Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

РЕКОМБІНАТ

(RECOMBINATE)

Склад

діюча речовина: octocog alfa;

1 флакон містить:

250 МО* фактора коагуляції крові людини VIII рекомбінантного, октокогу альфа, що після розведення становить приблизно 25 МО/мл октоког альфа;

500 МО* фактора коагуляції крові людини VIII рекомбінантного, октокогу альфа, що після розведення становить приблизно 50 МО/мл октоког альфа;

1000 МО* фактора коагуляції крові людини VIII рекомбінантного, октокогу альфа, що після розведення становить приблизно 100 МО/мл октоког альфа;

*активність (в міжнародних одиницях) визначається з використанням хромогенної кількісної проби порівняно з внутрішнім стандартним зразком, що відповідає стандарту ВООЗ; питома активність становить приблизно 4000-8000 МО/мг білка.

допоміжні речовини: альбумін людини; натрію хлорид; гістидин; макрогол 3350; кальцію хлорид, дигідрат; кислота хлористоводнева; натрію гідроксид.

Лікарська форма. Порошок та розчинник для приготування розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого чи злегка жовтого кольору або крихка маса у сухому вигляді; прозорий або злегка опалесцентний розчин безбарвний чи блідо-жовтого кольору, фактично без механічних включень у відновленому вигляді.

Фармакотерапевтична група. Гемостатичні препарати. Фактор коагуляції крові VIII.

Код АТХ. В02В D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

У хворих на гемофілію при інфузії фактора VIII він зв'язується з фактором Віллебранда у системі кровообігу пацієнта.

Активований фактор VIII діє як кофактор для активованого фактора IX, прискорюючи перетворення фактора X на активований фактор X. Активований фактор X перетворює протромбін на тромбін. Після цього тромбін перетворює фіброген на фібрин і формується фібриновий згусток. Гемофілія А - це пов'язаний зі статтю спадковий розлад згортання крові внаслідок знижених рівнів активності фактора VIII:С, що спричиняє профузні кровотечі у суглобах, м'язах або внутрішніх органах, які виникають спонтанно або в результаті випадкової або хірургічної травми. Рівні фактора VIII в плазмі збільшуються за допомогою замісної терапії, завдяки якій тимчасово корегується дефіцит фактора VIII і схильність до кровотечі.

Рекомбінат досліджувався за участю 71 раніше не лікованих дітей. Середній вік пацієнтів на момент першої інфузії Рекомбінату становив 10 місяців (від 2 днів до 50 місяців). Препарат добре переносився і не спричиняв значних короткострокових побічних ефектів. Клінічна ефективність була порівнянна з ефективністю інших молекул фактора VIII повної довжини як при лікуванні гострих крововиливів, так і для хірургічної профілактики (10 суб'єктів проходили хірургічні операції). Тривале спостереження за досліджуваними виявило появу пов'язаних з препаратом побічних реакцій при застосуванні 0,86/1000 інфузій, при цьому не було жодної серйозної або загрозливої для життя пацієнта.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дослідження за участю 69 пацієнтів, які раніше не проходили лікування, показали, що середній час напіввиведення Рекомбінату становить 14,6 ± 4,9 години (n =3D 67), що статистично незначно відрізняється від аналогічних параметрів отримуваного з плазми антигемофільного фактора (людини) Гемофіл М (pdАГФ). Середній час напіввиведення Гемофілу М становив 14,7 ± 5,1 години (n =3D 61). Фактичне вихідне відновлення Рекомбінату після інфузії дози 50 МО/кг становило 123,9 ± 47,7 МО/децилітр (n =3D 23), що значно більше фактичного вихідного відновлення Гемофілу М, що становить 101,7 ± 31,6 МО/децилітр (n =3D 61). Однак розраховане відношення фактичного відновлення до передбаченого відновлення (тобто 2 % збільшення активності фактора VIII/МО rAHF/кг маси тіла) для Рекомобінату (121,2 ± 48,9 %) подібне до Гемофілу М (123,4 ± 16,4 %).

