Аритміл

Інструкція по застосуванню

Аритміл

(ARYTMIL)

Склад

діюча речовина: аміодарону гідрохлорид;

1 мл препарату містить 50 мг аміодарону гідрохлориду;

допоміжні речовини: полісорбат 80, бензиловий спирт, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина світло-жовтого кольору з зеленуватим відтінком або рідина світло-жовтого кольору, вільна від частинок.

Фармакотерапевтична група.

Антиаритмічні препарати III класу. Код АТХ С01B D01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Антиаритмічний препарат III класу. Антиаритмічна дія зумовлена збільшенням 3 фази потенціалу дії головним чином за рахунок блокади калієвих каналів мембран кардіоміоцитів, а також кальцієвих каналів, уповільненням провідності по AV-вузлу та зниженням автоматизму синусового вузла. Незначною мірою блокує відкриті та інактивовані натрієві канали та уповільнює швидкий вхідний натрієвий потік. Препарат неконкурентно блокує альфа- та бета-адренорецептори переважно міокарда, що також сприяє сповільненню синоатриальної, передсердної та AV-провідності, не впливаючи на внутрішньошлуночкову провідність. Аміодарон збільшує рефрактерний період та зменшує збудливість міокарда. Сповільнює проведення збудження та подовжує рефрактерний період додаткових передсердно-шлуночкових шляхів. Антиангінальна дія аміодарону зумовлена зниженням споживання кисню міокардом за рахунок зменшення частоти серцевих скорочень та зниження загального периферичного опору судин. Аміодарон не спричиняє значного негативного інотропного ефекту.

Фармакокінетика.

Аміодарон має великий об'єм розподілення. У перші дні призначення накопичується практично у всіх тканинах, особливо у жировій тканині, печінці, селезінці, легенях. Ступінь зв'язування з білками плазми крові висока і становить > 95 %. Кількість внутрішньовенно введеного аміодарону в крові швидко знижується внаслідок насичення тканин та зв'язування його з рецепторами. Максимум активності досягається через 15 хвилин та знижується упродовж 4 годин.

Проникає через плацентарний бар'єр та в грудне молоко. Період напіввиведення аміодарону відрізняється великою варіабельністю та становить 20-100 діб. Метаболізується в печінці. Аміодарон містить йод, при метаболізмі в печінці відбувається відщеплення йоду та виділення його з сечею у вигляді солей. Ниркова екскреція аміодарону незначна. Основна частина аміодарону та його метаболітів виділяється через кишечник. Після припинення лікування аміодароном його виведення з організму продовжується протягом кількох місяців, а його ефективна дія триває протягом кількох днів або навіть тижнів.

Клінічні характеристики

Показання

· Тяжкі порушення серцевого ритму, коли лікування шляхом перорального застосування аміодарону недоцільне, зокрема таких як:

- передсердна аритмія з високою частотою скорочень шлуночків;

- тахікардія, пов'язана з синдромом Вольффа-Паркінсона-Уайта;

- задокументована симптоматична шлуночкова аритмія, що призвела до непрацездатності.

· Серцево-легенева реанімація при зупинці серця, яка виникла внаслідок фібриляції шлуночків та яка є резистентною до зовнішньої електроімпульсної терапії.

Протипоказання

· Гіперчутливість до йоду та/або аміодарону, до інших компонентів препарату;

· синусова брадикардія (< 50-55 скорочень/хв), синоатріальна блокада, синдром слабкості синусового вузла за відсутності штучного водія ритму (небезпека зупинки синусового вузла);

· тяжкі порушення провідності (AV-блокада II і III ступеня, біфасцикулярна або трифасцикулярна блокада) за відсутності штучного водія ритму;

· циркуляторний колапс, тяжка артеріальна гіпотензія, кардіоміопатія, декомпенсована серцева недостатність, тяжка дихальна недостатність є протипоказанням для введення Аритмілу у вигляді внутрішньовенної болюсної ін'єкції (можливе різке погіршення стану хворого);

· порушення функції щитовидної залози (гіпотиреоз, гіпертиреоз). До початку лікування бажано перевіряти функцію щитовидної залози всім пацієнтам;

· одночасне застосування з препаратами, які можуть спричинити поліморфну шлуночкову тахікардію типу «torsade de pointes»:

- антиаритмічні препарати Iа класу (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

- антиаритмічні препарати III класу (соталол, дофетилід, ібутилід);

- інші препарати, такі як сполуки миш'яку, бепридил, цизаприд, дифеманіл, доласетрон для внутрішньовенного введення, домперидон, дронедарон, прукалоприд, еритроміцин (внутрішньовенно), мізоластин, моксифлоксацин, левофлоксацин, меквітазин, мізоластин, циталопрам, есциталопрам, спіраміцин (внутрішньовенно), вінкамін (внутрішньовенно), тореміфен, деякі нейролептики (детально в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

- телапревір;

- кобіцистат.

Вищезазначені протипоказання не приймаються до уваги при кардіопульмональній реанімації у випадках нападу резистентної до зовнішньої електроімпульсної терапії фібриляції шлуночків.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Аміодарон є інгібітором CYP3A, тому препарати або речовини, які є субстратами, інгібіторами, індукторами CYP3A, можуть мати взаємодії з аміодароном. Це особливо важливо для препаратів, застосування яких пов'язане з ризиком розвитку серйозних токсичних ефектів, таких як, наприклад, інші антиаритмічні засоби.

Найбільш значущими є взаємодії аміодарону з пероральними антикоагулянтами, дигоксином, фенітоїном, препаратами, які подовжують інтервал QT.

Антиаритмічні препарати. Збільшується міокардіальна депресія при сумісному застосуванні кількох антиаритмічних препаратів. Більшість антиаритмічних препаратів пригнічують серцевий автоматизм, провідність та скоротливість міокарда. Одночасне застосування антиаритмічних засобів, які належать до різних класів, може забезпечити досягнення сприятливого терапевтичного ефекту, але найчастіше лікування такою комбінацією потребує ретельного клінічного моніторингу та контролю ЕКГ. Одночасне застосування антиаритмічних засобів, що можуть спричинити шлуночкову тахікардію типу «torsade de pointes» (аміодарон, дизопірамід, хінідинові сполуки, соталол та інші), протипоказане.

Одночасне застосування антиаритмічних засобів одного і того ж класу не рекомендоване, окрім виняткових випадків, оскільки таке лікування збільшує ризик побічних кардіальних ефектів.

Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, що мають негативну інотропну дію, сприяють брадикардії та/або сповільнюють атріовентрикулярну провідність, потребує ретельного клінічного моніторингу та контролю ЕКГ.

Лікарські засоби, що можуть спричиняти пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «torsade de pointes». Цей серйозний тип аритмії може бути спричинений певними лікарськими засобами незалежно від того, чи мають вони антиаритмічну дію. Факторами, що сприяють її розвитку, є гіпокаліємія (див. підрозділ «Лікарські засоби, що можуть спричинити гіпокаліємію»), брадикардія (див. підрозділ «Препарати, що сповільнюють серцевий ритм») або вже існуюче вроджене або набуте подовження інтервалу QT.

До лікарських засобів, які можуть спричинити пароксизмальну тахікардію типу«torsade de pointes», належать, зокрема, антиаритмічні засоби класів Іа, ІІІ та деякі нейролептики. Для доласетрону, еритроміцину, спіраміцину та вінкаміну ця взаємодія реалізується лише при застосуванні їх внутрішньовенних лікарських форм.

Одночасне застосування двох лікарських засобів, кожен з яких сприяє виникненню шлуночкової тахікардії типу «torsade de pointes», зазвичай протипоказане.

Проте це не стосується деяких із таких препаратів, що розцінюються як абсолютно необхідні та лише не рекомендовані до застосування разом із іншими засобами, що сприяють виникненню шлуночкової тахікардії типу «torsade de pointes»: метадон, протипаразитарні препарати (галофантрин, люмефантрин, пентамідин), нейролептики.

Препарати, що сповільнюють серцевий ритм. Багато лікарських засобів можуть спричиняти брадикардію. Це стосується, зокрема, антиаритмічних засобів класу ІА, бета-блокаторів, деяких антиаритмічних засобів класу ІІІ, деяких блокаторів кальцієвих каналів, препаратів наперстянки, пілокарпіну та антихолінестеразних засобів.

Вплив аміодарону на інші лікарські засоби. Аміодарон та/або його метаболіт дезетиламіодарон пригнічують CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 та P-глікопротеїн і можуть збільшувати вплив їх субстратів. У зв'язку з тривалим періодом напіввиведення аміодарону можливість взаємодії існує не тільки при супутній терапії з іншими лікарськими засобами, але і з препаратами, що призначають впродовж кількох місяців після відміни аміодарону.

Вплив інших лікарських засобів на аміодарон. Інгібітори CYP3A4 і CYP2C8 можуть пригнічувати метаболізм аміодарону і збільшувати його вплив. Під час лікування аміодароном рекомендується уникати застосування інгібіторів CYP3A4 (наприклад, грейпфрутового соку та деяких лікарських засобів).

Комбінована терапія з наступними препаратами протипоказана

Лікарські засоби, що можуть спричиняти пролонгацію інтервалу QT або підвищувати ризик розвитку поліморфної пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» («torsade de pointes») (за винятком протипаразитарних препаратів, нейролептиків та метадону; див. підрозділ «Комбінована терапія з наступними препаратами не рекомендується»)

· Антиаритмічні препарати класу IA, наприклад, хінідин, гідрохінідин, прокаїнамід, дизопірамід;

· антиаритмічні препарати класу III, наприклад, дофетилід, ібутилід, соталол, бретилій, дронедарон;

· інші препарати, які не мають антиаритмічної активності, включаючи макролідні антибіотики (еритроміцин та спіраміцин для внутрішньовенного введення), ко-тримоксазол для внутрішньовенного введення, вінкамін (внутрішньовенно), цизаприд, бепридил, сполуки миш'яку, дифеманіл, доласетрон (внутрішньовенно), домперидон, прукалоприд;

· деякі антипсихотичні засоби (хлорпромазин, ціамемазин, левопромазин, тіоридазин, трифлуоперазин, амісульприд, сульпірид, тіаприд, вераліприд, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сультоприд, зуклопентиксол);

· препарати літію і трициклічні антидепресанти, наприклад, доксепін, мапротилін, амітриптилін; деякі селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), наприклад, циталопрам, есциталопрам;

· деякі антигістамінні препарати, наприклад, лоратадин, терфенадин, астемізол, мізоластин, меквітазин;

· протималярійні препарати, наприклад, хінін, мефлохін, хлорохін;

· моксифлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, тореміфен.

Телапревір: порушення автоматизму та провідності міокарда з ризиком надмірної брадикардії.

Кобіцистат: Ризик посилення небажаних реакцій, спричинених аміодароном, через сповільнення метаболізму аміодарону.

