Презиста®
Реєстраційний номер: UA/6980/01/02
Імпортер: ТОВ "Джонсон і Джонсон Україна"
Країна: УкраїнаАдреса імпортера: Україна, 02152, м. Київ, проспект Павла Тичини, 1в
Форма
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг по 60 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці
Склад
1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 400 мг дарунавіру
Виробники препарату «Презиста®»
Країна: Італія
Адреса: Віа С. Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія
Країна: США
Адреса: Стейт Роуд 933, КМ 0.1, Мемі Ворд, Гурабо, Пуерто-Рико, 00778, США
Інструкція по застосуванню
для медичного застосування лікарського засобу
ПРЕЗИСТА®
(PREZISTA®)
Склад
діюча речовина: darunavir;
1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 400 мг дарунавіру;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, частково гідролізований спирт полівініловий, жовтий захід FCF (Е 110).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: світло-оранжеві овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «400MG» з одного боку та «ТМС» - з іншого.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A Е10.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (КD 4,5 × 10-12 М). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.
Противірусна активність in vitro.
Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 в гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини з середніми значеннями ЕС50 в межах 1,2-8,5 нМ (0,7-5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС50 в межах від < 0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС50 значно нижчі 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).
Резистентність.
In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у присутності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23-50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.
Клінічні випробування за участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією Презиста®/низька доза ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування були присутні 3 або більше мутацій, що спричиняли резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.
Підвищена базова кратна зміна (КЗ) ЕС50 дарунавіру пов'язувалась зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40 і 10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими; ізоляти з КЗ > 10-40 мають знижену чутливість; ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.
Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали Презисту®/ритонавір у дозі 600/100 мг двічі на добу і зазнали вірусологічної невдачі внаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишались чутливими до типранавіру після лікування.
Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії та яких вперше лікували дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Низька частота розвитку резистентності вірусів ВІЛ-1 спостерігалася у нелікованих пацієнтів, які вперше отримували комбінацію дарунавір/кобіцистат один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, та у пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії та відсутністю дарунавіро-резистентних мутацій, які отримували лікування дарунавіром/кобіцистатом.
Перехресна резистентність.
КЗ дарунавіру була менше 10 у 90 % з 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, що показує, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеаз, залишаються чутливими до дарунавіру.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з кобіцистатом або ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру в плазмі були вищими у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв'язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Кобіцистат та ритонавір пригнічують ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшують концентрацію дарунавіру в плазмі.
Абсорбція.
Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5-4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при пероральному застосуванні становить близько 37 % і збільшується до 82 % у присутності ритонавіру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).
При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру в присутності кобіцистату або низької дози ритонавіру була нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Презиста® слід приймати разом із кобіцистатом або ритонавіром під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі.
Розподіл.
Близько 95 % дарунавіру зв'язується з білками плазми, насамперед з α1-кислим глікопротеїном.
Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на добу.
Метаболізм.
В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому CYP, майже виключно ферментом CYPЗА4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.
Виведення. Після одноразового застосування 400 мг І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5 % та 13,9 % радіоактивності визначалося в калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2 % та 7,7 % радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,9 л/г у присутності низької дози ритонавіру.
Особливі групи пацієнтів.
Діти.
Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 74 пацієнтів віком від 6 до 17 років та масою тіла не менше 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.
Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 14 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 15 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.
Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 12 пацієнтів віком від 12 до 18 років та масою тіла не менше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі 800/100 мг один раз на добу були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 800/100 мг один раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л.
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 10 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 14 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 800/100 мг один раз на добу. Фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило подібність розподілу дарунавіру до того, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для дітей з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, і кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л.
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Пацієнти літнього віку.
Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18-75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком понад 65 років.
Стать.
Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8 %) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Результати досліджень із застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30-60 мл/хв, n=3D20).
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні Презисти® з ритонавіром (600/100 мг) двічі на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом-П'ю, n=3D8) та помірною (клас В за Чайлдом-П'ю, n=3D8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55 % (клас А) і 100 % (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак застосовувати препарат Презиста® слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався.
Вагітність та післяпологовий період.
Загальна експозиція дарунавіру та ритонавіру після прийому у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу та 800 мг/100 мг один раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності у порівнянні з післяпологовим періодом. Хоча фармакокінетичні параметри незв'язаного дарунавіру знижувалися меншим чином у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв'язаної фракції дарунавіру у період вагітності у порівнянні з післяпологовим періодом.
|
Результати фармакокінетичних досліджень загальної концентрації дарунавіру після застосування дарунавіру/ритонавіру у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу як частини режиму антиретровірусного лікування протягом 2-го, 3-го триместру вагітності та у післяпологовий період |
|||
|
Фармакокінетика загального дарунавіру (середнє
значення
|
Другий триместр вагітності (n =3D 11)a |
Третій триместр вагітності (n =3D 11) |
Післяпологовий період (6-12 тижнів) (n =3D 11) |
|
Сmax, нг/мл |
4601 ± 1125 |
5111 ± 1517 |
6499 ± 2411 |
|
AUC12год, нг×год/мл |
38950 ± 10010 |
43700 ± 16400 |
55300 ± 27020 |
|
Сmin, нг/мл |
1980 ± 839,9 |
2498 ± 1193 |
2711 ± 2268 |
а n=3D10 для показника AUC12 год.
b За винятком значення Сmin нижче порога кількісного визначення, n =3D 10.
|
Результати фармакокінетичних досліджень загальної концентрації дарунавіру після застосування дарунавіру/ритонавіру у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу як частини режиму антиретровірусного лікування протягом 2-го, 3-го триместру вагітності та у післяпологовий період |
|||
|
Фармакокінетика загального дарунавіру (середнє
значення
|
Другий триместр вагітності (n =3D 16) |
Третій триместр вагітності (n =3D 14) |
Післяпологовий період (6-12 тижнів) (n =3D 15) |
|
Сmax, нг/мл |
4988 ± 1551 |
5138 ± 1243 |
7445 ± 1674 |
|
AUC24 год, нг×год/мл |
61303 ± 16232 |
60439 ± 14052 |
94529 ± 28572 |
|
Сmin, нг/млa |
1193 ± 509 |
1098 ± 609 |
1572 ± 1108 |
а n =3D 12 для післяпологового періоду, n =3D 15 для 2-го триместру, n =3D 14 для 3-го триместру вагітності.
У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2-го триместру вагітності, середні внутрішньосуб'єктні значення Cmax, AUC12 год та Cmin загального дарунавіру були відповідно на 28 %, 24 % та 17 % нижчими від таких у післяпологовий період; протягом 3-го триместру вагітності ці значення були відповідно на 19 %, 17 % нижчими та на 2 % вищими від таких у післяпологовий період.
У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2-го триместру вагітності, середні внутрішньосуб'єктні значення Cmax, AUC24 год та Cmin загального дарунавіру були відповідно на 34 %, 34 % та 32 % нижчими, протягом 3-го триместру - на 31 %, 35 % та 50 % нижчими від таких у післяпологовий період.
Клінічні характеристики
Показання
Препарат Презиста® у комбінації з низькою дозою ритонавіру (Презиста®/ритонавір) та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).
Препарат Презиста® у комбінації з кобіцистатом та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).
Препарат Презиста® 400 мг показаний для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 років і масою тіла не менше 40 кг:
- яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування;
- яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/106/л. Слід керуватися результатами генотипного тестування при вирішенні питання про початок застосування препарату Презиста® цій групі пацієнтів.
