифампіцин, барбітурати, тіазиди, кортикостероїди, даназол, тиреоїдні гормони і симпатоміметики. Одночасний прийом пероральних контрацептивів (етинілестрадіол/левоноргестрел) істотно не впливає на загальну біодоступність репаглініду, хоча при цьому пік його концентрації досягається раніше. Репаглінід значимо не впливає на біодоступність левоноргестрелу, хоча його вплив на біодоступність етинілестрадіолу не виключений.

При призначенні або відміні цих препаратів у хворих, які приймають репаглінід, необхідно ретельно контролювати зміни рівня глікемії.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Репаглінід - швидкодіючий пероральний стимулятор секреції інсуліну. Репаглінід швидко знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи секрецію інсуліну підшлунковою залозою, причому ефект препарату залежить від кількості функціонуючих b-клітин, що збереглися в острівцях залози.

Репаглінід закриває АТФ-залежні калієві канали у мембрані b-клітин спеціальним білком. Це викликає деполяризацію b-клітин і призводить до відкриття кальцієвих каналів, що збільшує вхід у клітину іонів кальцію, які стимулюють секрецію інсуліну.

У хворих на діабет ІІ типу підвищення концентрації інсуліну в крові відбувається протягом 30 хвилин після прийому усередину репаглініду. Це знижує рівень глюкози у крові протягом усього періоду засвоєння прийнятої їжі. Концентрація репаглініду у плазмі крові швидко знижується, його низький рівень відзначається у хворих на діабет ІІ типу протягом 4 годин після його прийому. Після прийому від 0,5 до 4 мг репаглініду хворими на діабет ІІ типу було показано дозозалежне зниження концентрації глюкози. На підставі результатів клінічних досліджень рекомендується приймати репаглінід перед їжею (препрандіальний прийом). Препарат зазвичай приймають за 15 хв до їжі, однак час прийому може варіювати: препарат можна приймати безпосередньо перед їжею або за 15-30 хвилин перед їжею.

Фармакокінетика.

Репаглінід легко всмоктується із шлунково-кишкового тракту, що призводить до швидкого підвищення концентрації препарату у плазмі крові. Пік концентрації препарату в плазмі крові настає через 1 годину після прийому. Після досягнення піка рівень концентрації препарату в плазмі швидко знижується, і репаглінід елімінується протягом 4 - 6 годин. Час напіввиведення складає приблизно 1 годину. Фармакокінетика репаглініду характеризується середньою абсолютною біодоступністю (63 %, коефіцієнт варіації 11 %), низьким об'ємом розподілу (30 л, що відповідає розподілу у внутрішньоклітинній рідині) і швидкою елімінацією із крові. У клінічних дослідженнях була відзначена висока (60 %) варіабельність концентрації репаглініду у плазмі крові різних хворих; в одного і того ж хворого її рівень коливається від низького до помірного (35 %). Оскільки підбір дози репаглініду ґрунтується на клінічній реакції хворого, висока варіабельність у різних хворих не впливає на ефективність препарату.

Ниркова недостатність

У хворих на діабет ІІ типу з різним ступенем тяжкості ниркової недостатності визначаються показники фармакокінетики репаглініду після прийому однієї дози, а також у стабільному стані. У хворих з нормальною функцією нирок та з її порушеннями легкого і середнього ступеня значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час» і Cmax однакові (відповідно, 56,7 нг/(мл/год) і 57,2 нг/(мл/год); 37,5 нг/мл і 37,7 нг/мл). У хворих з вираженим зниженням функції нирок значення цих показників трохи підвищені (98,0 нг/(мл/год) і 50,7 нг/мл). Проте була виявлена слабка кореляція між рівнем репаглініду і кліренсом креатиніну. Для хворих з дисфункцією нирок не обов'язково підбирати початкову дозу репаглініду. Наступне підвищення доз у хворих діабетом ІІ типу з тяжкими порушеннями функції нирок або нирковою недостатністю, що потребує гемодіалізу, слід проводити з обережністю.

Печінкова недостатність

Відомо, що у хворих з порушеннями функції печінки помірного і тяжкого ступеня концентрація у сироватці крові загального і вільного репаглініду вища й зберігається довше, ніж у здорових осіб (площа під кривою "концентрація репаглініду - час" у здорових - 91,6 нг/(мл×год), у хворих - 368,9 нг/(мл×год); Cmax у здорових - 46,7 нг/мл, у хворих - 105,4 нг/мл). Значення площі під кривою «концентрація репаглініду - час» (AUC) корелюють з рівнем кліренсу кофеїну. Приймаючи звичайні дози, хворі з порушеннями функції печінки піддаються впливу більш високих концентрацій репаглініду і його метаболітів, ніж здорові особи. Тому хворим з порушеннями функції печінки репаглінід слід застосовувати з осторогою. При застосуванні доз слід збільшити інтервали для того, щоб повною мірою оцінити реакцію хворого.

Репаглінід легко зв'язується (98 %) з білками плазми крові хворих.

Прийом репаглініду безпосередньо перед їжею, за 15 хв чи 30 хв до їжі або натще істотно не впливає на значення показників фармакокінетики. Репаглінід повністю метаболізується в основному за участю ферментів CYP2C8 і CYP3А4. Його метаболіти не викликають клінічно значимої гіпоглікемії.

Репаглінід і його метаболіти виділяються в основному з жовчю. Невелика фракція (приблизно 8 %) введеної дози виявляється в сечі у вигляді метаболітів, менше 2 % прийнятої дози - у калі.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки по 0,5 мг: білі, круглі, двоопуклі таблетки, з написом "J" на одній стороні і "0.5" - на іншій стороні;

таблетки по 1 мг: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, з написом "J" на одній стороні і "1" - на іншій стороні, допускається наявність темно-жовтих цяток на поверхні;

таблетки по 2 мг: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, з написом "J" на одній стороні і "2" - на іншій стороні, допускається наявність темно-жовтих цяток на поверхні.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в оригінальній упаковці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Джубілант Дженерікс Лімітед / Jubilant Generics Limited.

Місцезнаходження

Село Сікандарпур, Бхаінсвал, Шоссе Руркі-Дехрадун, Бхагванпур, Район Руркі Харідвар, Уттаракханд, ІН-247661, Індія/ Village Sikandarpur, Bhainswal, Roorkee-Dehradun highway, Bhagwanpur, Roorkee District Haridwar, Uttarakhand, IN-247661, India.