Комбінована терапія з наступними препаратами не рекомендується

Софосбувір: одночасне застосування аміодарону та софосбувіру у комбінації з іншим противірусним препаратом прямої дії на HVC (вірус гепатита С) (наприклад, даклатасвіром, симепревіром або ледіпасвіром) може призвести до серйозної симптоматичної або навіть летальної брадикардії, механізм якої невідомий. Якщо не можна уникнути такої комбінації, необхідно ретельно моніторувати стан пацієнта та показники ЕКГ, особливо впродовж кількох перших тижнів комбінованої терапії.

Бета-адреноблокатори, крім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація потребує застережень при застосуванні), та деякі інгібітори кальцієвих каналів (дилтіазем, верапаміл): можливе потенціювання негативних хронотропних ефектів та уповільнення провідності з розвитком вираженої брадикардії, атріовентрикулярної блокади, збільшення ризику шлуночкових аритмій, особливо «torsade de pointes». Якщо така комбінація неминуча, необхідний ретельний попередній контроль інтервалу QT і постійний ЕКГ-контроль у процесі лікування.

Стимулюючі проносні: можуть призвести до гіпокаліємії, збільшуючи тим самим ризик «torsade de pointes»; слід застосовувати інші види проносних.

Фідаксоміцин:збільшення концентрацій фідаксоміцину в плазмі крові.

Інгібітори ВІЛ-протеази: аміодарон метаболізується ізоферментами цитохрому Р450 CYP3A4 і CYP2C8, тому можливі взаємодії з інгібіторами цих ферментів, зокрема з інгібіторами CYP3A4, такими як інгібітори ВІЛ-протеази. Комбінація може призвести до гальмування метаболізму аміодарону, збільшенню його концентрації та підвищенню ризику серйозних побічних ефектів (наприклад, аритмії). Такої комбінації слід уникати. Якщо така комбінація необхідна, стан пацієнта слід ретельно контролювати.

Метадон: підвищений ризик шлуночкових аритмій, зокрема типу «torsade de pointes». Необхідний контроль ЕКГ та клінічний контроль.

Антипаразитарні засоби, що можуть спричиняти пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «torsade de pointes», а саме галофантрин, люмефантрин, пентамідин: підвищений ризик шлуночкової аритмії, зокрема типу «torsade de pointes»; за можливості слід відмінити аміодарон або один з цих препаратів. Якщо неможливо уникнути цієї комбінації, необхідно зробити попередню оцінку тривалості інтервалу QT перед призначенням та контролювати показники ЕКГ під час лікування.

Грейпфрутовий сік: слід уникати його вживання під час лікування аміодароном, оскільки він інгібує цитохром Р450 3А4, що може призвести до підвищення концентрації аміодарону в плазмі крові.

Фторхінолони

Були повідомлення про випадки подовження інтервалу QT з/без розвитку «torsade de pointes» при прийомі аміодарону з фторхінолонами. Одночасного застосування аміодарону з фторхінолонами слід уникати (окрім моксифлоксацину, спарфлоксацину, левофлоксацину, комбінація з якими протипоказана, див. вище). Якщо така комбінація неминуча, необхідний ретельний попередній контроль інтервалу QT і постійний ЕКГ-контроль.

Комбінована терапія з наступними препаратами потребує застережних заходів

Лікарські засоби, що можуть спричинити гіпокаліємію і тим самим підвищити ризик пароксизмальної тахікардії типу «torsade de pointes»:

- діуретики, ізольовано або в комбінації;

- системні глюкокортикоїди та мінералокортикоїди, тетракозактид;

- амфотерицин В (внутрішньовенно).

Слід запобігати виникненню гіпокаліємії та за необхідності коригувати її, контролювати рівень електролітів у крові, інтервал QT та появу хвиль U на ЕКГ. Припустимо збільшення інтервалу QT до 450 мс або не більше ніж на 25 % від початкової величини.

У випадку виникнення пароксизмальної тахікардії типу «torsade de pointes» не слід застосовувати антиаритмічні препарати, а слід проводити шлуночкову кардіостимуляцію, спрямовану на зниження частоти серцевих скорочень, можливе внутрішньовенне введення препаратів магнію.

Загальна анестезія або високі дози кисневої терапії

- Описані випадки тяжких ускладнень у пацієнтів при проведенні загальної анестезії: брадикардія, яка не коригується атропіном, артеріальна гіпотензія, порушення провідності, зниження серцевого викиду;

- рідкі випадки тяжких респіраторних ускладнень, іноді з летальним наслідком (гострий респіраторний дистрес-синдром дорослих), спостерігалися зазвичай у ранній післяопераційний період, можливо, через взаємодію з високою концентрацією кисню під час примусової вентиляції.

Есмолол: можливе порушення автоматизму, провідності та скорочувальної властивості серця внаслідок пригнічення симпатичних компенсаторних механізмів. Необхідний клінічний та електрокардіографічний контроль стану пацієнта.

Інші препарати, що спричиняють брадикардію: крім зазначених вище бета-блокаторів, крім соталолу (протипоказана комбінація), блокаторів кальцієвих каналів (дилтіазем, верапаміл), серцевих глікозидів, аміодарон взаємодіє з клонідином, гуанфацином, інгібіторами холінестерази (донепезил, галантамін, ривастигмін, такрин, амбемоній, піридостигмін, неостигмін), пілокарпіном з підвищенням ризику розвитку надмірної брадикардії (адитивні ефекти), шлуночкових порушень ритму, особливо пароксизмальної тахікардії типу «torsade de pointes». Рекомендується клінічний та електрокардіографічний контроль стану пацієнта.

Субстрати Р-глікопротеїну

Аміодарон є інгібітором Р-глікопротеїну. Очікується, що одночасне його застосування з субстратами Р-глікопротеїну призведе до збільшення їх експозиції та ризику їх побічних реакцій.

· Дабігатран: з підвищенням концентрації дабігатрану у плазмі крові зростає ризик кровотеч, тому необхідний клінічний моніторинг та коригування дози дабігатрану (не вище 150 мг/добу).

· Серцеві глікозиди (препарати наперстянки), в т.ч. дигоксин: можливі порушення автоматизму (виражена брадикардія) та атріовентрикулярної провідності (синергізм дії); можливе збільшення концентрації дигоксину в плазмі крові (через зниження його кліренсу) та підвищення ризику токсичності дигоксину. Необхідний клінічний, електрокардіографічний та лабораторний контроль (при можливості визначення рівня дигоксину в плазмі крові) для раннього виявлення ознак глікозидної інтоксикації; може виникнути необхідність зниження дози дигоксину вдвічі.

Субстрати CYP2C9

Аміодарон підвищує концентрацію субстратів CYP 2C9 в плазмі крові, наприклад, пероральних антикоагулянтів (варфарин) та фенітоїну, пригнічуючи цитохром P450 2C9.

· Пероральні антикоагулянти (у т.ч. варфарин): посилення ефекту пероральних антикоагулянтів з підвищенням ризику кровотечі диктує необхідність частішого контролю рівня протромбіну в крові та корекції доз антикоагулянтів у період лікування аміодароном і ще протягом 8 днів після відміни препарату.

· Фенітоїн (фосфенітоїн): можливе збільшення плазмового рівня фенітоїну із розвитком симптомів передозування (зокрема, неврологічного характеру). Необхідний клінічний моніторинг і зниження дози фенітоїну при появі ознак передозування; при можливості - визначення рівня фенітоїну в плазмі крові.

Субстрати CYP2D6

· Флекаїнід: можливе збільшення рівня флекаїніду у плазмі крові внаслідок інгібіції аміодароном цитохрому CYP2D6; необхідна корекція дози. Слід уважно стежити за станом пацієнта для запобігання несприятливим ефектам. В таких умовах настійно рекомендується моніторинг рівня флекаїніду в плазмі крові.

Субстрати CYP Р450 3А4

Аміодарон є інгібітором ферменту CYP3A4. Можливе підвищення концентрації субстратів CYP3A4 у плазмі крові через пригнічення їх метаболізму в печінці і, як наслідок, посилення їх фармакодинамічних ефектів та/або токсичності, що може вимагати зниження їх доз.

· Циклоспорин: можливе підвищення рівня циклоспорину в плазмі крові в 2 рази; необхідна корекція дози для підтримання терапевтичної концентрації препарату в плазмі крові.

· Статини, що метаболізуються за допомогою CYPЗА4 (у т.ч. симвастатин, аторвастатин, ловастатин): дозозалежне підвищення ризику м'язової токсичності (наприклад, рабдоміолізу). У разі застосування симвастатину доза його не має перевищувати 20 мг на добу. Рекомендовано застосовувати статин, який не піддається метаболізму CYP 3A4 та не взаємодіє з аміодароном.

· Фентаніл: аміодарон може потенціювати ефекти фентанілу, збільшуючи тим самим ризик його токсичності.

· Теофілін: підвищення концентрації теофіліну в крові з підвищенням ризику розвитку його побічних реакцій.

· Бупівакаїн, левобупівакаїн, прилокаїн, ропівакаїн, лідокаїн: специфічні дослідження взаємодії місцевих анестетиків з антиаритмічними препаратами класу ІІІ (наприклад, аміодароном) не проводилися, але рекомендується дотримуватися обережності при такій комбінації - слід ретельно контролювати стан пацієнта, ЕКГ, оскільки підвищується ризик міокардіальної депресії.

· Клопідогрель: оскільки клопідогрель метаболізується CYP3A4 у печінці до своєї активної форми, супутнє застосування аміодарону може призвести до неефективності гальмування агрегації тромбоцитів.

· Тамсулозин: ризик посилення небажаних реакцій, викликаних тамсулозином, через пригнічення його метаболізму в печінці. Під час лікування аміодароном та після його відміни, за потреби, необхідний клінічний моніторинг і коригування дози тамсулозину.

· Інші препарати, що метаболізуються CYP3A4: такролімус (ризик нефротоксичності), силденафіл (ризик посилення його побічних ефектів), триазолам, мідазолам (ризик розвитку психомоторних ефектів), дигідроерготамін, ерготамін, колхіцин; необхідна корекція дози.

· Деякі макроліди (наприклад, кларитроміцин, азитроміцин, рокситроміцин): підвищений ризик розвитку шлуночкової аритмії, зокрема шлуночкової тахікардії типу «torsade de pointes»; необхідний контроль ЕКГ та клінічний моніторинг пацієнта впродовж одночасного застосування цих препаратів.

· Антагоністи H2-гістамінових рецепторів (циметидин), азольні протигрибкові препарати (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), телітроміцин: ці препарати інгібують CYP3A і можуть збільшувати рівні аміодарону в крові, знижуючи його метаболізм та підвищуючи ризик вентрикулярних аритмій, особливо «torsade de pointes». Необхідний клінічний моніторинг та моніторинг показників ЕКГ і, за потреби, коригування дози аміодарону.

· Дилтіазем (інгібітор CYP3A4) та верапаміл (субстрат CYP3A4) для перорального застосування: ризик брадикардії або атріовентрикулярної блокади, зокрема серед пацієнтів літнього віку. Необхідний контроль ЕКГ та клінічне спостереження.

· Орлістат: можливе зниження рівня аміодарону та його активних метаболітів у плазмі крові. Необхідний клінічний контроль, контроль ЕКГ; може виникнути необхідність коррекції дози аміодарону.