Протипоказання
Гіперчутливість до дарунавіру або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом-П'ю).
Одночасне застосування з будь-яким з лікарських засобів, наведених нижче, через можливість зниження концентрацій дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату і втрати терапевтичного ефекту.
− При застосуванні дарунавіру з ритонавіром або кобіцистатом протипоказане одночасне застосування з:
▪ комбінацією лопінавір/ритонавір;
▪ потужними індукторами CYP3А4 - рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum). Очікується, що одночасне застосування знижуватиме концентрації дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.
− При застосуванні дарунавіру з кобіцистатом протипоказане одночасне застосування з:
▪ потужними індукторами CYP3А (наприклад карбамазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном) через очікуване зниження концентрацій кобіцистату та дарунавіру і втрату терапевтичного ефекту. Дарунавір, підсилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром.
Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або кобіцистатом та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферментів CYP3А та збільшення концентрації яких у плазмі пов'язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать:
− альфузосин (антагоніст альфа 1-адренорецепторів);
− аміодарон, бепридил, дронедарон, хінідин, ранолазин, системний лідокаїн (антиаритмічні/антиангінальні лікарські засоби);
− астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);
− колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри);
− препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);
− елбасвір/гразопревір (противірусні засоби прямої дії проти ВГС);
− цисаприд (препарати, що збільшують моторику травного тракту);
− луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);
− триазолам, пероральний мідазолам (седативні/снодійні) (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
− силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5-го типу);
− симвастатин і ловастатин (інгібітори HMG-CoA-редуктази);
− тикагрелор (антитромбоцитарні препарати).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами в залежності від обраного підсилювача. Слід з обережністю проводити лікування у період після заміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат.
Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (при застосуванні з ритонавіром)
Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження їх концентрації в плазмі крові, втрати терапевтичного ефекту і до розвитку резистентності. Рифампіцин, рослинні препарати, що містять екстракт звіробою, та лопінавір протипоказані до застосування одночасно з Презистою®.
Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру і призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендується (ці взаємодії описані у таблиці нижче).
Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (при застосуванні з кобіцистатом)
Дарунавір та кобіцистат метаболізуються ізоферментами CYP3A. Одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до субтерапевтичних концентрацій дарунавіру у плазмі. Дарунавір, підсилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром: одночасне застосування дарунавіру/ кобіцистату з потужними індукторами CYP3A (наприклад, рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) протипоказане. Одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату зі слабкими та помірними індукторами CYP3A (наприклад, ефавіренцом, етравірином, невірапіном, боцепревіром, телапревіром, флутиказоном та бозентаном) не рекомендується (див. таблицю нижче).
Щодо одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 застосовуються ті ж рекомендації, що описані для застосування дарунавіру з ритонавіром.
Лікарські засоби, на які впливає дарунавір (при застосуванні з ритонавіром)
Дарунавір і ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, в свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.
Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких в плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон).
Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на добу. Кобіцистат у дозі 150 мг при застосуванні з дарунавіром у дозі 800 мг один раз на добу має подібний до ритонавіру фармакокінетичний ефект. Тому препарат Презиста® слід застосовувати тільки в комбінації з фармакокінетичним підсилювачем (див. розділ «Фармакокінетика»).
Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.
Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.
Ритонавір пригнічує білки-транспортери Р-глікопротеїн, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування з субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові (наприклад дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю нижче).
Лікарські засоби, на які впливає дарунавір (при застосуванні з кобіцистатом)
Рекомендації щодо впливу дарунавіру на інші лікарські засоби при застосуванні з ритонавіром також можуть бути застосовані до дарунавіру у комбінації із кобіцистатом щодо субстратів CYP3A4, CYP2D6, Р-гп, OATP1B1 та OATP1B3 (див. протипоказання та рекомендації, наведені вище). Кобіцистат у дозі 150 мг при одночасному застосуванні з 800 мг дарунавіру один раз на добу підсилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру.
На відміну від ритонавіру, кобіцистат не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1. Щодо інших властивостей кобіцистату див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.
Таблиця взаємодій
Дослідження взаємодій проводилися тільки у дорослих.
Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці #) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.
Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами. Дослідження взаємодій, наведені у таблиці, не проводилися з дарунавіром, підсиленим кобіцистатом. Якщо не зазначене інше, можуть бути застосовані ті ж самі рекомендації з дозування.
Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначені у таблиці нижче (не визначено - НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80-125 %. Якщо рекомендації відрізняються для ритонавіру та кобіцистату, підсилювач зазначається. Якщо ж рекомендації стосовно одночасного застосування однакові, застосовується термін «підсилена Презиста®».
|
ВЗАЄМОДІЇ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБІМИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДОЗУВАННЯ |
||
|
Лікарські засоби |
Взаємодія Зміна середнього геометричного значення (%) |
Рекомендації щодо одночасного застосування |
|
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази |
||
|
Долутегравір |
долутегравір AUC ↓ 32 % долутегравір С24 год 38 % долутегравір Cmax ↓ 11 % дарунавір ↔* * Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних з фармакокінетики |
Підсилену Презисту® та долутегравір можна застосовувати без корекції доз. |
|
Елвітегравір |
елвітегравір AUC ↔ елвітегравір Cmin ↔ елвітегравір Cmax ↔ дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin 17 % дарунавір Cmax ↔ |
При одночасному застосуванні Презисти®/ритонавіру (600/100 мг два рази на добу) та елвітегравіру, доза елвітегравіру має становити 150 мг один раз на добу. Комбінацію Презиста®/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення, оскільки рекомендації з дозування для таких комбінацій не встановлені. Фармакокінетика та рекомендації з дозування для інших доз дарунавіру або для застосування у комбінації з елвітегравіром/кобіцистатом не встановлені. Тому призначення Презисти® з низькою дозою ритонавіру (окрім дозування 600 мг/100 мг двічі на добу) з елвітегравіром не рекомендується. Одночасне застосування Презисти®/ ритонавіру з елвітегравіром та кобіцистатом не рекомендується. |
|
Ралтегравір |
Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру у плазмі крові. |
Вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не є клінічно значущим. При одночасному застосуванні підсиленої Презисти® та ралтегравіру корекція доз не потрібна. |
|
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) |
||
|
Диданозин 400 мг 1 раз на добу |
диданозин AUC ↓ 9 % диданозин Cmin НВ диданозин Cmax ↓ 16 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↔ дарунавір Cmax ↔ |
Підсилену Презисту® та диданозин можна застосовувати без корекції доз. Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 год до чи через 2 год після прийому підсиленої Презисти® з їжею. |
|
Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу |
тенофовір AUC ↑ 22 % тенофовір Cmin ↑ 37 % тенофовір Cmax ↑ 24 % #дарунавір AUC ↑ 21 % #дарунавір Cmin ↑ 24 % #дарунавір Cmax ↑ 16 % (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспорту у ниркових канальцях) |
При одночасному застосуванні підсиленої Презисти® з тенофовіром рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів з системним чи нирковим захворюванням та у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби. При одночасному застосуванні з кобіцистатом Презиста® знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози тенофовіру. |