Загалом було проведено 494 дослідження відновлення за участю 68 пацієнтів, які не проходили лікування. 220 досліджень було проведено, коли пацієнти лікувалися від кровотечі; середнє (± стандартне відхилення) фактичне відновлення становило 70,0 (± 37,9) МО/децилітр (n =3D 208) (чотири випадки були виключені з аналізу як такі, що мають різко відмінні значення). Значні коливання пов'язані з широким діапазоном введених доз - від 13,8 до 103,2 МО/кг (середнє значення ± стандартне відхилення 36,0 ± 16,2 і медіана 30,2 МО/кг). Для урахування змінних разових доз було обчислено відношення фактичних/передбачених відновлень, які становили 1,0 ± 0,3.

Загалом було проведено 68 досліджень відновлення, коли пацієнти отримували контрольну інфузію для продовження лікування попередньо існуючої кровотечі. Фактичний рівень відновлення фактора VIII був відкоригований відносно рівня фактора VIII до інфузії. Середнє фактичне відновлення (± середнє відхилення) становило 88,6 (± 38,2) МО/децилітр (n =3D 66) (два відновлення були виключені з аналізу як такі, що мають різко відмінні значення). Широкий діапазон доз - від 18,5 до 85,7 МО/кг (середнє значення ± стандартне відхилення 38,6 ± 15,9 і медіана 32,1 МО/кг) - дає в результаті суттєві коливання в отримуваних значеннях відновлення. Середнє відношення (± стандартне відхилення) фактичного/передбаченого відновлення становило 1,0 (±0,3) з медіаною 1,0.

Загалом було проведено 214 досліджень відновлення за участю пацієнтів у стабільному стані, в якому середнє фактичне відновлення становило 71,6 ± 29,7 МО/децилітр (n =3D 209) (п'ять відновлень були виключені з аналізу як такі, що мають різко відмінні значення). Діапазон доз - від 10,4 до 68,1 МО/кг (середнє значення ± стандартне відхилення 38,0 ± 12,7 і медіана 36,1 МО/кг). Середнє відношення (± стандартне відхилення) фактичного/передбаченого відновлення становило 1,0 ±0,3.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування і профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією А (вроджений дефіцит фактора VIII).

Препарат призначений для лікування дорослих та дітей будь-якого віку.

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату, або до білків великої рогатої худоби, мишей та хом'яків.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодія препарату Рекомбінат з іншими лікарськими засобами невідома.

Особливості застосування

У деяких випадках при введенні Рекомбінату виникали тяжкі алергічні реакції. Слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату хворим з відомою гіперчутливістю до білків великої рогатої худоби, мишей та хом'яків. Тяжкі алергічні реакції є протипоказанням для застосування препарату Рекомбінат. Пацієнтів потрібно проінформовати про ранні ознаки реакції гіперчутливості, такі як кропив'янка, генералізована кропив'янка, стиснення в ділянці грудної клітки, задишка, гіпотонія і анафілаксія. При виникненні алергічної або анафілактичної реакції треба негайно припинити введення препарату та розпочати загальні протишокові заходи. Мають бути доступні засоби для лікування анафілактичних реакцій.

Якщо після введення необхідних доз препарату рівень АГФ у плазмі не досягає розрахованих значень, потрібно провести лабораторні тести для визначення присутності інгібіторів АГФ.

Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VIII є відомим ускладненням при лікуванні хворих на гемофілію А. Цими інгібіторами зазвичай є імуноглобуліни IgG, спрямовані проти прокоагуляційної активності фактора VIII, які виражаються в одиницях Бетезда на 1 мл плазми з використанням модифікованого Бетезда-аналізу. Ризик утворення інгібіторів знаходиться у певному зв'язку з масштабом впливу фактора VIII (при цьому він максимальний у перші 20 днів впливу) та іншими генетичними і екологічними факторами. У рідкісних випадках інгібітори можуть утворитися після перших 100 днів лікування. Після більше ніж 100 днів лікування були випадки рецидиву інгібітору (з низьким титром) у разі переходу з одного препарату рекомбінантного фактора VIII на іншій у раніше лікованих пацієнтів, у яких в анамнезі спостерігалося виникнення інгібітору.