· Фінголімод: потенціювання ефектів сповільнення серцевого ритму з можливим летальним наслідком. Необхідний ретельний клінічний нагляд та безперервне моніторування ЕКГ протягом 24 годин після введення першої дози.

Взаємодія з субстратами інших ізоферментів CYP 450

У дослідженнях іn vitro показано, що аміодарон також є інгібітором CYP 1A2, CYP 2C19 і CYP 2D6 через його основний метаболіт. Аміодарон може підвищувати концентрації в плазмі крові препаратів, метаболізм яких залежить від CYP 1A2, CYP 2C19 і CYP 2D6, наприклад, декстрометорфан, метопролол.

Звіробій (Hypericum perforatum) індукує CYP3A4. Оскільки аміодарон є субстратом для CYP3A4, можливе зниження рівня аміодарону в крові при супутньому застосуванні препаратів звіробою.

Особливості застосування.

Аритміл для внутрішньовенного введення призначений для застосування при тяжких порушеннях серцевого ритму тільки в умовах спеціалізованих відділень стаціонару, за винятком екстрених ситуацій, при постійному моніторингу стану пацієнта (ЕКГ, артеріальний тиск) у тих випадках, коли необхідне швидке досягнення антиаритмічного ефекту або коли неможливий його пероральний прийом.

Зауваження стосовно способу застосування

Інфузійне введення препарату має преференції перед внутрішньовенним ін'єкційним введенням через гемодинамічні ефекти, які іноді пов'язані зі швидкою ін'єкцією.

Циркуляторний колапс може бути спричинений занадто швидким введенням або передозуванням (атропін успішно застосовують таким пацієнтам, які розвинули брадикардію). Навіть дуже повільна внутрішньовенна ін'єкція аміодарону може спричинити гемодинамічні порушення: виражену артеріальну гіпотензію, гостру серцево-судинну недостатність або тяжку дихальну недостатність.

Внутрішньовенне введення аміодарону шприцом у вигляді ін'єкцій можливе тільки у невідкладних ситуаціях (серцево-легенева реанімація при зупинці серця внаслідок резистентної до зовнішньої електроімпульсної терапії фібриляції шлуночків), коли відсутні інші терапевтичні можливості, і тільки у відділеннях кардіореанімації при постійному електрокардіографічному контролі. При необхідності продовження лікування аміодароном його слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії.

Аміодарон слід завжди, коли це можливо, вводити через центральні вени, оскільки інфузії через периферичні вени, особливо повторні або довготривалі, можуть призвести до розвитку побічних реакцій у місці введення. Рекомендується застосовувати центральний венозний катетер, за умови його наявності та готовності, інакше препарат можна вводити через периферичні вени - найбільшу периферичну вену з якомога більшим кровотоком.

Не змішувати препарат в одному шприці або системі для внутрішньовенного введення з іншими лікарськими засобами!

Серцеві ефекти та порушення електролітного балансу

Слід дотримуватися обережності при внутрішньовенних інфузіях препарату пацієнтам з артеріальною гіпотонією, декомпенсованою кардіоміопатією, тяжкою серцевою недостатністю, тяжкою дихальною недостатністю (ці стани є протипоказанням для введення аміодарону у вигляді внутрішньовенної болюсної ін'єкції).

Аміодарон має низький проаритмічний ефект, який проявляється зазвичай при наявності факторів подовження інтервалу QT, таких як взаємодія з препаратами, що подовжують період реполяризації шлуночків або при порушеннях електролітного балансу (особливо при гіпокаліємії). Були повідомлення про випадки виникнення нової або загострення існуючої аритмії при лікуванні аміодароном, іноді з летальним наслідком.

Важливо брати до уваги ситуації, що можуть асоціюватися з гіпокаліємією. Гіпокаліємію та інші порушення електролітного балансу необхідно скоригувати до початку введення аміодарону та здійснювати моніторинг ЕКГ, вмісту електролітів в крові та клінічний моніторинг стану пацієнта протягом лікування препаратом.

Також важливо, хоча і складно, диференціювати відсутність ефективності препарату від його проаритмічного ефекту, незалежно від того, пов'язано це або не пов'язано з погіршенням серцевої патології.

Незважаючи на те, що аміодарон може спричиняти подовження інтервалу QT, його здатність провокувати пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «torsade de pointes» незначна.

Занадто висока доза аміодарону може призвести до серйозної брадикардії та до порушень провідності з виникненням ідіовентикулярного ритму, особливо у пацієнтів літнього віку або під час терапії серцевими глікозидами. Слід з особливою обережністю застосовувати препарат цим групам пацієнтів. При виникненні таких станів лікування препаратом слід припинити. За необхідності можливе застосування бета-адреноміметиків або глюкагону. Зважаючи на тривалий період напіввиведення аміодарону, якщо брадикардія є тяжкою та симптоматичною, слід розглянути питання про імплантацію кардіостимулятора.

На фоні лікування аміодароном можливі зміни ЕКГ: подовження інтервалу QТ (у зв'язку з пролонгацією реполярізації), поява зубця U, деформація зубця Т. Ці зміни не є проявом токсичності препарату.

Тяжка брадикардія (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

При одночасному застосуванні аміодарону з комбінацією софосбувіру та іншого противірусного препарату прямої дії для лікування гепатиту С (наприклад, даклатасвіру, симепревіру або ледіпасвіру) спостерігалися випадки тяжкої симптоматичної, потенційно небезпечної для життя брадикардії та блокади серця, механізм яких невідомий. Тому сумісне введення цих препаратів з аміодароном не рекомендується.

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аміодароном, необхідно ретельно моніторувати клінічний стан пацієнтів на початку прийому софосбувіру в комбінації з іншим противірусним препаратом прямої дії. Клінічний стан пацієнтів з високим ризиком розвитку брадиаритмії слід безперервно моніторувати в умовах спеціалізованого стаціонару щонайменше 48 годин після початку супутнього лікування софосбувіром.

З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону, слід також здійснювати належний моніторинг пацієнтів, які припинили приймати аміодарон впродовж останніх кількох місяців і повинні розпочинати приймати софосбувір окремо або в комбінації з іншим противірусним препаратом прямої дії.

Пацієнтів, які приймають ці препарати для лікування гепатиту С разом з аміодароном, з або без застосування інших препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, слід попереджати про симптоми, зумовлені брадикардією та блокадою серця, та інструктувати їх щодо обов'язкового звернення за екстреною медичною допомогою при їх появі.

Ендокринні ефекти

Аміодарон містить йод (у 200 мг препарату міститься приблизно 75 мг йоду), тому він може впливати на результати тестів накопичення радіоактивного йоду в щитовидній залозі, однак інтерпретація результатів функціональних тестів щитовидної залози (рівень гормонів fТ3, fТ4, ТТГ) залишається можливою.

Застосування внутрішньовенного аміодарону може спричинити розвиток гіпертиреозу/гіпотиреозу, особливо у пацієнтів з дисфункцією щитовидної залози в анамнезі (в т.ч. у сімейному) або у пацієнтів, які приймають/раніше приймали пероральний аміодарон.

Аміодарон інгібує в периферичних тканинах перетворення тироксину (Т4) в трийодтиронін (Т3) і може призвести до ізольованих біохімічних змін (збільшення рівня fТ4, незначне зниження/норма рівня fT3 в сироватці крові) у клінічно еутиреоїдних пацієнтів. У таких випадках немає причин припиняти лікування аміодароном, якщо немає ніяких клінічних або подальших лабораторних (TТГ) свідоцтв захворювання щитовидної залози. У випадках підтвердженого гіпертиреозу терапію аміодароном слід припинити. При підтвердженні гіпотиреозу можлива відповідна гормональна замісна терапія без відміни аміодарону (за необхідності його застосування).

Через повільну елімінацію аміодарону та його метаболітів високі рівні в плазмі крові йодиду, анормальні тести та дисфункція щитовидної залози можуть зберігатися протягом кількох тижнів або навіть місяців після відміни аміодарону. Тому слід проводити клінічну та лабораторну оцінку функції щитовидної залози до початку лікування і періодично у подальшому, особливо у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів з історією вузлових утворень, зоба або інших дисфункцій щитовидної залози.

Легеневі ефекти

Поява задишки та/або сухого кашлю, як окремо, так і на фоні погіршення загального стану, вказує на можливість розвитку легеневої токсичності, наприклад, інтерстиціального пневмоніту. Повідомлялося про кілька випадків розвитку інтерстиціального пневмоніту при внутрішньовенному застосуванні аміодарону. При підозрі цього діагнозу необхідно провести рентген-контроль органів грудної клітки та вирішити питання про відміну препарату та доречність призначення кортикостероїдів. Легеневі порушення зазвичай зворотні при ранній відміні препарату. Клінічні симптоми в основному регресують впродовж кількох тижнів, з подальшим більш повільним відновленням рентгенологічної картини і функції легень (впродовж кількох місяців). У деяких пацієнтів стан може погіршуватися, незважаючи на відміну аміодарону. Надходили повідомлення про летальні випадки проявів легеневої токсичності.

При лікуванні аміодароном були повідомлення про поодинокі випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому дорослих, іноді з летальним наслідком, зазвичай у період безпосередньо після хірургічної операції. Його розвиток може бути спричинений взаємодією з високими концентраціями кисню. Під час примусової вентиляції легень рекомендується ретельний нагляд за такими пацієнтами.

З обережністю препарат застосовувати пацієнтам з бронхіальною астмою (ризик бронхоспазму).

Анестезія

Перед хірургічною операцією слід обов'язково попередити анестезіолога, що пацієнт отримував/отримує аміодарон (загроза респіраторного дистрес-синдрому). Також лікування аміодароном може підвищити ризик розвитку гемодинамічних побічних ефектів, пов'язаних із загальною або місцевою анестезією, таких як брадикардія, артеріальна гіпотензія, зниження хвилинного об'єму серцевого викиду та порушення провідності.

Гепатобіліарні ефекти

На початку та під час лікування аміодароном слід регулярно та ретельно контролювати функцію печінки (активність трансаміназ у сироватці крові) для раннього виявлення її ураження, оскільки в перші 24 години внутрішньовенного введення препарату можливе виникнення тяжкої гепатоцелюлярної недостатності, іноді з летальним наслідком. Необхідно зменшити дозу аміодарону або відмінити його, якщо рівні трансаміназ більш як у три рази перевищують норму. З обережністю застосовувати препарат пацієнтам із печінковою недостатністю.

Тяжкі шкірні реакції

Були повідомлення про випадки шкірних реакцій, що загрожували життю, або навіть летальних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN). При появі симптомів або ознак, які вказують на розвиток SJS/TEN (наприклад, прогресуючі висипання на шкірі часто з пухирями або ураження слизових оболонок) слід негайно припинити лікування аміодароном.

Офтальмологічні ефекти.

У випадку погіршення чіткості зору або зниження гостроти зору слід негайно провести повне офтальмологічне обстеження, включаючи обстеження очного дна. Розвиток оптичної нейропатії та/або невриту зорового нерва, спричинених аміодароном, вимагає відміни аміодарону, оскільки при продовженні лікування існує ризик їх прогресування до повної сліпоти (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікарські взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Для запобігання небажаним ефектам необхідно ретельно призначати супутню терапію, враховуючи клінічно значущі взаємодії аміодарону.