|
Абакавір Емтрицитабін Ламівудин Ставудин Зидовудин |
Не досліджувалася. Оскільки шляхи елімінації різні у зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та підсиленої Презисти®. |
Підсилена Презиста® може застосовуватись з цими НІЗТ без корекції доз. При одночасному застосуванні з кобіцистатом Презиста® знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози емтрицитабіну або ламівудину. |
|
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) |
||
|
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу |
ефавіренц AUC ↑21 % ефавіренц Cmin ↑17 % ефавіренц Cmax ↑15 % #дарунавір AUC ↓13 % #дарунавір Cmin ↓31 % #дарунавір Cmax ↓15 % (↑ефавіренцу від пригнічення CYP3A) (↓дарунавіру від індукції CYP3A) |
При застосуванні Презисти® з низькою дозою ритонавіру у комбінації з ефавіренцом слід контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов'язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу. Ефавіренц у комбінації з Презистою®/ритонавіром 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо одночасне застосування цих препаратів необхідне, слід застосовувати режим дозування Презисти®/ ритонавіру 600/100 мг 2 рази на добу. Одночасне застосування з Презистою®/кобіцистатом не рекомендується. |
|
Етравірин 100 мг 2 рази на добу |
етравірин AUC ↓37 % етравірин Cmin ↓49 % етравірин Cmax ↓32 % дарунавір AUC ↑15 % дарунавір Cmin ↔ дарунавір Cmax ↔ |
Презисту® з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози. Одночасне застосування з Презистою®/кобіцистатом не рекомендується. |
|
Невірапін 200 мг 2 рази на добу |
невірапін AUC ↑ 27 % невірапін Cmin ↑47 % невірапін Cmax ↑18 % #дарунавір: концентрації збігалися з попередніми даними (↑ невірапіну від пригнічення CYP3A) |
Презисту® з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз. Одночасне застосування з Презистою®/кобіцистатом не рекомендується. |
|
Рилпівірин 150 мг 1 раз на добу |
рилпівірин AUC ↑ 130 % рилпівірин Cmin ↑ 178 % рилпівірин Cmax ↑ 79 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 11 % дарунавір Cmax ↔ |
Підсилену Презисту® можна застосовувати одночасно з рилпівірином без корекції дози. |
|
Інгібітори протеази (ІП) - без додаткового застосування низької дози ритонавіру1 |
||
|
Атазанавір 300 мг 1 раз на добу |
атазанавір AUC ↔ атазанавір Cmin ↑ 52 % атазанавір Cmax ↓ 11 % #дарунавір AUC ↔ # дарунавір Cmin ↔ # дарунавір Cmax ↔ Атазанавір: порівняння атазанавір/ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавір 300 мг 1 раз на добу у комбінації з дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу. |
Презисту® з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз. Комбінацію Презиста®/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4. |
|
Індинавір 800 мг 2 рази на добу |
індинавір AUC ↑ 23 %
Індинавір: порівняння індинавір/ ритонавір 800/100 мг 2 рази на добу із індинавір/дарунавір/ ритонавір 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу із дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу. |
При застосуванні комбінації Презиста®/ритонавір одночасно з індинавіром слід забезпечити зниження дози індинавіру з 800 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу у разі непереносимості. Комбінацію Презиста®/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4. |
|
Саквінавір 1000 мг 2 рази на добу |
#дарунавір AUC ↓ 26 % #дарунавір Cmin ↓ 42 % #дарунавір Cmax ↓ 17 % саквінавір AUC ↓ 6 % саквінавір Cmin ↓ 18 % саквінавір Cmax ↓ 6 % Саквінавір: порівняння саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавір/ дарунавір/ритонавір 1000/400/ 100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу. |
Не рекомендується застосовувати Презисту® з низькою дозою ритонавіру одночасно з саквінавіром. Комбінацію Презиста®/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4. |
|
Інгібітори протеази (ІП) - з одночасним застосуванням низької дози ритонавіру1 |
||
|
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу Лопінавір/ритонавір 533/133,3 мг 2 рази на добу |
лопінавір AUC ↑ 9 %
|
Внаслідок зменшення AUC дарунавіру на 40 % відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування підсиленої Презисти® та комбінації лопінавір/ ритонавір протипоказано. |
|
АНТАГОНІСТИ CCR5 |
||
|
Маравірок 150 мг 2 рази на добу |
маравірок AUC ↑ 305 %
|
Доза маравіроку має становити 150 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з підсиленою Презистою®. |
|
АНТАГОНІСТИ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ |
||
|
Альфузосин |
На основі теоретичних міркувань очікується, що Презиста® підвищуватиме концентрацію альфузосину в плазмі крові (пригнічення CYP3A). |
Одночасне застосування підсиленої Презисти® та альфузосину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
АНЕСТЕТИКИ |
||
|
Альфентаніл |
Не досліджувалася. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися у результаті одночасного застосування з підсиленою Презистою®. |
Одночасне застосування з підсиленою Презистою® може вимагати зниження дози альфентанілу та контролю ризиків розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання. |
|
АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Дизопірамід Флекаїнід Мексилетин Пропафенон Аміодарон Бепридил Дронедарон Лідокаїн (системний) Хінідин Ранолазин |
Не досліджувалася. Підсилена Презиста® може підвищувати концентрації цих антиаритмічних препаратів в плазмі (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6). |
Рекомендується з обережністю застосовувати підсилену Презисту® з антиаритмічними препаратами та, по можливості, контролювати терапевтичні концентрації цих препаратів. Одночасне застосування підсиленої Презисти® з аміодароном, бепридилом, дронедароном, лідокаїном (при системному застосуванні), хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Дигоксин 0,4 мг одноразово |
дигоксин AUC ↑ 61 %
(↑ дигоксину від можливого пригнічення P-глікопротеїну) |
Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у разі одночасного застосування з підсиленою Презистою®. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану. |
|
АНТИБІОТИКИ |
||
|
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу |
кларитроміцин AUC ↑ 57 %
Концентрація метаболіту 14-ОН-кларитроміцину не виявлена при комбінуванні з Презистою®/ ритонавіром. (↑ кларитроміцину від пригнічення CYP3A та можливого пригнічення P-глікопротеїну) |
Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з підсиленою Презистою®. При застосуванні кларитроміцину пацієнтам з порушеннями функцій нирок див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу. |
|
АНТИКОАГУЛЯНТИ |
||
|
Апіксабан Дабігатрану етексилат Ривароксабан |
Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленої Презисти® з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрації (пригнічення CYP3A та/або P-глікопротеїну). |
Підсилену Презисту® не слід застосовувати одночасно з цими препаратами. |
|
Варфарин |
Не досліджувалася. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування дарунавіру та ритонавіру. |
Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення при застосуванні варфарину у комбінації з підсиленою Презистою®. |
|
ПРОТИСУДОМНІ |
||
|
Фенобарбітал Фенітоїн |
Не досліджувалася. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру у плазмі крові. (індукція ферментів CYP450) |
Презисту® з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами. Одночасне застосування цих лікарських засобів з Презистою®/ кобіцистатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Карбамазепін 200 мг 2 рази на добу |
карбамазепін AUC ↑ 45 %
|
Не рекомендується змінювати дозу Презисти®/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування Презисти®/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих карбамазепіно-залежних побічних реакцій. Контролюють концентрацію карбамазепіну та титрують дозу для адекватного ефекту. За результатами досліджень, доза карбамазепіну може бути знижена на 25-50 % у присутності Презисти®/ритонавіру. Одночасне застосування карбамазепіну та Презисти®/ кобіцистату протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
АНТИДЕПРЕСАНТИ |
||
|
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу Сертралін 50 мг 1 раз на добу Амітриптилін Дезипрамін Іміпрамін Нортриптилін Тразодон |
пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин Cmin ↓ 37 % пароксетин Cmax ↓ 36 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔ сертралін AUC ↓ 49 % сертралін Cmin ↓ 49 %
сертралін Cmax ↓ 44 %
#дарунавір Cmin ↓ 6 % #дарунавір Cmax ↔ На відміну від цих даних при застосуванні комбінації Презиста®/ритонавір, застосування Презисти® з кобіцистатом може підвищувати концентрації цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). Одночасне застосування з підсиленою Презистою® може підвищувати концентрації цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). |