Потрібно вести ретельне спостереження за пацієнтами, які проходять лікування рекомбінантним фактором згортання крові VIII, стосовно утворення інгібіторів шляхом проведення відповідних клінічних спостережень і лабораторних аналізів.

В інтересах пацієнтів рекомендується, якщо це можливо, при кожному введенні препарату Рекомбінат записувати назву і номер серії (партії) препарату.

Цей лікарський засіб містить 1,5 ммоль натрію на флакон. Це варто враховувати пацієнтам, що перебувають на контрольованій натрієвій дієті.

Діти

Застереження та заходи безпеки для дітей не відрізняються від таких для дорослих.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вплив фактора VIII на репродуктивність лабораторних тварин не вивчався. Зважаючи на низьку частоту захворювання жінок на гемофілію А, відсутній досвід застосування фактора VIII під час вагітності і годування груддю. Тому фактор VIII слід призначати під час вагітності і годування груддю, лише якщо є чіткі показання.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Відсутня інформація про вплив на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Дозування і тривалість замісної терапії залежать від серйозності порушення гемостатичної функції, місця і масштабів кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта. Лікування повинен проводити лікар, що має досвід у лікуванні порушень згортання крові. За можливості слід забезпечити вимірювання концентрації антигемофільного фактора (АГФ) в плазмі.

Кількість одиниць фактора VIII, що вводиться, виражається в міжнародних одиницях (МО), які пов'язані з поточним стандартом ВООЗ для препаратів фактора VIII. Активність фактора VIII в плазмі виражається або у відсотках (щодо нормальної людської плазми), або в міжнародних одиницях (щодо міжнародного стандарту фактора VIII в плазмі). Одна міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII в 1мл нормальної людської плазми.

Очікуваний in vivo рівень зростання фактора VIII, виражений в МО/децилітр плазми або у % (відсотках) від норми, можна оцінити шляхом множення введеної дози на кг маси тіла (МО/кг) на два відсотки.

Приклади розрахунку:

Приклад для дорослого з масою тіла 70 кг:

Або

Для тривалої профілактики кровотеч у хворих з тяжкою формою гемофілії А в деяких випадках можуть бути необхідні більш короткі інтервали між введенням або більш високі дози ніж зазвичай: від 20 до 40 ОД фактора VIII на 1 кг маси тіла з інтервалом від 2 до 3 днів.

Розрахунок потрібної дози для дитини з масою тіла 40 кг:

Ретельний розрахунок дози для замісної терапії особливо важливий у випадках масштабної хірургічної операції або загрозливих для життя кровотеч. Хоча дозу можна розрахувати з використанням наведених вище формул, рекомендується, якщо це можливо, провести відповідні лабораторні аналізи, у тому числі серію кількісних аналізів визначення АГФ в плазмі пацієнта через регулярні інтервали часу, щоб переконатися у досягненні і підтриманні адекватних рівнів АГФ. Якщо рівні АГФ в плазмі не досягають очікуваних значень або якщо кровотечу не вдається зупинити введенням адекватної дози, необхідно провести відповідні лабораторні аналізи для виявлення присутності інгібітору фактора VIII. При проведенні відповідних лабораторних аналізів можна кількісно визначити присутність інгібітору фактора VIII у вигляді нейтралізованих міжнародних одиниць АГФ на 1 мл плазми (одиниці Бетезда) або загальний оцінюваний об'єм плазми. Якщо рівні присутності інгібітору становлять менше 10 одиниць Бетезда на 1 мл, введення додаткового АГФ може нейтралізувати інгібітор. Після цього введення додаткових міжнародних одиниць АГФ повинно дати передбачену відповідь. У цій ситуації потрібен контроль рівнів АГФ шляхом проведення кількісних лабораторних аналізів. При титрах інгібітору вище 10 одиниць Бетезда на 1 мл зупинка кровотечі за допомогою АГФ може бути неможливою або недоцільною через необхідність введення занадто великої дози.