Не рекомендується застосовувати аміодарон з бета-блокаторами, крім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація потребує застережень при застосуванні), з деякими блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (верапаміл, дилтіазем), проносними, які стимулюють моторику кишечнику та можуть спричинити гіпокаліємію, фторхінолонами та інгібіторами ВІЛ-протеази.

Комбінації з бета-блокаторами, верапамілом, дилтіаземом слід розглядати лише для запобігання шлуночковим аритміям, що загрожують життю, і для серцево-легеневої реанімації при зупинці серця внаслідок фібриляції шлуночків, резистентної до зовнішньої електроімпульсної терапії.

Також при одночасному застосуванні аміодарону з флекаїнідом необхідно, з огляду на підвищення плазмового рівня останнього, відповідно зменшувати дозу флекаїніду та ретельно моніторувати стан пацієнта.

Під час лікування аміодароном не рекомендується вживати грейпфрутовий сік (ризик підвищення концентрації аміодарону в крові).

Допоміжні речовини

Розчин Аритмілу містить бензиловий спирт, який може спричинити токсичні та алергічні реакції у немовлят та дітей віком до 3 років (див. розділ «Діти»).

При застосуванні препарату у хворих на цукровий діабет слід брати до уваги, що аміодарон вводиться тільки на 5 % розчині глюкози.

З огляду на тривалий період напіввиведення, у разі повторного внутрішньовенного введення терапевтична концентрація аміодарону може зберігатися в крові впродовж кількох тижнів після припинення лікування. Після подальшого зниження рівня аміодарону аритмії можуть відновитися. Стан пацієнтів слід регулярно контролювати після припинення лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах не виявили ніяких тератогенних ефектів аміодарону, тому не очікується ефектів мальформації у людей. Відповідних клінічних даних недостатньо для оцінки можливих тератогенних або фетотоксичних ефектів аміодарону у людей при його введенні у I триместрі вагітності.

Оскільки щитовидна залоза плода починає зв'язувати йод з 14-го тижня, не очікується ніякого впливу на ембріональну щитовидну залозу при застосуванні аміодарону до цього терміну. Надмірне навантаження йодом при застосуванні аміодарону після цього терміну може спричинити гіпотиреоз у плода, що може бути виявлений за допомогою лабораторних аналізів або навіть проявлятися клінічно у вигляді зобу. З огляду на вплив аміодарону на щитовидну залозу плода, цей препарат протипоказаний для застосування під час вагітності, за винятком випадків, коли користь від його призначення переважає ризики, пов'язані з ним.

Аміодарон та його метаболіти екскретуються в грудне молоко в значній кількості. З огляду на ризик розвитку гіпотиреозу у немовляти, годування груддю протипоказане у період лікування аміодароном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не застосовне.

Спосіб застосування та дози

Аміодарон для внутрішньовенного введення слід застосовувати лише тоді, коли є необхідне обладнання для моніторування серцевої функції, дефібриляції та кардіостимуляції.

Аміодарон для внутрішньовенного введення можна застосовувати перед проведенням кардіоверсії постійним струмом.

Для внутрішньовенного введення доза та кратність застосування встановлюється індивідуально залежно від стану та потреб кожного пацієнта.

Аритміл можна вводити, тільки розчинивши у 5 % розчині глюкози. Не розводити 0,9 % розчином натрію хлориду, оскільки можливе утворення преципітату!

Виходячи з фармацевтичних властивостей препарату, концентрація розчину не повинна бути нижче 600 мг/л, тобто 2 ампули препарату слід розводити не більше ніж у 500 мл 5 % розчину глюкози, тому що в більшому об'ємі розчинника розчин аміодарону стає нестабільним.

Не змішувати з іншими препаратами в одній інфузійній системі.

Тяжкі порушення ритму, коли пероральне застосування препарату неприйнятне

Вводити препарат рекомендується тільки шляхом інфузій через центральні вени, крім серцево-легеневої реанімації при зупинці серця внаслідок фібриляції шлуночків, яка є резистентною до зовнішньої електроімпульсної терапії (за цих обставин можливий доступ через периферичні вени, якщо немає можливості забезпечити центральний венозний доступ (див. розділ «Особливості застосування»).

Внутрішньовенна інфузія

Навантажувальна доза препарату зазвичай становить 5 мг/кг маси тіла, яку слід розводити у 250 мл 5 % розчину глюкози і вводити від 20 хвилин до 2 годин, бажано за допомогою інфузомату. Введення можна повторювати 2-3 рази протягом 24 годин. Добова доза не має перевищувати 1200 мг/добу. Терапевтичний ефект препарату проявляється на перших хвилинах введення та швидко знижується внаслідок насичення тканин, що потребує підтримуючої інфузії.

Підтримуюча доза - 10-20 мг/кг/добу (в середньому 600-800 мг/добу до 1200 мг/добу) у 5 % розчині глюкози протягом кількох днів. З першого дня інфузії необхідно поступово переходити на пероральний прийом таблетованих форм аміодарону в дозі від 600-800 мг до 1200 мг на добу.

Швидкість інфузії слід коригувати на основі клінічної відповіді на лікування.

Серцево-легенева реанімація при зупинці серця внаслідок фібриляції шлуночків, резистентної до зовнішньої електроімпульсної терапії

Щодо способу введення і з огляду на ситуацію, якої стосуються ці показання, рекомендується застосовувати центральний венозний катетер за умови його наявності та готовності; інакше препарат можна вводити через найбільшу периферичну вену з якомога більшим кровотоком.

Внутрішньовенна ін'єкція: стартова доза становить 300 мг або 5 мг/кг маси тіла, розведених у 20 мл 5 % розчину глюкози, вводити слід швидко. Можливе додаткове введення 150 мг аміодарону (або 2,5 мг/кг маси тіла), якщо фібриляція шлуночків зберігається.

Не змішувати в одному шприці з іншими препаратами!

Пацієнти літнього віку.

Рекомендуються найменші навантажувальні та підтримуючі дози.

Пацієнти з порушеннями функції нирок та печінки.

Не потребується корекції доз пацієнтам з порушеннями функції нирок та печінки (за винятком тяжкої печінкової недостатності).

Діти.

Безпеку та ефективність аміодарону для дітей на даний час не оцінювали, тому застосування його дітям не рекомендується.

Розчин аміодарону містить бензиловий спирт. Були повідомлення про випадки летального «синдрому задишки» («гаспінг-синдрому» − gasping syndrome) у недоношених та доношених новонароджених після внутрішньовенного введення розчинів, які містять цей консервант. Симптоми цього ускладнення включають раптову задишку, артеріальну гіпотензію, брадикардію та розвиток серцево-судинного колапсу.

Передозування

Інформації стосовно передозування аміодарону при внутрішньовенному застосуванні немає.

Є інформація про гостре передозування аміодарону при застосуванні таблетованої форми. Описано кілька випадків синусової брадикардії, зупинки серця, нападів шлуночкової тахікардії, пароксизмальної тахікардії «torsade de pointes», судинної недостатності, ураження печінки.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія. У випадку брадикардії можуть бути застосовані бета-адреноміметики, препарати атропіну або глюкагон, при необхідності - кардіостимуляція. У випадку пароксизмальної тахікардії «torsade de pointes» - внутрішньовенне введення солей магнію, кардіостимуляція, спрямована на зниження частоти серцевих скорочень.

Приймаючи до уваги фармакокінетичний профіль аміодарону, рекомендується контролювати стан пацієнта (особливо серцеву діяльність) протягом тривалого часу.

Аміодарон та його метаболіти не виводяться при діалізі.

Побічні реакції

Місцеві реакції.

· Реакції у місці введення, такі як біль, еритема, набряк, некроз, крововилив, інфільтрація, запалення, затвердіння, целюліт, тромбофлебіт, флебіт, інфекційні ускладнення, зміни пігментації.

Кров та лімфатична система.

· У пацієнтів, які приймали аміодарон, мали місце випадки розвитку гранульом кісткового мозку. Клінічне значення цього невідоме;

· нейтропенія, агранулоцитоз.

Серцево-судинна система.

· Брадикардія, зазвичай помірна; у деяких випадках - виражена брадикардія, у виняткових випадках - зупинка синусового вузла, що вимагає відміни лікування, особливо у пацієнтів літнього віку та/або у пацієнтів із дисфункцією синусового вузла;

· розвиток або посилення аритмій (у т.ч. типу «torsade de pointes»), іноді з подальшою зупинкою серця, в основному при застосуванні разом з препаратами, які подовжують період реполяризації шлуночків серця або при порушеннях електролітного балансу;

· зниження артеріального тиску, зазвичай помірне та транзиторне. Випадки тяжкої артеріальної гіпотензії чи колапсу були зареєстровані при передозуванні або занадто швидкому введенні препарату;

· відчуття жару (припливи).

Травний тракт.

· Нудота;

· панкреатит/гострий панкреатит.

Гепатобіліарна система.

· Ізольоване підвищення активності трансаміназ у сироватці крові на початку лікування, зазвичай помірне (у 1,5-3 рази вище норми). Нормалізація цих показників відбувається при зниженні дози або навіть спонтанно;

· гостре ураження печінки, в т.ч. гостра печінкова недостатність, іноді з летальним наслідком (частіше виникає у перші 24 години внутрішньовенного введення аміодарону), з високим рівнем активності трансаміназ у сироватці крові та/або жовтяницею, що вимагає відміни препарату;

· хронічне ураження печінки, зазвичай при тривалому застосуванні (протягом більш ніж 6 місяців) таблетованих форм аміодарону. Гістологічні зміни відповідають картині псевдоалкогольного гепатиту або цирозу печінки. Оскільки клінічні та лабораторні ознаки не чітко виражені (варіабельна гепатомегалія, підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові у 1,5-5 разів понад норму), показаний регулярний моніторинг показників функції печінки. У разі підвищення рівнів трансаміназ в крові, навіть помірного, що виникає після лікування препаратом впродовж більше 6 місяців, слід запідозрити хронічне ураження печінки. Клінічні порушення та відхилення лабораторних показників від норми зазвичай регресують після відміни препарату, хоча у кількох зареєстрованих випадках ці зміни були необоротними.

Імунна система.

· Анафілактичний шок, можливий ангіоневротичний набряк.

Органи зору.

· Оптична нейропатія/неврит зорового нерва, що може призвести до сліпоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Нервова система.

· Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія (псевдопухлина мозку), головний біль.

Психічні порушення.

· Сплутаність свідомості/марення, галюцинації.

Дихальна система.

· Інтерстиціальний пневмоніт або фіброз, іноді з летальним наслідком;

· тяжкі респіраторні ускладнення (гострий респіраторний дистрес-синдром дорослих), іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»);

· бронхоспазм та/або апное у пацієнтів із тяжкою дихальною недостатністю, передусім у хворих на бронхіальну астму.

Шкіра та підшкірна клітковина.