При одночасному застосуванні підсиленої Презисти® з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної відповіді. Слід контролювати клінічну відповідь на лікування у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинають лікування підсиленою Презистою®. При одночасному застосуванні підсиленої Презисти® та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів. |
|
ПРОТИДІАБЕТИЧНІ |
||
|
Метформін |
Не досліджувалася. Згідно з теоретичними даними, очікується, що Презиста® у комбінації з кобіцистатом підвищуватиме концентрації метформіну у плазмі (пригнічення MATE1). |
Рекомендується ретельний контроль стану пацієнта та коригування дози метформіну при одночасному застосуванні Презисти®/кобіцистату (не стосується, якщо Презиста® застосовується з ритонавіром). |
|
ПРОТИГРИБКОВІ |
||
|
Вориконазол |
Не досліджувалася. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу в плазмі (індукція ритонавіром ферментів CYP450). Концентрація вориконазолу може збільшуватися при одночасному застосуванні з комбінацією Презиста®/ кобіцистат (пригнічення ферментів CYP450). |
Вориконазол не слід застосовувати з підсиленою Презистою®, окрім випадків, коли користь перевищує ризик. |
|
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу |
кетоконазол AUC ↑ 212 %
|
Рекомендується обережність та клінічне спостереження при застосуванні кетоконазолу та підсиленої Презисти®. За необхідності одночасного застосування добова доза кетоконазолу не повинна перевищувати 200 мг. |
|
Флуконазол Посаконазол |
Не досліджувалася. Підсилена Презиста® може підвищувати плазмові концентрації протигрибкових засобів (пригнічення P-гп), а посаконазол чи флуконазол можуть підвищувати концентрації дарунавіру (пригнічення CYP3A). |
Рекомендується обережність та клінічне спостереження. |
|
Ітраконазол |
Не досліджувалася. Одночасне застосування системного ітраконазолу та підсиленої Презисти® може призвести до підвищення концентрацій дарунавіру та ітраконазолу в плазмі (пригнічення CYP3A). |
Рекомендується обережність та клінічне спостереження при застосуванні з підсиленою Презистою®. За необхідності одночасного застосування добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг. |
|
Клотримазол |
Не досліджувалася. Одночасне системне застосування клотримазолу та підсиленої Презисти® може призвести до підвищення концентрації дарунавіру та/або клотримазолу в плазмі. Дарунавір AUC24 год ↑ 33 % (на основі популяційної фармакокінетичної моделі) |
Рекомендується обережність та клінічне спостереження за необхідності одночасного застосування з клотримазолом. |
|
ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ |
||
|
Колхіцин |
Не досліджувалася. Одночасне застосування колхіцину та підсиленої Презисти® може збільшити вплив колхіцину (пригнічення CYP3A та/або Р-гп). |
Пацієнтам з нормальною функцією печінки та нирок рекомендується зменшення дози колхіцину чи перерва у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування підсиленої Презисти®. Одночасне застосування підсиленої Презисти® з колхіцином пацієнтам з порушеннями функції нирок та печінки протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ |
||
|
Артеметер/ люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин |
артеметер AUC ↓ 16 % артеметер Cmin ↔ артеметер Cmax ↓ 18 % дигідроартемізин AUC ↓ 18 % дигідроартемізин Cmin ↔ дигідроартемізин Cmax ↓ 18 % люмефантрин AUC ↑ 175 % люмефантрин Cmin ↑ 126 % люмефантрин Cmax ↑ 65 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 13 % дарунавір Cmax ↔ |
Застосування підсиленої Презисти® та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв'язку зі збільшенням впливу люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю. |
|
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Рифампіцин Рифапентин |
Не досліджувалася. Рифапентин та рифампіцин є потужними індукторами CYP3А і можуть призвести до суттєвого зниження концентрацій інших інгібіторів протеази та, як наслідок, вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів СYP450). Під час спроб подолати знижені концентрації підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру дуже часто спостерігались реакції з боку печінки. |
Одночасне застосування підсиленої Презисти® та рифапентину не рекомендується. Одночасне застосування підсиленої Презисти® з рифампіцином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Рифабутин 150 мг через день |
рифабутин AUC** ↑ 55 %
** Сума активної фракції рифабутину (вихідна лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил). Дослідження взаємодії показали порівнянні системні концентрації рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину один раз на добу окремо та 150 мг рифабутину один раз на дві доби у комбінації з Презистою®/ритонавіром (600/100 мг двічі на добу) з 10-кратним збільшенням добової концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми активних компонентів рифабутину (незмінена активна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилась у 1,6 раза, тоді як Сmax залишалась порівнянною. Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні. (Рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалось збільшення системної концентрації дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації Презиста®/ритонавір з рифабутином (150 мг один раз на дві доби). |
Зниження дози рифабутину на 75 % від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину один раз на дві доби) та підвищений контроль рифабутино-залежних побічних реакцій є необхідним для пацієнтів, які застосовують комбінацію. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування рифабутину та/або моніторинг рівнів рифабутину. Слід з обережністю підходити до відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки Презисти®/ ритонавіру, збільшення системного розподілу дарунавіру у присутності рифабутину не потребує коригування дози Презисти®/ ритонавіру. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75 % також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших, ніж 300 мг на добу. Одночасне застосування Презисти®/кобіцистату з рифабутином не рекомендується. |
|
ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ |
||
|
Дазатиніб Нілотиніб Вінбластин Вінкристин Еверолімус |
Не досліджувалася. Підсилена Презиста® може підвищувати концентрації цих засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A). |
Концентрації цих протипухлинних лікарських засобів можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з підсиленою Презистою®, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов'язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з підсиленою Презистою®. Одночасне застосування еверолімусу з підсиленою Презистою® не рекомендується. |
|
АНТИТРОМБОЦИТАРНІ ЗАСОБИ |
||
|
Тикагрелор |
Не досліджувалася. Одночасне застосування з підсиленою Презистою® може спричинити значне збільшення концентрацій тикагрелору. |
Одночасне застосування підсиленої Презисти® із тикагрелором протипоказане. Рекомендується застосування інших антитромбоцитарних засобів, які не залежать від пригнічення або індукції ферментів CYP (наприклад прасугрель). |
|
АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ |
||
|
Кветіапін |
Не досліджувалася. Очікується, що підсилена Презиста® підвищуватиме концентрацію кветіапіну в плазмі крові (пригнічення CYP3А). |
Одночасне застосування підсиленої Презисти® з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення кветіапіно-залежної токсичності. Підвищені концентрації кветіапіну можуть призвести до коми. |
|
Перфеназин Рисперидон Тіоридазин Луразидон Пімозид Сертиндол |
Не досліджувалася. Підсилена Презиста® може підвищувати плазмові концентрації цих антипсихотичних засобів. (пригнічення CYP3А, CYP2D6 та/або P-гп). |
Може з'явитися необхідність зниження дози цих препаратів при одночасному застосуванні з підсиленою Презистою®. Одночасне застосування підсиленої Презисти® з луразидоном, пімозидом або сертиндолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
БЕТА-БЛОКАТОРИ |
||
|
Карведилол Метопролол Тимолол |
Не досліджувалася. Підсилена Презиста® може підвищувати плазмові концентрації цих бета-блокаторів (пригнічення CYP2D6). |
Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом з підсиленою Презистою®. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора. |
|
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ |
||
|
Амлодипін Дилтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Верапаміл |
Не досліджувалася. Очікується, що підсилена Презиста® може збільшувати концентрації антагоністів кальцієвих каналів. (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6) |
Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом з підсиленою Презистою®. |
|
КОРТИКОСТЕРОЇДИ |
||
|
Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон) |
Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів здоровим добровольцям, концентрація флутиказону пропіонату в плазмі значно збільшувалась, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався до 86 % (90 % довірчий інтервал 82-89 %). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Системні кортикостероїдні ефекти, включаючи сидром Кушинга та супресію надниркових залоз, відмічали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Вплив високої системної концентрації флутиказону на рівень ритонавіру в плазмі невідомий. Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з підсиленою Презистою® їхні концентрації у плазмі можуть підвищуватися, що може призводити до зниження рівня сироваткового кортизолу. |
Одночасне застосування підсиленої Презисти® та кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A (наприклад флутиказону пропіонату або інших інгаляційних кортикостероїдів або для інтраназального застосування) може підвищувати ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз. Одночасне застосування підсиленої Презисти® та кортикостероїдів, що метаболізуються CYP3A, не рекомендується, якщо тільки користь від застосування не переважатиме потенційних ризиків; у такому разі рекомендований контроль стану пацієнтів щодо системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, метаболізм яких залежить від ферментів CYP3A меншою мірою, особливо для тривалого застосування, наприклад беклометазону для інтраназального застосування або інгаляцій. |
|
Дексаметазон (для системного застосування) |
Не досліджувалася. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A). |
Слід з обережністю застосовувати підсилену Презисту® з дексаметазоном для системного застосування. |
|
АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ |
||
|
Бозентан |
Не досліджувалася. Одночасне застосування бозентану з підсиленим дарунавіром може підвищувати рівні бозентану у плазмі крові. Очікується, що бозентан знижуватиме концентрації дарунавіру та/або його фармакокінетичного підсилювача у плазмі (індукція CYP3A). |
При одночасному застосуванні з Презистою®/ритонавіром слід спостерігати за переносимістю бозентану. Одночасне застосування Презисти®/кобіцистату та бозентану не рекомендується. |
|
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС)) |
||
|
Інгібітори NS3-4A |
||
|
Елбасвір/
|
Підсилена Презиста® може підвищувати концентрацію гразопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B). |
Одночасне застосування підсиленої Презисти® та елбасвіру/гразопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Телапревір 750 мг кожні 8 годин |
телапревір AUC ↓ 35 % телапревір Cmin ↓ 32 % телапревір Cmax ↓ 36 % дарунавір AUC12 ↓ 40 % дарунавір Cmin ↓ 42 % дарунавір Cmax ↓ 40 % |
Не рекомендується застосовувати підсилену Презисту® одночасно з телапревіром. |
|
Боцепревір 800 мг 3 рази на добу |
боцепревір AUC ↓ 32 % боцепревір Cmin ↓ 35 % боцепревір Cmax ↓ 25 % дарунавір AUC ↓ 44 % дарунавір Cmin ↓ 59 % дарунавір Cmax ↓ 36 % |
Не рекомендується застосовувати підсилену Презисту® одночасно з боцепревіром. |
|
Симепревір |
симепревір AUC ↑ 159 % симепревір Cmin ↑ 358 % симепревір Cmax ↑ 79 % дарунавір AUC ↑ 18 % дарунавір Cmin ↑ 31 % дарунавір Cmax ↔ Доза симепревіру у дослідженні взаємодії становила 50 мг при застосуванні у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, порівняно із дозою 150 мг у групі прийому лише симепревіру. |
Не рекомендується застосовувати підсилену Презисту® одночасно з симепревіром. |
|
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum) |
Не досліджувалася. Очікується, що екстракт звіробою буде зменшувати концентрації дарунавіру та його фармакокінетичного підсилювача в плазмі крові (індукція ферментів цитохрому CYP450). |
Підсилену Презисту® не слід застосовувати одночасно із засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування припиняють і по можливості перевіряють рівень вірусів. Концентрації дарунавіру (а також розподіл ритонавіру) в плазмі можуть підвищитися із припиненням застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою. |
|
ІНГІБІТОРИ HMG COA РЕДУКТАЗИ |
||
|
Ловастатин Симвастатин |
Не досліджувалася. Ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більші концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з підсиленою Презистою® (пригнічення CYP3A). |
Підвищені рівні концентрацій ловастатину та симвастатину можуть спричинити міопатію, у т.ч. з рабдоміолізом. Тому одночасне застосування підсиленої Презисти® з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Аторвастатин 10 мг 1 раз на добу |
аторвастатин AUC ↑ у 3-4 рази
|
Якщо необхідно застосування аторвастатину підсиленої Презисти®, рекомендується початкова доза аторвастатину 10 мг один раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину повинно здійснюватися відповідно до клінічної відповіді. |
|
Правастатин 40 мг разова доза |
правастатин AUC ↑ 81 % ¶
¶ П'ятикратне збільшення спостерігалося у обмеженій підгрупі пацієнтів. |
За необхідності одночасного застосування правастатину та підсиленої Презисти® рекомендована найменша можлива початкова доза правастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування. |
|
Розувастатин 10 мг 1 раз на добу |
розувастатин AUC ↑ 48 % ║
|
За необхідності одночасного застосування розувастатину та підсиленої Презисти® рекомендована найменша можлива початкова доза розувастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування. |
|
АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ |
||
|
Ранітидин 150 мг 2 рази на добу |
# дарунавір AUC ↔
|
Підсилена Презиста® може застосовуватись одночасно з антагоністами Н2-рецепторів без коригування дози. |
|
ІМУНОСУПРЕСАНТИ |
||
|
Циклоспорин Сиролімус Такролімус Еверолімус |
Не досліджувалася. Концентрація циклоспорину, такролімусу або сиролімусу буде збільшуватися при одночасному застосуванні з підсиленою Презистою® (пригнічення CYP3A). |
Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів. Одночасне застосування еверолімусу та підсиленої Презисти® не рекомендується. |
|
ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ |
||
|
Сальметерол |
Не досліджувалася. Одночасне застосування сальметеролу з підсиленим дарунавіром може збільшувати концентрацію сальметеролу в плазмі. |
Одночасне застосування підсиленої Презисти® з сальметеролом не рекомендується, оскільки може призвести до небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії. |
|
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ОПІОЇДИ |
||
|
Метадон індивідуальна доза варіює від 55 мг до 150 мг 1 раз на добу |
R(-) метадон AUC ↓ 16 % R(-) метадон Cmin ↓ 15 % R(-) метадон Cmax ↓ 24 % |
Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням підсиленої Презисти®. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримувальна терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів. |
|
Бупренорфін/ налоксон 8/2 мг - 16/4 мг 1 раз на добу |
бупренорфін AUC ↓ 11 %
|
Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з підсиленою Презистою® корекцію дози можна не проводити, однак рекомендовано вести клінічне спостереження щодо появи опіоїдної інтоксикації. |
|
ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ |
||
|
Етинілестрадіол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз на добу |
етинілестрадіол AUC ↓ 44 %
|
Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані при естрогенній контрацепції та одночасному застосуванні з підсиленою Презистою®. Пацієнти, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, мають бути під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності. |
|
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ |
||
|
Для лікування еректильної дисфункції Аванафіл Силденафіл Тадалафіл Варденафіл |
У дослідженнях взаємодії # зіставні концентрації силденафілу спостерігалися як при призначенні 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні силденафілу в дозі 25 мг з комбінацією дарунавір/ ритонавір. |
Застосування підсиленої Презисти® та аванафілу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з підсиленою Презистою® слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування підсиленої Презисти® з силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза силденафілу не перевищує 25 мг на 48 годин, варденафілу - 2,5 мг на 72 години, тадалафілу - 10 мг на 72 години. |
|
Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії Силденафіл Тадалафіл |
Не досліджувалася. Одночасне застосування силденафілу чи тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з підсиленою Презистою® може збільшувати рівні силденафілу чи тадалафілу у плазмі крові (пригнічення CYP3A). |
Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням підсиленої Презисти® не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення силденафіл-залежних побічних реакцій (у т.ч. розладів зору, гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з підсиленою Презистою® протипоказане. Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з підсиленою Презистою® не рекомендується. |
|
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ |
||
|
Омепразол 20 мг 1 раз на добу |
# дарунавір AUC ↔ # дарунавір Cmin ↔ # дарунавір Cmax ↔ |
Підсилену Презисту® можна одночасно застосовувати з інгібіторами протонної помпи без коригування доз. |
|