Кількість і частота введення завжди повинні визначатися клінічною ефективністю в кожному окремому випадку.

Рекомбінат можна також вводити для профілактики (короткочасної і тривалої) кровотечі відповідно до вказівок лікаря на індивідуальній основі.

Наведену в таблиці 1 схему дозування можна використовувати як орієнтир у разі застосування як дорослим, так і дітям.

Таблиця 1

Дані представляють пікову активність АГФ для пацієнтів з очікуваним середнім часом напіврозпаду фактора VIII. Якщо це буде визнано за необхідне, пік активності слід вимірювати протягом півгодини після прийому. Для пацієнтів з відносно коротким періодом напіврозпаду фактора VIII необхідно збільшити дозу та/або частоту прийому.

Кожен флакон Рекомбінату промаркований щодо антигеморагічного фактора (Рекомбінат), активність Рекомбінату виражається в ОД на флакон.

Оцінка ефективності посилається на стандарт ВООЗ щодо Фактора VIII:С. Концентрат. Дослідження показали, що з метою досягнення високої точності рівнів активності, такий аналіз ефективності слід проводити з використанням пластикових пробірок і піпеток разом з субстратом, що містить достатні рівні фактора Віллебранда.

Для довготривалої профілактики кровотеч у пацієнтів з тяжкою формою гемофілії А звичайними дозами є 20 до 40 ОД фактора VIII на кілограм маси тіла, які вводять з інтервалом від 2 до 3 днів.

Пацієнти повинні знаходитись під спостереженням для визначення розвитку інгібіторів фактора VIII. Якщо очікуваний рівень активності фактора VIII в плазмі не досягається або кровотеча не контролюється з відповідною дозою, слід виконати дослідження для визначення наявності інгібітору фактора VIII. Для пацієнтів з високим рівнем інгібітора терапія з фактором VIII може бути неефективною, тому потрібно розглянути інші види лікування.

Спосіб застосування

Препарат слід вводити внутрішньовенно після розведення за допомогою розчинника, що додається. Розведений препарат не слід зберігати в холодильнику. Рекомендується вводити Рекомбінат при кімнатній температурі не пізніше ніж через 3 години після розведення. Швидкість введення повинна бути контрольованою, максимум - 10 мл/хв. До і під час введення Рекомбінату потрібно визначати частоту пульсу. Якщо частота пульсу значно збільшилася, потрібно зменшити швидкість введення або тимчасово припинити ін'єкцію, що зазвичай дає змогу швидко усунути симптоми.

Не використовувати, якщо розчин непрозорий або порошок розчинився не повністю.

Розведення

Препарат призначений для внутрішньовенного введення після розведення у стерильній воді для ін'єкцій, що додається. Необхідно використовувати одноразовий пластиковий шприц, що додається.

- Використати протягом трьох годин після розведення.

- Не охолоджувати препарат після розведення.

- Будь-який невикористаний препарат або його залишки потрібно утилізувати відповідно до діючих нормативних вимог.

- Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним. Не використовувати розчин, якщо він мутний або має осад. Розведений препарат потрібно візуально перевірити перед введенням на наявність сторонніх часток або зміну кольору.

- Не використовувати розчин, якщо система стерильного бар'єра або упаковка зруйнована чи наявні будь-які ознаки їх пошкодження.

Рис. а Рис.b Рис. с

Введення

Діти.

Рекомбінат застосовують дітям різних вікових груп, включаючи новонароджених. Дози для педіатричних пацієнтів не відрізняються від доз для дорослих.

Передозування

Симптоми передозування невідомі.