· Посилення потовиділення;

· екзема;

· кропив'янка; тяжкі, іноді летальні, шкірні реакції, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона, бульозний дерматит, DRESS-синдром (медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами);

· алопеція.

Ендокринна система.

· Гіпотиреоїдизм. Гіпотиреоз слід запідозрити, якщо виникають такі клінічні ознаки, як правило, незначні: збільшення маси тіла, непереносимість холоду, зниження активності, надмірна брадикардія. Діагноз підтверджується явним збільшенням рівня сироваткового високочутливого ТТГ. Еутиреоз зазвичай відновлюється через 1-3 місяці після припинення лікування. Відміна препарату не обов'язкова: якщо застосування аміодарону має обґрунтовані показання, лікування можна продовжувати у комбінації із замісною терапією L-тироксином, доза якого регулюється відповідно до рівнів ТТГ;

· гіпертиреоїдизм, іноді з летальним наслідком. Гіпертиреоз діагностувати складніше, оскільки його початкова симптоматика є менш вираженою (незначне безпричинне зниження маси тіла, зниження ефективності антиангінальної та/або антиаритмічної терапії). У пацієнтів літнього віку можливий розвиток психічних симптомів, навіть тиреотоксикозу. Діагноз підтверджується значним зниженням рівня високочутливого ТТГ у сироватці крові. У випадку підтвердженого гіпертиреозу терапію аміодароном слід обов'язково припинити. Клінічне одужання передує нормалізації показників функції щитовидної залози і зазвичай починається через 3-4 тижні після відміни лікування. Потенційно летальні серйозні випадки з клінічною картиною тиреотоксикозу потребують невідкладного належного лікування. Лікування має бути адаптованим до кожного конкретного випадку: з огляду на мінливу ефективність синтетичних антитиреоїдних препаратів, при їх неефективності - поєднання з високими дозами кортикостероїдів (наприклад, 1 мг/кг преднізолону) упродовж досить тривалого періоду (3 місяці). Були повідомлення про випадки гіпертиреозу, що виникали упродовж кількох місяців після відміни аміодарону;

· синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (SIADH).

Репродуктивна система та молочні залози.

· Зниження/втрата лібідо.

Опорно-рухова система та сполучні тканини.

· Біль у спині, біль у ділянці попереку.

Побічні реакції препарату зазвичай залежать від дози, тому потрібно з обережністю визначати мінімальну ефективну підтримуючу дозу, щоб запобігти або знизити до мінімуму ризик виникнення небажаних ефектів.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці!

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Аміодарон можна вводити, тільки розчинивши у 5 % розчині глюкози. Не розводити 0,9 % розчином натрію хлориду, оскільки можливе утворення преципітату!

Не змішувати в одному шприці або системі з іншими лікарськими засобами!

При приготуванні розчину аміодарону для інфузії слід використовувати інструменти та обладнання, які не містять 2-діетилгексилфталат (наприклад, ПВХ, поліетилен, поліпропілен), оскільки аміодарон може вивільняти 2-діетилгексилфталат.

Упаковка

По 3 мл в ампулі, по 5 ампул у касеті, 1 касета в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Аритмил

(ARYTMIL)

Состав

действующее вещество: амиодарона гидрохлорид;

1 мл препарата содержит 50 мг амиодарона гидрохлорида;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, бензиловый спирт, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость светло-желтого цвета с зеленоватым оттенком или жидкость светло-желтого цвета, свободная от частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антиаритмические препараты III класса. Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Антиаритмический препарат III класса. Антиаритмическое действие обусловлено увеличением 3 фазы потенциала действия в основном за счет блокады калиевых каналов мембран кардиомиоцитов, а также кальциевых каналов, замедлением проводимости по AV-узлу, и снижением автоматизма синусового узла. В незначительной степени блокирует открытые и инактивированные натриевые каналы и замедляет быстрый входной натриевый поток. Препарат неконкурентно блокирует альфа- и бета-адренорецепторы в основном миокарда, что также способствует замедлению синоатриальной, предсердной и AV-проводимости, не влияя на внутрижелудочковую проводимость. Амиодарон увеличивает рефракторный период и уменьшает возбудимость миокарда. Замедляет проведение возбуждения и удлиняет рефракторный период дополнительных предсердно-желудочковых путей. Антиангинальное действие амиодарона обусловлено снижением потребления кислорода миокардом за счет уменьшения частоты сердечных сокращений и снижения общего периферического сопротивления сосудов. Амиодарон не вызывает значительного отрицательного инотропного эффекта.

Фармакокинетика.

Амиодарон имеет большой объем распределения. В первые дни назначения накапливается практически во всех тканях, особенно в жировой ткани, печени, селезенке, легких. Степень связывания с белками плазмы крови высокая и составляет > 95 %. Количество внутривенно введенного амиодарона в крови быстро снижается вследствие насыщения тканей и связывания его с рецепторами. Максимум активности достигается через 15 минут и снижается в течение 4 часов.

Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Период полувыведения амиодарона отличается большой вариабельностью и составляет 20-100 суток. Метаболизируется в печени. Амиодарон содержит йод, при метаболизме в печени происходит отщепление йода и выделение его с мочой в виде солей. Почечная экскреция амиодарона незначительна. Основная часть амиодарона и его метаболитов выделяется через кишечник. После прекращения лечения амиодароном его выведение из организма продолжается в течение нескольких месяцев, а его эффективное действие продолжается в течение нескольких дней или даже недель.

Клинические характеристики

Показания

· Тяжелые нарушения сердечного ритма, когда лечение путем перорального применения амиодарона нецелесообразно, в частности, таких как:

- предсердная аритмия с высокой частотой сокращений желудочков;

- тахикардия, связанная с синдромом Вольффа-Паркинсона-Уайта;

- задокументированная симптоматическая желудочковая аритмия, которая привела к нетрудоспособности.

· Сердечно-легочная реанимация при остановке сердца, возникшей вследствие фибрилляции желудочков и которая является резистентной к внешней электроимпульсной терапии.

Противопоказания

· Гиперчувствительность к йоду и/или амиодарону, к другим компонентам препарата;

· синусовая брадикардия (< 50-55 сокращений/мин), синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла при отсутствии искусственного водителя ритма (опасность остановки синусового узла);

· тяжелые нарушения проводимости (AV-блокада II и III степени, бифасцикулярная или трифасцикулярная блокада) при отсутствии искусственного водителя ритма;

· циркуляторный коллапс, тяжелая артериальная гипотензия, кардиомиопатия, декомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая дыхательная недостаточность являются противопоказанием для введения Аритмила в виде внутривенной болюсной инъекции (возможно резкое ухудшение состояния больного);

· нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). До начала лечения желательно проверять функцию щитовидной железы всем пациентам;

· одновременное применение с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «torsade de pointes»:

- антиаритмические препараты Iа класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);

- другие препараты, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, дифеманил, доласетрон для внутривенного введения, домперидон, дронедарон, прукалоприд, эритромицин (внутривенно), мизоластин, моксифлоксацин, левофлоксацин, меквитазин, мизоластин, циталопрам, эсциталопрам, спирамицин (внутривенно), винкамин (внутривенно), торемифен, некоторые нейролептики (подробно в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- телапревир;

- кобицистат.

Вышеуказанные противопоказания не принимаются во внимание при кардиопульмональной реанимации в случаях приступа резистентной к внешней электроимпульсной терапии фибрилляции желудочков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Амиодарон является ингибитором CYP3A, поэтому препараты или вещества, являющиеся субстратами, ингибиторами, индукторами CYP3A, могут иметь взаимодействия с амиодароном. Это особенно важно для препаратов, применение которых связано с риском развития серьезных токсических эффектов, таких как, например, другие антиаритмические средства.

Наиболее значимыми являются взаимодействия амиодарона с пероральными антикоагулянтами, дигоксином, фенитоином, препаратами, удлиняющими интервал QT.

Антиаритмические препараты. Увеличивается миокардиальная депрессия при совместном применении нескольких антиаритмических препаратов. Большинство антиаритмических препаратов подавляют сердечный автоматизм, проводимость и сократимость миокарда. Одновременное применение антиаритмических средств, принадлежащих к разным классам, может обеспечить достижение благоприятного терапевтического эффекта, но чаще всего лечение такой комбинацией требует тщательного клинического мониторинга и контроля ЭКГ. Одновременное применение антиаритмических средств, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «torsade de pointes» (амиодарон, дизопирамид, хинидиновые соединения, соталол и другие), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендовано, кроме исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск побочных кардиальных эффектов.

Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, имеющими отрицательное инотропное действие, способствуют брадикардии и/или замедляют атриовентрикулярную проводимость, требует тщательного клинического мониторинга и контроля ЭКГ.

Лекарственные средства, которые могут вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «torsade de pointes». Этот серьезный тип аритмии может быть вызван определенными лекарственными средствами независимо от того, имеют ли они антиаритмическое действие. Факторами, способствующими ее развитию, является гипокалиемия (см. подраздел «Лекарственные средства, которые могут вызвать гипокалиемию»), брадикардия (см. подраздел «Препараты, замедляющие сердечный ритм») или уже существующее врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, которые могут вызвать пароксизмальную тахикардию типа «torsade de pointes», относятся, в частности, антиаритмические средства классов Iа, III и некоторые нейролептики. Для доласетрона, эритромицина, спирамицина и винкамина это взаимодействие реализуется только при применении их внутривенных лекарственных форм.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых способствует возникновению желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes», обычно противопоказано.

Однако это не касается некоторых из таких препаратов, которые расцениваются как абсолютно необходимые и только не рекомендованы к применению вместе с другими средствами, способствующими возникновению желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes»: метадон, противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин), нейролептики.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Многие лекарственные средства могут вызывать брадикардию. Это касается, в частности, антиаритмических средств класса Iа, бета-блокаторов, некоторых антиаритмических средств класса III, некоторых блокаторов кальциевых каналов, препаратов наперстянки, пилокарпина и антихолинэстеразных средств.

Влияние амиодарона на другие лекарственные средства. Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон подавляют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-гликопротеин и могут увеличивать влияние их субстратов. В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона возможность взаимодействия существует не только при сопутствующей терапии с другими лекарственными средствами, но и с препаратами, которые назначают в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 могут подавлять метаболизм амиодарона и увеличивать его влияние. Во время лечения амиодароном рекомендуется избегать применения ингибиторов CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных средств).

Комбинированная терапия со следующими препаратами противопоказана

Лекарственные средства, которые могут вызывать пролонгацию интервала QT или повышать риск развития полиморфной пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsade de pointes») (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона, см. раздел «Комбинированная терапия со следующими препаратами не рекомендуется")

· Антиаритмические препараты класса IА, например, хинидин, гидрохинидин, прокаинамид, дизопирамид;

· антиаритмические препараты класса III, например, дофетилид, ибутилид, соталол, бретилий, дронедарон;

· другие препараты, не имеющие антиаритмической активности, включая макролидные антибиотики (эритромицин и спирамицин для внутривенного введения), ко-тримоксазол для внутривенного введения, винкамин (внутривенно), цизаприд, бепридил, соединения мышьяка, дифеманил, доласетрон (внутривенно), домперидон, прукалоприд;

· некоторые антипсихотические средства (хлорпромазин, циамемазин, левопромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, амисульприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сультоприд, зуклопентиксол);

· препараты лития и трициклические антидепрессанты, например, доксепин, мапротилин, амитриптилин; некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), например, циталопрам, эсциталопрам;

· некоторые антигистаминные препараты, например, лоратадин, терфенадин, астемизол, мизоластин, меквитазин;

· противомалярийные препараты, например, хинин, мефлохин, хлорохин;

· моксифлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, торемифен.