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Буспірон Клоразепат Діазепам Естазолам Флуразепам Мідазолам (парентеральний) Золдипем Мідазолам (пероральний) Тріазолам |
Не досліджувалася. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування з підсиленою Презистою® може значно підвищити концентрацію цих препаратів. Одночасне застосування парентерального мідазоламу з підсиленою Презистою® може спровокувати значне підвищення концентрації цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі у 3-4 рази. |
При одночасному застосуванні підсиленої Презисти® з цими препаратами рекомендується клінічний моніторинг, слід розглянути доцільність застосування нижчих доз седативних/снодійних препаратів. Якщо підсилену Презисту® застосовують разом із парентеральним мідазоламом, це має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії для забезпечення ретельного клінічного спостереження та надання відповідної медичної допомоги у разі пригнічення дихання та/або подовження седації. Слід оцінити можливість корекції дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більша, ніж одноразова доза. Застосування підсиленої Презисти® з тріазоламом чи пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
1 Безпечність та ефективність застосування Презисти®/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад, з (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлена не була. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.
Особливості застосування
Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Презиста® пацієнтам слід продовжувати вживати відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу.
Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.
Препарат Презиста® слід завжди застосовувати тільки у комбінації із кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (див. розділ «Фармакокінетика»). Перед початком терапії Презистою® необхідно ознайомитись з інструкцією для медичного застосування кобіцистату та ритонавіру.
Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої в розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу кобіцистату або ритонавіру.
Дарунавір зв'язується переважно з α1-кислим глікопротеїном. Це зв'язування з білком є індикатором насиченості зв'язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв'язування з α1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.
Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, - режим дозування 1 раз на добу
Презисту® у комбінації з кобіцистатом чи низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Діти
Презиста® не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або масою тіла менше 15 кг. Таблетки Презиста® 400 мг не застосовують дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг.
Вагітність
Презисту® можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від застосування переважає над потенційними ризиками. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть знизити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку
Інформація про застосування Презисти® пацієнтами віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів, оскільки у них частіше зустрічається дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.
Тяжкі реакції з боку шкіри
Під час клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N =3D 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром та синдром Стівенса - Джонсона спостерігались рідко (< 0,1 %), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01 %). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Презисти®. Вони можуть включати, але не обмежуються: тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м'язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон'юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.
У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування Презиста®/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти®/ритонавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без Презисти®.
Дарунавір містить сульфонамідну групу. Презисту® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.
Гепатотоксичність
Повідомлялося про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування Презисти®. Протягом програми клінічних досліджень (N =3D 3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію Презиста®/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С зверніться за відповідною інформацією до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.
Перед початком лікування Презистою® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Презистою®. Слід контролювати рівні аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Презистою® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру.
При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують Презисту® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.
Пацієнти із супутніми захворюваннями.
Пацієнти із захворюваннями печінки.
Безпека та ефективність Презисти® не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв'язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Презисту® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.
Пацієнти із захворюваннями нирок.
Немає спеціальних застережень або необхідності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв'язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.
Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Це слід взяти до уваги, призначаючи дарунавір у комбінації з кобіцистатом пацієнтам, значення кліренсу креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів.
На сьогодні недостатньо даних для визначення, чи пов'язано одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та кобіцистату з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок, порівняно з режимами лікування, що включають лише тенофовіру дизопроксилу фумарат без кобіцистату.
Пацієнти, хворі на гемофілію.
Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв'язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв'язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.
Маса тіла та метаболічні показники.
Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівнів ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов'язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв'язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв'язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.
Остеонекроз.
Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відмічалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.
Синдром імунного відновлення.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні Презисти®/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.
Розвиток автоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса) також спостерігався у зв'язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.
Взаємодія з лікарськими засобами.
Фармакокінетичний підсилювач та лікарські засоби, що застосовуються одночасно
Дарунавір має різні профілі взаємодії з лікарськими засобами залежно від того, кобіцистат чи ритонавір застосовують як фармакокінетичний підсилювач.
- Дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3A: одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату та індукторів CYP3A протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), а одночасне застосування зі слабкими/помірними індукторами CYP3A не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру/кобіцистату з лопінавіром/ритонавіром, рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного, протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
- На відміну від ритонавіру, кобіцистат не має властивостей індуктора ферментів та білків-транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі зміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування дарунавіром/кобіцистатом, особливо якщо при застосуванні ритонавіру коригувалися дози будь-якого лікарського засобу, що застосовувався одночасно. У такому випадку може бути необхідне зниження дози цього лікарського засобу.
Ефавіренц у комбінації з Презистою®/ритонавіром у дозі 800/100 мг один раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з Презистою®/ритонавіром, слід призначати дозування Презисти®/ ритонавіру по 600/100 мг двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).
Таблетки Презиста® 400 мг містять барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може викликати алергічну реакцію.
Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, що лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.
Повноцінних досліджень завершення вагітності у разі застосуванні дарунавіру вагітним жінкам не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.
Комбінацію Презисти® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.
Годування груддю
Невідомо, чи потрапляє дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат потрапляв у молоко та у високих дозах (1000 мг/кг/день) призводив до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку у дітей побічних ефектів, пов'язаних з дарунавіром, ВІЛ-інфіковані жінки під час лікування препаратом Презиста® повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.