Побічні реакції

У таблиці 2 зазначені побічні реакції, які спостерігалися при проведенні клінічних досліджень, із зазначенням їх частоти.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100 до <1/10); нечасті (≥1/1000 до <1/100); поодинокі (≥1/10000 до <1/1000) і рідкісні (<1/10000).

Таблиця 2

1 У клінічних дослідженнях за участю раніше лікованих пацієнтів у жодної з 71 особи не розвинулися вперше виявлені антитіла фактора VIII, але, згідно з протоколами у 22 з 72 раніше не лікованих пацієнтів, які отримували Рекомбінат, визначено розвиток антитіл фактора VIII, а частота, вказана вище, базується на даних, отриманих у пацієнтів, що не проходили лікування.

2 До ранніх проявів реакцій гіперчутливості належать кропив'янка, диспное, кашель, дискомфорт у ділянці грудей, хрипи, анафілаксія, висипи, гіпотензія, свербіж, озноб, гіпертермія, ціаноз, тахікардія, блювання, втрата свідомості, головний біль. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам з алергічними реакціями на складові препарату.

Опис окремих побічних реакцій

Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VIII є відомим ускладненням при лікуванні пацієнтів з гемофілією А. Цими інгібіторами є постійні імуноглобуліни (IgG), спрямовані проти згортання фактора VIII, які визначаються в одиницях Бетезда на 1 мл плазми.

Ризик розвитку інгібіторів корелює з впливом антигемолітичного фактора VIII і є найвищим протягом перших 20 днів впливу. Поява нейтралізуючих антитіл у хворих з тяжкою стадією гемофілії А, які піддаються високому ризику розвитку інгібітору (тобто пацієнтів, що не проходили лікування раніше) оцінюється в дослідженнях, та визначається для Рекомбінату на рівні 31%, що знаходиться в межах відомого діапазону антигемофільного фактора плазми. У пацієнтів, які отримували Рекомбінат необхідно ретельно стежити за розвитком нейтралізуючих антитіл за допомогою відповідних клінічних спостережень і лабораторних випробувань.

Термін придатності

Препарат - 3 роки.

Розчинник - 5 років.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній упаковці з метою захисту від світла.

Протягом терміну придатності при температурі від 15 до 25 °С може зберігатися до 6 місяців. Не повертати до холодильника після зберігання при температурі від 15 до 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Після розведення може бути застосований протягом 3 годин за умови зберігання при кімнатній температурі.

Несумісність

Відсутні дані щодо сумісності, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Потрібно використовувати тільки набір для інфузії, що входить до упаковки, тому що адсорбція фактора коагуляції людини VIII на внутрішніх поверхнях іншого обладнання може призвести до несприятливого результату лікування.

Упаковка

1 флакон з порошком для розчину для ін'єкцій (по 250 МО, 500 МО або 1000 МО) у комплекті з 1 флаконом з розчинником (вода для ін'єкцій) по 10 мл з пристосуванням для розведення БАКСДЖЕКТ II та 1 набором для внутрішньовенного введення (1 міні-набір для інфузії, 1 стерильний одноразовий шприц, 2 просочені спиртом тампони, 2 пластири) в картонній коробці

або

1 флакон з порошком для розчину для ін'єкцій (по 250 МО, 500 МО або 1000 МО) у комплекті з 1 флаконом з розчинником (вода для ін'єкцій) по 10 мл та 1 міні-набором для введення (1 голка-фільтр, 1 двостороння голка, 1 стерильний одноразовий шприц, 2 спиртові тампони, 2 пластири) в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Баксалта Белджіум Мануфектурінг СА/

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Бульвар Рене Бранкуа 80, Лессін, 7860, Бельгія/

Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium

Заявник

Баксалта Інновейшнз ГмбХ/

Baxalta Innovations GmbH

Місцезнаходження заявника

Індустріштрассе 67, 1221, Відень, Австрія/

Industriestrasse 67, 1221, Vienna, Austria