Телапревир. Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии.

Кобицистат. Риск усиления нежелательных реакций, вызванных амиодароном, из-за замедления метаболизма амиодарона.

Комбинированная терапия со следующими препаратами не рекомендуется

Софосбувир: одновременное применение амиодарона и софосбувира в комбинации с другим противовирусным препаратом прямого действия на HVC (вирус гепатита С) (например, даклатасвиром, симепревиром или ледипасвиром) может привести к серьезной симптоматической или даже летальной брадикардии, механизм которой неизвестен. Если нельзя избежать такой комбинации, необходимо тщательно мониторировать состояние пациента и показатели ЭКГ, особенно в течение нескольких первых недель комбинированной терапии.

Бета-адреноблокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация требует осторожности при применении), и некоторые ингибиторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил): возможно потенцирование негативных хронотропных эффектов и замедление проводимости с развитием выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокады, увеличение риска желудочковых аритмий, особенно «torsade de pointes». Если такая комбинация неизбежна, необходим тщательный предварительный контроль интервала QT и постоянный ЭКГ-контроль в процессе лечения.

Стимулирующие слабительные: могут привести к гипокалиемии, увеличивая тем самым риск «torsade de pointes»; следует применять другие виды слабительных.

Фидаксомицин: увеличение концентраций фидаксомицина в плазме крови.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы: амиодарон метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 CYP3A4 и CYP2C8, поэтому возможны взаимодействия с ингибиторами этих ферментов, в частности с ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы. Комбинация может привести к торможению метаболизма амиодарона, увеличению его концентрации и повышению риска серьезных побочных эффектов (например, аритмии). Такую комбинацию следует избегать. Если такая комбинация необходима, состояние пациента необходимо тщательно контролировать.

Метадон: повышенный риск желудочковых аритмий, в частности типа «torsade de pointes». Необходим контроль ЭКГ и клинический контроль.

Антипаразитарные средства, которые могут вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «torsade de pointes», а именно галофантрин, люмефантрин, пентамидин: повышенный риск желудочковой аритмии, в частности типа «torsade de pointes»; по возможности следует отменить амиодарон или один из этих препаратов. Если невозможно избежать этой комбинации, необходимо сделать предварительную оценку продолжительности интервала QT перед назначением и контролировать показатели ЭКГ во время лечения.

Грейпфрутовый сок: следует избегать его употребления во время лечения амиодароном, поскольку он ингибирует цитохром Р450 3А4, что может привести к повышению концентрации амиодарона в плазме крови.

Фторхинолоны

Были сообщения о случаях удлинения интервала QT с/без развития «torsade de pointes» при приеме амиодарона с фторхинолонами. Одновременного применения амиодарона с фторхинолонами следует избегать (кроме моксифлоксацина, спарфлоксацина, левофлоксацина, комбинация с которыми противопоказана, см. выше). Если такая комбинация неизбежна, необходим тщательный предварительный контроль интервала QT и постоянный ЭКГ-контроль.

Комбинированная терапия со следующими препаратами требует мер предосторожности

Другие лекарственные средства, которые могут вызвать гипокалиемию и тем самым повысить риск пароксизмальной тахикардии типа «torsade de pointes»:

- диуретики, изолировано или в комбинации;

- системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды, тетракозактид;

- амфотерицин В (внутривенно).

Следует предупреждать возникновение гипокалиемии и по необходимости коррегировать ее; контролировать уровень электролитов в крови, интервал QT и появление волн U на ЭКГ. Допустимо увеличение интервала QT до 450 мс или не более чем на 25 % от первоначальной величины.

В случае возникновения пароксизмальной тахикардии типа «torsade de pointes» не следует применять антиаритмические препараты, а следует проводить желудочковую кардиостимуляцию, направленную на снижение частоты сердечных сокращений, возможно внутривенное введение препаратов магния.

Общая анестезия или высокие дозы кислородной терапии

- Описаны случаи тяжелых осложнений у пациентов при проведении общей анестезии: брадикардия, не коррегируемая атропином, артериальная гипотензия, нарушение проводимости, снижение сердечного выброса;

- редкие случаи тяжелых респираторных осложнений, иногда с летальным исходом (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), наблюдались обычно в ранний послеоперационный период, возможно, из-за взаимодействия с высокой концентрацией кислорода во время принудительной вентиляции.

Эсмолол: возможно нарушение автоматизма, проводимости и сократительной способности сердца вследствие угнетения симпатических компенсаторных механизмов. Необходим клинический и электрокардиографический контроль состояния пациента.

Другие препараты, вызывающие брадикардию: кроме указанных выше бета-блокаторов, кроме соталола (противопоказанная комбинация), блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), сердечных гликозидов, амиодарон взаимодействует с клонидином, гуанфацином, ингибиторами холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбемоний, пиридостигмин, неостигмин), пилокарпином с повышением риска развития чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты), желудочковых нарушений ритма, особенно пароксизмальной тахикардии типа «torsade de pointes». Рекомендуется клинический и электрокардиографический контроль состояния пациента.

Субстраты Р-гликопротеина

Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что одновременное его применение с субстратами Р-гликопротеина приведет к увеличению их экспозиции и риска их побочных реакций.

· Дабигатран: с повышением концентрации дабигатрана в плазме крови возрастает риск кровотечений, поэтому необходим клинический мониторинг и коррекция дозы дабигатрана (не выше 150 мг/сут).

· Сердечные гликозиды (препараты наперстянки), в т.ч. дигоксин: возможны нарушения автоматизма (выраженная брадикардия) и атриовентрикулярной проводимости (синергизм действия); возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения его клиренса) и повышение риска токсичности дигоксина. Необходим клинический, электрокардиографический и лабораторный контроль (по возможности определение уровня дигоксина в плазме крови) для раннего выявления признаков гликозидной интоксикации; может возникнуть необходимость снижения дозы дигоксина вдвое.

Субстраты CYP2C9

Амиодарон повышает концентрацию субстратов CYP 2C9 в плазме крови, например, пероральных антикоагулянтов (варфарин) и фенитоина, подавляя цитохром P450 2C9.

· Пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин): усиление эффекта пероральных антикоагулянтов с повышением риска кровотечения диктует необходимость более частого контроля уровня протромбина в крови и коррекции доз антикоагулянтов в период лечения амиодароном и еще в течение 8 дней после отмены препарата.

· Фенитоин (фосфенитоин): возможно увеличение плазмового уровня фенитоина с развитием симптомов передозировки (в частности, неврологического характера). Необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при появлении признаков передозировки; по возможности - определение уровня фенитоина в плазме крови.

Субстраты CYP2D6

· Флекаинид: возможно увеличение уровня флекаинида в плазме крови вследствие ингибиции амиодароном цитохрома CYP 2D6; необходима коррекция дозы. Следует внимательно следить за состоянием пациента для предотвращения неблагоприятных эффектов. В таких условиях настоятельно рекомендуется мониторинг уровня флекаинида в плазме крови.

Субстраты CYP Р450 3А4

Амиодарон является ингибитором фермента CYP3A4. Возможно повышение концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови из-за угнетения их метаболизма в печени и, как следствие, возможно усиление их фармакодинамических эффектов и/или токсичности, что может требовать снижения их доз.

· Циклоспорин: возможно повышение уровня циклоспорина в плазме крови в 2 раза; необходима коррекция дозы для поддержания терапевтической концентрации препарата в плазме крови.

· Статины, которые метаболизируются с помощью CYPЗА4 (в т.ч. симвастатин, аторвастатин, ловастатин): дозозависимое повышение риска мышечной токсичности (например, рабдомиолиза). В случае применения симвастатина доза его не должна превышать 20 мг в сутки. Рекомендуется применять статин, не подвергающийся метаболизму CYP 3A4 и не взаимодействующий с амиодароном.

· Фентанил: амиодарон может потенцировать эффекты фентанила, увеличивая тем самым риск его токсичности.

· Теофиллин: повышение концентрации теофиллина в крови с повышением риска развития его побочных реакций.

· Бупивакаин, левобупивакаин, прилокаин, ропивакаин, лидокаин: специфические исследования взаимодействия местных анестетиков с антиаритмическими препаратами класса III (например, амиодароном) не проводились, но рекомендуется соблюдать осторожность при такой комбинации - следует тщательно контролировать состояние пациента, ЭКГ, поскольку повышается риск миокардиальной депрессии.

· Клопидогрел: поскольку клопидогрел метаболизируется CYP3A4 в печени до своей активной формы, сопутствующее применение амиодарона может привести к неэффективности торможения агрегации тромбоцитов.

· Тамсулозин: риск усиления нежелательных реакций, вызванных тамсулозином, из-за подавления его метаболизма в печени. Во время лечения амиодароном и после его отмены, при необходимости, необходимый клинический мониторинг и корректировка дозы тамсулозина.

· Другие препараты, метаболизирующиеся CYP3A4: такролимус (риск нефротоксичности), силденафил (риск усиления его побочных эффектов), триазолам, мидазолам (риск развития психомоторных эффектов), дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин; необходима коррекция дозы.

· Некоторые макролиды (например, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин): повышенный риск развития желудочковой аритмии, в частности желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes»; необходим контроль ЭКГ и клинический мониторинг пациента в течение одновременного применения этих препаратов.

· Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов (циметидин), азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), телитромицин: эти препараты ингибируют CYP3A и могут увеличивать уровни амиодарона в крови, снижая его метаболизм и повышая риск вентрикулярных аритмий, особенно «torsade de pointes». Необходим клинический мониторинг и мониторинг показателей ЭКГ и, при необходимости, корректирование дозы амиодарона.

· Дилтиазем (ингибитор CYP3A4) и верапамил (субстрат CYP3A4) для перорального применения: риск брадикардии или атриовентрикулярной блокады, в частности среди пациентов пожилого возраста. Необходим контроль ЭКГ и клиническое наблюдение.

· Орлистат: возможно снижения уровня амиодарона и его активных метаболитов в плазме крови. Необходим клинический контроль, контроль ЭКГ; может возникнуть необходимость коррекции дозы амиодарона.

· Финголимод: потенцирование эффектов замедления сердечного ритма с возможным летальным исходом. Необходимо тщательное клиническое наблюдение и непрерывное мониторирование ЭКГ в течение 24 часов после введения первой дозы.

Взаимодействие с субстратами других изоферментов CYP 450

В исследованиях in vitro показано, что амиодарон также является ингибитором CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 2D6 посредством его основного метаболита. Амиодарон может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизм которых зависит от CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 2D6, например, декстрометорфан, метопролол.