Фертильність
Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Терапія комбінацією Презисти® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Слід брати до уваги можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.
Спосіб застосування та дози
Лікування повинен починати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії препаратом Презиста® пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації лікаря.
Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Препарат Презиста® слід завжди застосовувати з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії із застосуванням Презисти® необхідно ознайомитися інструкцією для медичного застосування кобіцистату або ритонавіру. Кобіцистат не рекомендується для режимів лікування із застосуванням два рази на добу та для лікування пацієнтів дитячого віку.
Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування.
Рекомендована доза Презисти® - 800 мг один раз на добу у комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру; комбінацію приймають під час вживання їжі. Таблетки Презиста® 400 мг можна застосовувати для забезпечення відповідного режиму дозування.
Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування.
- Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/106/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі.
- Усім іншим пацієнтам або за відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендований режим дозування становить 600 мг 2 рази на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час прийому їжі. Для цього режиму дозування можуть використовуватись таблетки Презиста® 75 мг, 150 мг, 300 мг або 600 мг.
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40 кг).
Рекомендована доза Презисти® - 800 мг один раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру; комбінацію приймають під час вживання їжі. Доза кобіцистату для застосування з Презистою® дітям (віком до 18 років) не встановлена.
Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40 кг).
Доза кобіцистату для застосування з Презистою® дітям (віком до 18 років) не встановлена.
- Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/106/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі.
- Усім іншим пацієнтам або за відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендований режим дозування див. у інструкціях для медичного застосування таблеток Презиста® 75 мг, 150 мг, 300 мг або 600 мг.
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Рекомендації щодо пропущеної дози.
Якщо пропущено прийом одноразової добової дози Презисти® та/або кобіцистату чи ритонавіру в межах 12 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу Презисти® та кобіцистату або ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 12 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайну програму прийому.
Ці вказівки базуються на тривалості періоду напіввиведення дарунавіру у присутності кобіцистату або ритонавіру і рекомендованому інтервалі застосування близько 24 годин.
Пацієнти літнього віку.
Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому Презисту® слід застосовувати з обережністю пацієнтам даної вікової групи (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Дарунавір метаболізується в печінці. Немає необхідності зменшувати дозу пацієнтам із легкою (клас А за Чайлдом-П'ю) або помірною (клас В за Чайлдом-П'ю) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати Презисту® таким пацієнтам. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпеки. Тому Презисту® не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П'ю) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування дарунавіру/ритонавіру не потрібно. Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.
Кобіцистат пригнічує тубулярну секрецію креатиніну і може спричиняти незначне підвищення рівня сироваткового креатиніну та незначні відхилення кліренсу креатиніну. Тому визначення рівня кліренсу креатиніну як показника функції нирок може бути неінформативним. Не слід застосовувати кобіцистат як фармакокінетичний підсилювач дарунавіру пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 70 мл/хв, якщо лікарський засіб, що застосовується одночасно (наприклад емтрицитабін, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат або адефовіру диповоксил), вимагає коригування дози у залежності від кліренсу креатиніну.
Інформацію щодо кобіцистату див. в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.
Вагітність та післяпологовий період
Коригування доз дарунавіру/ритонавіру при застосуванні протягом вагітності та у післяпологовий період не потрібне. Презисту® можна застосовувати під час вагітності лише у випадках, коли користь переважає над потенційними ризиками (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Презисту® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру необхідно приймати під час їди або не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі крові.
Діти.
Презисту® не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки. Таблетки Презиста® 400 мг не застосовують дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг.
Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг).
На даний час не можна зробити рекомендацій щодо дозування даній категорії пацієнтів.
Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла щонайменше 40 кг).
Було виявлено, що концентрації дарунавіру у дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, при лікуванні Презистою® у дозі 800 мг 1 раз на добу, були зіставними з такими у дорослих пацієнтів. Оскільки Презиста® у дозі 800 мг 1 раз на добу показана і для лікування дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин/106/л, аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла понад 40 кг. Доза дарунавіру з кобіцистатом для цієї категорії пацієнтів не встановлена.
1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Презисту® не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки та дітям з масою тіла менше 15 кг, оскільки дозування для цієї категорії не встановлено. Рекомендований режим дозування для дітей віком від 3 до 12 років та масою тіла від 15 до 40 кг див. у інструкціях для медичного застосування лікарського засобу Презиста® 75 мг, 150 мг.
Передозування
Відомості щодо гострого передозування при застосуванні препарату Презиста® в комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток Презиста® в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.
Специфічний антидот при передозуванні Презисти® невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримувальну терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Виведення препарату, що не встиг всмоктатися, можна досягти шляхом викликання блювання.
Може бути призначено активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції. Дарунавір у значних кількостях зв'язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.
Побічні реакції
Протягом програми клінічних досліджень (N =3D 2 613 пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування та які розпочали терапію Презиста®/ритонавір 600/100 мг двічі на добу) у 51,3 % пацієнтів спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 95,3 тижні. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.
У 96-тижневому дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації Презиста®/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу у добровольців, які раніше отримували антиретровірусну терапію, окрім частоти розвитку нудоти помірної інтенсивності, яка більш часто спостерігалася у нелікованих добровольців. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації Презиста®/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців у 192-тижневому дослідженні виявлено не було (середня тривалість лікування складала 162,5 тижня).
Протягом фази ІІІ клінічного дослідження з застосуванням дарунавіру/кобіцистату (N =3D 313 лікованих та нелікованих пацієнтів) у 66,5 % спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Середня тривалість лікування для пацієнтів становила 58,4 тижня. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося, були діарея, нудота, висипання. Тяжкі побічні реакції включали цукровий діабет, гіперчутливість (до лікарського засобу), запальний синдром імунної реактивації, висипання та блювання.
Нижчезазначені небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).
Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період.