Зверобой (Hypericum perforatum) индуцирует CYP3A4. Поскольку амиодарон является субстратом для CYP3A4, возможно снижение уровня амиодарона в крови при одновременном применении препаратов зверобоя.

Особенности применения

Аритмил для внутривенного введения предназначен для использования при тяжелых нарушениях ритма только в условиях специализированных отделений стационара, за исключением экстренных ситуаций, при постоянном мониторинге состояния пациента (ЭКГ, артериальное давление) в тех случаях, когда необходимо быстрое достижение антиаритмического эффекта или когда невозможен его пероральный прием.

Замечания относительно способа применения

Инфузионное введение препарата имеет преференции перед внутривенным инъекционным введением из-за гемодинамических эффектов, которые иногда связаны с быстрой инъекцией. Циркуляторный коллапс может быть вызван слишком быстрым введением или передозировкой (атропин успешно применяют таким пациентам, которые развили брадикардию). Даже очень медленная внутривенная инъекция амиодарона может вызвать гемодинамические нарушения: выраженную артериальную гипотензию, острую сердечно-сосудистую недостаточность или тяжелую дыхательную недостаточность.

Внутривенное введение амиодарона шприцом в виде инъекций возможно только в неотложных ситуациях (сердечно-легочная реанимация при остановке сердца вследствие резистентной к внешней электроимпульсной терапии фибрилляции желудочков), когда отсутствуют другие терапевтические возможности, и только в отделениях кардиореанимации при постоянном электрокардиографическом контроле. При необходимости продолжения лечения амиодароном его следует вводить путем внутривенной инфузии.

Амиодарон следует всегда, когда это возможно, вводить через центральные вены, поскольку инфузии через периферические вены, особенно повторные или длительные, могут привести к развитию побочных реакций в месте введения. Рекомендуется применять центральный венозный катетер, при условии его наличия и готовности, иначе препарат можно вводить через периферические вены - наибольшую периферическую вену с как можно большим кровотоком.

Не смешивать препарат в одном шприце или системе для внутривенного введения с другими лекарственными средствами!

Сердечные эффекты и нарушения электролитного баланса

Следует соблюдать осторожность при внутривенных инфузиях препарата пациентам с артериальной гипотонией, декомпенсированной кардиомиопатией, тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой дыхательной недостаточностью (эти состояния являются противопоказанием для введения амиодарона в виде внутривенной болюсной инъекции).

Амиодарон имеет низкий проаритмический эффект, который проявляется в основном при наличии факторов удлинения интервала QT, таких как взаимодействие с препаратами, удлиняющими период реполяризации желудочков или при нарушениях электролитного баланса (особенно при гипокалиемии). Были сообщения о случаях возникновения новой или обострение существующей аритмии при лечении амиодароном, иногда с летальным исходом.

Важно принимать во внимание ситуации, которые могут ассоциироваться с гипокалиемией. Гипокалиемию и другие нарушения электролитного баланса необходимо скорректировать до начала введения амиодарона и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержания электролитов в крови и клинический мониторинг состояния пациента в течение лечения препаратом.

Также важно, хотя и сложно, дифференцировать отсутствие эффективности препарата от его проаритмического эффекта, независимо от того, связано это или не связано с ухудшением сердечной патологии.

Несмотря на то, что амиодарон может вызывать удлинение интервала QT, его способность провоцировать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «torsade de pointes» незначительна.

Слишком высокая доза амиодарона может привести к серьезной брадикардии и к нарушениям проводимости с возникновением идиовентикулярного ритма, особенно у пожилых пациентов или во время терапии сердечными гликозидами. Следует с особой осторожностью применять препарат этим группам пациентов. При возникновении таких состояний лечение препаратом следует прекратить. При необходимости возможно применение бета-адреномиметиков или глюкагона. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, если брадикардия является тяжелой и симптоматической, следует рассмотреть вопрос об имплантации кардиостимулятора.

На фоне лечения амиодароном возможны изменения ЭКГ: удлинение интервала QT (в связи с пролонгацией реполяризации), появление зубца U, деформация зубца Т. Эти изменения не являются проявлением токсичности препарата.

Тяжелая брадикардия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

При одновременном применении амиодарона с комбинацией софосбувира и другого противовирусного препарата прямого действия для лечения гепатита С (например, даклатасвира, симепревира или ледипасвира) наблюдались случаи тяжелой симптоматической, потенциально опасной для жизни брадикардии и блокады сердца, механизм которых неизвестен. Поэтому совместное введение этих препаратов с амиодароном не рекомендуется.

Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с амиодароном, необходимо тщательно мониторировать клиническое состояние пациентов в начале приема софосбувира в комбинации с другим противовирусным препаратом прямого действия. Клиническое состояние пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в условиях специализированного стационара не менее 48 часов после начала сопутствующего лечения софосбувиром.

Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, следует также осуществлять надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили принимать амиодарон в течение последних нескольких месяцев и должны начинать принимать софосбувир отдельно или в комбинации с другим противовирусным препаратом прямого действия.

Пациентов, принимающих эти препараты для лечения гепатита С вместе с амиодароном, с или без применения других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, следует предупреждать о симптомах, обусловленных брадикардией и блокадой сердца, и инструктировать их об обязательном обращении за экстренной медицинской помощью при их появлении.

Эндокринные эффекты

Амиодарон содержит йод (в 200 мг препарата содержится 75 мг йода), поэтому он может влиять на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе, однако интерпретация результатов функциональных тестов щитовидной железы (уровень гормонов fТ3, fТ4, ТТГ) остается возможной.

Применение внутривенного амиодарона может вызвать развитие гипертиреоза/гипотиреоза, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе (в т.ч. в семейном) или у пациентов, которые принимают/ранее принимали пероральный амиодарон.

Амиодарон ингибирует в периферических тканях превращение тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) и может привести к изолированным биохимическим изменениям (увеличение уровня fТ4, незначительное снижение/норма уровня fT3 в сыворотке крови) у клинически эутиреоидных пациентов. В таких случаях нет причин прекращать лечение амиодароном, если нет никаких клинических или последующих лабораторных (TТГ) свидетельств заболевания щитовидной железы. В случаях подтвержденного гипертиреоза терапию амиодароном следует прекратить. При подтверждении гипотиреоза возможна соответствующая гормональная заместительная терапия без отмены амиодарона (при необходимости его применения).

Из-за медленной элиминации амиодарона и его метаболитов высокие уровни в плазме крови йодида, анормальные тесты и дисфункция щитовидной железы могут сохраняться в течение нескольких недель или даже месяцев после отмены амиодарона. Поэтому следует проводить клиническую и лабораторную оценку функции щитовидной железы до начала лечения и периодически в дальнейшем, особенно у пожилых пациентов, у пациентов с историей узловых образований, зоба или других дисфункций щитовидной железы.

Легочные эффекты

Появление одышки и/или сухого кашля, как отдельно, так и на фоне ухудшения общего состояния, указывает на возможность развития легочной токсичности, например, интерстициального пневмонита. Сообщалось о нескольких случаях развития интерстициального пневмонита при внутривенном применении амиодарона. При подозрении на этот диагноз необходимо провести рентген-контроль органов грудной клетки и решить вопрос об отмене препарата и целесообразности назначения кортикостероидов. Легочные нарушения обычно обратимые при ранней отмене препарата. Клинические симптомы в основном регрессируют в течение нескольких недель, с дальнейшим более медленным восстановленим рентгенологической картины и функции легких (в течение нескольких месяцев). У некоторых пациентов состояние может ухудшаться, несмотря на отмену амиодарона. Поступали сообщения о летальных случаях проявлений легочной токсичности.

При лечении амиодароном были сообщения о единичных случаях острого респираторного дистресс-синдрома взрослых, иногда с летальным исходом, обычно в период непосредственно после хирургической операции. Его развитие может быть вызвано взаимодействием с высокими концентрациями кислорода. Во время принудительной вентиляции легких рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами.

С осторожностью препарат применять пациентам с бронхиальной астмой (риск бронхоспазма).

Анестезия

Перед хирургической операцией следует обязательно предупредить анестезиолога, что пациент получал/получает амиодарон (угроза респираторного дистресс-синдрома). Также лечение амиодароном может повысить риск развития гемодинамических побочных эффектов, связанных с общей или местной анестезией, таких как брадикардия, артериальная гипотензия, снижение минутного объема сердечного выброса и нарушение проводимости.

Гепатобилиарные эффекты

В начале и во время лечения амиодароном следует регулярно и тщательно контролировать функцию печени (активность трансаминаз в сыворотке крови) для раннего выявления ее повреждения, поскольку в первые 24 часа внутривенного введения препарата возможно возникновение тяжелой гепатоцеллюлярной недостаточности, иногда с летальным исходом. Необходимо уменьшить дозу амиодарона или отменить его, если уровни трансаминаз более чем в три раза превышают норму. С осторожностью применять препарат пациентам с печеночной недостаточностью.

Тяжелые кожные реакции

Были сообщения о случаях кожных реакций, угрожавших жизни, или даже летальных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN). При появлении симптомов или признаков, указывающих на развитие SJS/TEN (например, прогрессирующие высыпания на коже часто с пузырями или поражение слизистых оболочек) следует немедленно прекратить лечение амиодароном.

Офтальмологические эффекты.

В случае ухудшения четкости зрения или снижения остроты зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая обследование глазного дна. Развитие оптической нейропатии и/или неврита зрительного нерва, вызванных амиодароном, требует отмены амиодарона, поскольку при продолжении лечения существует риск их прогрессирования до полной слепоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственные взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Для предотвращения нежелательных эффектов необходимо тщательно назначать сопутствующую терапию, учитывая клинически значимые взаимодействия амиодарона.

Не рекомендуется применять амиодарон с бета-блокаторами, кроме соталола (противопоказана комбинация) и эсмолола (комбинация требует предостережений при применении), с некоторыми блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (верапамил, дилтиазем), слабительными, которые стимулируют моторику кишечника и могут вызвать гипокалиемию, фторхинолонами и ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Комбинации с бета-блокаторами, верапамилом и дилтиаземом следует рассматривать только для предотвращения желудочковых аритмий, угрожающих жизни, и для сердечно-легочной реанимации при остановке сердца вследствие фибрилляции желудочков, резистентной к внешней электроимпульсной терапии.

Также при одновременном применении амиодарона с флекаинидом необходимо, учитывая повышение плазменного уровня последнего, соответственно уменьшать дозу флекаинида и тщательно мониторировать состояние пациента.

Во время лечения амиодароном не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок (риск повышения концентрации амиодарона в крови).

Вспомогательные вещества.

Раствор Аритмила содержит бензиловый спирт, который может вызвать токсические и аллергические реакции у грудных детей и детей до 3 лет (см. раздел «Дети»).

При применении препарата у больных сахарным диабетом следует учитывать, что амиодарон вводится только на 5 % растворе глюкозы.

Учитывая длительный период полувыведения, в случае повторного внутривенного введения терапевтическая концентрация амиодарона может сохраняться в крови в течение нескольких недель после прекращения лечения. После дальнейшего снижения уровня амиодарона аритмии могут возобновиться. Состояние пациентов следует регулярно контролировать после прекращения лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных не выявили никаких тератогенных эффектов амиодарона, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона у людей при его введении в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14-й недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу при применении амиодарона до этого срока. Чрезмерная нагрузка йодом при применении амиодарона после этого срока может вызвать гипотиреоз у плода, который может быть обнаружен с помощью лабораторных анализов или даже проявляться клинически в виде зоба. Учитывая влияние амиодарона на щитовидную железу плода, этот препарат противопоказан к применению во время беременности, за исключением случаев, когда польза от его назначения преобладает над рисками, связанными с ним.

Амиодарон и его метаболиты экскретируется в грудное молоко в значительном количестве. Учитывая риск развития гипотиреоза у грудного ребенка, кормление грудью противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не применимо.

Способ применения и дозы

Амиодарон для внутривенного введения следует применять только тогда, когда есть необходимое оборудование для мониторинга сердечной функции, дефибрилляции и кардиостимуляции.

Амиодарон для внутривенного введения можно применять перед проведением кардиоверсии постоянным током.

Для внутривенного введения доза и кратность применения устанавливается индивидуально в зависимости от состояния и потребности каждого пациента.

Аритмил можно вводить, только растворив в 5 % растворе глюкозы. Не разводить 0,9 % раствором натрия хлорида, поскольку возможно образование преципитата!

Исходя из фармацевтических свойств препарата, концентрация раствора не должна быть ниже 600 мг/л, то есть 2 ампулы препарата следует разводить не более чем в 500 мл 5 % раствора глюкозы, потому что в большем объеме растворителя раствор амиодарона становится нестабильным.

Не смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе.

Тяжелые нарушения ритма, когда пероральное применение препарата неприемлемо

Вводить препарат рекомендуется только путем инфузий через центральные вены, кроме сердечно-легочной реанимации при остановке сердца вследствие фибрилляции желудочков, которая является резистентной к внешней электроимпульсной терапии (при этих обстоятельствах возможен доступ через периферические вены, если нет возможности обеспечить центральный венозный доступ (см. раздел «Особенности применения»).

Внутривенная инфузия

Нагрузочная доза препарата обычно составляет 5 мг/кг массы тела, которую следует разводить в 250 мл 5 % раствора глюкозы и вводить от 20 минут до 2 часов, желательно с помощью инфузомата. Введение можно повторять 2-3 раза в течение 24 часов. Суточная доза не должна превышать 1200 мг/сутки. Терапевтический эффект препарата проявляется на первых минутах введения и быстро снижается вследствие насыщения тканей, поэтому требуется поддерживающая инфузия.

Поддерживающая доза - 10-20 мг/кг/сутки (в среднем 600-800 мг/сутки до 1200 мг/сутки) в 5 % растворе глюкозы в течение нескольких дней. С первого дня инфузии необходимо постепенно переходить на пероральный прием таблетированных форм амиодарона в дозе от 600-800 мг до 1200 мг в сутки.

Скорость инфузии следует корректировать на основании клинического ответа на лечение.

Сердечно-легочная реанимация при остановке сердца в результате фибрилляции желудочков, резистентной к внешней электроимпульсной терапии

Относительно способа введения и с учетом ситуации, которой касаются эти показания, рекомендуется применять центральный венозный катетер при условии его наличия и готовности; иначе препарат можно вводить через самую большую периферическую вену с как можно большим кровотоком.

Внутривенная инъекция: стартовая доза составляет 300 мг или 5 мг/кг массы тела, разведенных в 20 мл 5 % раствора глюкозы, вводить следует быстро. Возможно дополнительное введение 150 мг амиодарона (или 2,5 мг/кг массы тела), если фибрилляция желудочков сохраняется.

Не смешивать в одном шприце с другими препаратами!

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуются наименьшие нагрузочные и поддерживающие дозы.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени.

Не требуется коррекции доз пациентам с нарушениями функции почек и печени (за исключением тяжелой печеночной недостаточности).

Дети.

Безопасность и эффективность амиодарона для детей на данное время не оценивали, поэтому применение его детям не рекомендуется.

Раствор амиодарона содержит бензиловый спирт. Были сообщения о случаях летального «синдрома одышки» («гаспинг-синдрома» − gasping syndrome) у недоношенных и доношенных новорожденных после внутривенного введения растворов, содержащих этот консервант. Симптомы этого осложнения включают внезапную одышку, артериальную гипотензию, брадикардию и развитие сердечно-сосудистого коллапса.

Передозировка

Информации относительно передозировки амиодарона при внутривенном применении нет.

Есть информация об острой передозировке амиодарона при применении таблетированной формы. Описано несколько случаев синусовой брадикардии, остановки сердца, приступов желудочковой тахикардии, пароксизмальной тахикардии «torsade de pointes», сосудистой недостаточности, повреждения печени.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. В случае брадикардии могут быть применены бета-адреномиметики, препараты атропина или глюкагон, при необходимости - кардиостимуляция. В случае пароксизмальной тахикардии «torsade de pointes» - внутривенное введение солей магния, кардиостимуляция, направленная на снижение частоты сердечных сокращений.

Принимая во внимание фармакокинетический профиль амиодарона, рекомендуется контролировать состояние пациента (особенно сердечную деятельность) в течение длительного времени.

Амиодарон и его метаболиты не выводятся при диализе.

Побочные реакции

Местные реакции.

· Реакции в месте введения, такие как боль, эритема, отек, некроз, кровоизлияние, инфильтрация, воспаление, затвердение, целлюлит, тромбофлебит, флебит, инфекционные осложнения, изменения пигментации.

Кровь и лимфатическая система.

· У пациентов, принимавших амиодарон, имели место случаи развития гранулем костного мозга. Клиническое значение этого неизвестно;

· нейтропения, агранулоцитоз.

Сердечно-сосудистая система.

· Брадикардия, обычно умеренная; в некоторых случаях - выраженная брадикардия, в исключительных случаях - остановка синусового узла, требующая отмены лечения, особенно у пациентов пожилого возраста и/или у пациентов с дисфункцией синусового узла;

· развитие или усиление аритмий (в т.ч. типа «torsade de pointes»), иногда с последующей остановкой сердца, в основном при применении совместно с препаратами, удлиняющими период реполяризации желудочков сердца или при нарушениях электролитного баланса;

· снижение артериального давления, обычно умеренное и транзиторное. Случаи тяжелой артериальной гипотензии или коллапса были зарегистрированы при передозировке или слишком быстром введении препарата;

· ощущение жара (приливы).

Пищеварительный тракт.

· Тошнота;

· панкреатит/острый панкреатит.

Гепатобилиарная система.

· Изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови в начале лечения, обычно умеренное (в 1,5-3 раза выше нормы). Нормализация этих показателей происходит при снижении дозы или даже спонтанно;

· острое поражение печени, в т.ч. острая печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом (чаще возникает в первые 24 часа внутривенного введения амиодарона), с высоким уровнем активности трансаминаз в сыворотке крови и/или желтухой, что требует отмены препарата;

· хроническое поражение печени, обычно при длительном применении (в течение более чем 6 месяцев) таблетированных форм амиодарона. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови в 1,5-5 раз выше нормы), показан регулярный мониторинг показателей функции печени. В случае повышения уровней трансаминаз в крови, даже умеренного, возникающего после лечения препаратом в течение более 6 месяцев, следует заподозрить хроническое поражение печени. Клинические нарушения и отклонения лабораторных показателей от нормы обычно регрессируют после отмены препарата, хотя в нескольких зарегистрированных случаях эти изменения были необратимыми.

Иммунная система.

· Анафилактический шок, возможен ангионевротический отек.

Органы зрения.

· Оптическая нейропатия/неврит зрительного нерва, что может привести к слепоте (см. раздел «Особенности применения»).

Нервная система.

· Доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга), головная боль.

Психические нарушения.

· Спутанность сознания/бред, галлюцинации.

Дыхательная система.

· Интерстициальный пневмонит или фиброз, иногда с летальным исходом;

· тяжелые респираторные осложнения (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), инода с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»);

· бронхоспазм и/или апноэ у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, прежде всего у больных с бронхиальной астмой.

Кожа и подкожная клетчатка.

· Усиление потоотделения;

· экзема;

· крапивница; тяжелые, иногда летальные, кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, DRESS-синдром (медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями);

· алопеция.

Эндокринная система.

· Гипотиреоидизм. Гипотиреоз следует заподозрить, если возникают такие клинические признаки, как правило, незначительные: увеличение массы тела, непереносимость холода, снижение активности, чрезмерная брадикардия. Диагноз подтверждается явным увеличением уровня сывороточного высокочувствительного ТТГ. Эутиреоз обычно восстанавливается через 1-3 месяца после прекращения лечения. Отмена препарата не обязательна: если применение амиодарона имеет обоснованные показания, лечение можно продолжать в комбинации с заместительной терапией L-тироксином, доза которого регулируется в соответствии с уровнями ТТГ;

· гипертиреоидизм, иногда с летальным исходом. Гипертиреоз диагностировать сложнее, поскольку его начальная симптоматика менее выражена (незначительное беспричинное снижение массы тела, снижение эффективности антиангинальной и/или антиаритмической терапии). У пациентов пожилого возраста возможно развитие психических симптомов, даже тиреотоксикоза. Диагноз подтверждается значительным снижением уровня высокочувствительного ТТГ в сыворотке крови. В случае подтвержденного гипертиреоза терапию амиодароном следует обязательно прекратить. Клиническое выздоровление предшествует нормализации показателей функции щитовидной железы и обычно начинается через 3-4 недели после отмены лечения. Потенциально летальные серьезные случаи с клинической картиной тиреотоксикоза требуют неотложного надлежащего лечения. Лечение должно быть адаптировано к каждому конкретному случаю: учитывая изменчивую эффективность синтетических антитиреоидных препаратов, при их неэффективности - сочетание с высокими дозами кортикостероидов (например, 1 мг/кг преднизолона) в течение достаточно длительного периода (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза, возникающие в течение нескольких месяцев после отмены амиодарона;

· синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Репродуктивная система и молочные железы.

· Снижение/потеря либидо.

Опорно-двигательная система и соединительные ткани.

· Боль в спине, боль в области поясницы.

Побочные реакции препарата обычно зависят от дозы, поэтому необходимо с осторожностью определять минимальную эффективную поддерживающую дозу, чтобы предотвратить или снизить до минимума риск возникновения нежелательных эффектов.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке!

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Амиодарон можно вводить, только растворив в 5 % растворе глюкозы. Не разводить 0,9 % раствором натрия хлорида, так как возможно образование преципитата!

Не смешивать в одном шприце или системе с другими лекарственными средствами!

При приготовлении раствора амиодарона для инфузии следует использовать инструменты и оборудование, не содержащие 2-диэтилгексилфталат (например, ПВХ, полиэтилен, полипропилен), поскольку амиодарон может высвобождать 2-диэтилгексилфталат.

Упаковка

По 3 мл в ампуле, по 5 ампул в кассете, 1 кассета в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.