|
Система органів/ частота |
Побічні реакції |
|
Інфекції та інвазії |
|
|
нечасто |
герпес |
|
З боку крові та лімфатичної системи |
|
|
нечасто |
тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лейкопенія |
|
рідко |
підвищення кількості еозинофілів |
|
З боку імунної системи |
|
|
нечасто |
синдром імунного відновлення, гіперчутливість (до лікарського засобу) |
|
З боку ендокринної системи |
|
|
нечасто |
гіпотиреоїдизм, підвищення рівня тиреотропіну в крові |
|
З боку метаболізму |
|
|
часто |
цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія |
|
нечасто |
подагра, анорексія, зниження апетиту, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, гіперглікемія, резистентність до інсуліну, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, збільшення апетиту, полідипсія, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові |
|
Психічні розлади |
|
|
часто |
безсоння |
|
нечасто |
депресія, дезорієнтація, тривога, розлади сну, аномальні сни, нічні кошмари, зниження лібідо |
|
рідко |
сплутаність свідомості, емоційна нестабільність, неспокійний стан |
|
З боку нервової системи |
|
|
часто |
головний біль, периферична нейропатія, запаморочення |
|
нечасто |
летаргія, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, порушення уваги, погіршення пам'яті, сонливість |
|
рідко |
синкопе, конвульсії, агевзія, порушення ритму фаз сну |
|
З боку органів зору |
|
|
нечасто |
гіперемія кон'юнктиви, сухість очей |
|
рідко |
розлади зору |
|
З боку органів слуху |
|
|
нечасто |
вертиго |
|
З боку серця |
|
|
нечасто |
інфаркт міокарда, стенокардія, подовження інтервалу QT, тахікардія |
|
рідко |
гострий інфаркт міокарда, синусова брадикардія, відчуття серцебиття |
|
З боку судин |
|
|
нечасто |
артеріальна гіпертензія, припливи крові |
|
З боку дихальної системи |
|
|
нечасто |
диспное, кашель, носова кровотеча, подразнення глотки |
|
рідко |
ринорея |
|
З боку травного тракту |
|
|
дуже часто |
діарея |
|
часто |
блювання, нудота, біль у животі, підвищення рівня амілази крові, диспепсія, здуття живота, метеоризм |
|
нечасто |
панкреатит, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, афтозний стоматит, позиви до блювання, сухість у ротовій порожнині, абдомінальний дискомфорт, запор, підвищення рівня ліпаз, відрижка, оральна дизестезія |
|
рідко |
стоматит, блювання кров'ю, хейліт, сухість губ, обкладений язик |
|
Гепатобіліарні розлади |
|
|
часто |
підвищення рівня аланінамінотрансферази |
|
нечасто |
гепатит, цитолітичний гепатит, печінковий стеатоз, гепатомегалія, підвищення рівня трансаміназ, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази |
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
|
|
часто |
висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні та сверблячі висипання), свербіж |
|
нечасто |
ангіоедема, генералізовані висипання, алергічний дерматит, кропив'янка, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна пітливість, алопеція, акне, сухість шкіри, пігментація нігтів |
|
рідко |
висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), синдром Стівенса - Джонсона, мультиформна еритема, дерматит, себорейний дерматит, ураження шкіри, ксеродерма |
|
невідомо |
токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз |
|
З боку м'язової та сполучної тканини |
|
|
нечасто |
міалгія, остеонекроз, спазми м'язів, м'язова слабкість, артралгія, біль у кінцівках, остеопороз, підвищення рівня креатинфосфокінази крові |
|
рідко |
м'язово-скелетна скутість, артрит, скутість суглобів |
|
З боку сечовидільної системи |
|
|
нечасто |
гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну крові, протеїнурія, білірубінурія, дизурія, ніктурія, полакіурія |
|
рідко |
зниження ниркового кліренсу креатиніну |
|
З боку репродуктивної системи |
|
|
нечасто |
еректильна дисфункція, гінекомастія |
|
Загальні розлади |
|
|
часто |
астенія, стомлюваність |
|
нечасто |
пірексія, біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, відчуття жару, роздратованість, біль |
|
рідко |
озноб, аномальні відчуття, ксероз |
Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували дарунавір/кобіцистат:
|
Система органів/ частота |
Побічні реакції |
|
З боку імунної системи |
|
|
часто |
гіперчутливість (до лікарського засобу) |
|
нечасто |
запальний синдром імунного відновлення |
|
З боку метаболізму |
|
|
часто |
ліподистрофія (включаючи ліпогіпертрофію, ліподистрофію, ліпоатрофію)*, анорексія, цукровий діабет, гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія |
|
Психічні розлади |
|
|
часто |
аномальні сни |
|
З боку нервової системи |
|
|
дуже часто |
головний біль |
|
З боку травного тракту |
|
|
дуже часто |
діарея, нудота |
|
часто |
блювання, біль у животі, здуття живота, диспепсія, метеоризм, підвищення панкреатичних ферментів |
|
нечасто |
гострий панкреатит |
|
Гепатобіліарні розлади |
|
|
часто |
підвищення рівня печінкових ферментів |
|
нечасто |
гепатит*, цитолітичний гепатит* |
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
|
|
дуже часто |
висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні, сверблячі висипання, генералізовані висипання та алергічний дерматит) |
|
часто |
ангіоедема, свербіж, кропив'янка |
|
рідко |
DRESS-синдром*, синдром Стівенса - Джонсона* |
|
невідомо |
токсичний епідермальний некроліз*, гострий генералізований екзантематозний пустульоз* |
|
З боку м'язової та сполучної тканини |
|
|
часто нечасто |
міалгія остеонекроз* |
|
З боку репродуктивної системи |
|
|
нечасто |
гінекомастія* |
|
Загальні розлади |
|
|
часто |
стомлюваність |
|
нечасто |
астенія |
|
Лабораторні показники |
|
|
часто |
підвищення рівня креатиніну крові |
* Ці побічні реакції не спостерігалися під час клінічних досліджень дарунавіру/кобіцистату, проте про них повідомлялося у дослідженнях дарунавіру/ритонавіру; ці побічні реакції можуть спостерігатися також при застосуванні дарунавіру/кобіцистату.
Опис деяких побічних реакцій
Висипання
Під час клінічних досліджень висипання, що спостерігалися, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали під час перших чотирьох тижнів лікування та зникали при припиненні лікування. Щодо тяжких реакцій з боку шкіри див. розділ «Особливості застосування». У дослідженні застосування дарунавіру у дозі 800 мг у комбінації з кобіцистатом 150 мг один раз на добу та іншими антиретровірусними засобами 2,2 % пацієнтів припинили лікування через висипання.
Під час програми клінічної розробки ралтегравіру у пацієнтів із досвідом лікування висипання, незалежно від причини, частіше спостерігалися при застосуванні схем Презиста®/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти®/ритонавіру без ралтегравіру або ралтегравіру без Презисти®/ритонавіру. Висипання, пов'язане із препаратом, виникало з такою самою частотою. Частота виникнення висипів, скоригована відносно концентрації (всі причини), була 10,9, 4,2 і 3,8 на 100 пацієнто-років (ПР) відповідно; для висипів, пов'язаних з препаратом, вона становила 2,4, 1,1 і 2,3 на 100 ПР відповідно. Висипи, які спостерігались у клінічних випробуваннях, були від слабко виражених до помірних і не призводили до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).
Метаболічні показники
Під час антиретровірусної терапії можуть підвищуватися рівні ліпідів та глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення з боку м'язової та сполучної тканини
Повідомлялося про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко - рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.
Спостерігались випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).
Синдром імунного відновлення
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про автоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), однак час розвитку таких порушень є більш варіабельним та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Кровотечі у пацієнтів з гемофілією
Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти
Оцінка безпеки для дітей ґрунтується на 48-тижневому аналізі даних трьох досліджень ІІ фази.
Було оцінено такі групи пацієнтів дитячого віку:
- 80 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії віком від 6 до 17 років і масою тіла щонайменше 20 кг, які отримували таблетки Презиста® з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.
- 21 ВІЛ-1-інфікований пацієнт із досвідом антиретровірусної терапії віком від 3 до < 6 років і масою тіла від 10 кг до < 20 кг (16 учасників з масою тіла від 15 кг до < 20 кг), які приймали оральну суспензію Презиста® з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
- 12 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 12 до 17 років і масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування та які приймали таблетки Презиста® з низькою дозою ритонавіру один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами.
Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.
Інші категорії пацієнтів
Пацієнти з хронічними гепатитами В та С
Серед 1968 пацієнтів, які отримували лікування Презистою® з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, 236 пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В та С. У пацієнтів з хронічними гепатитами більш часто підвищувалися рівні трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Виробник, відповідальний за випуск серії:
Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.
Інші медикаменти цього ж виробника
Форма: крем 1 % по 10 г у тубі, по 1 тубі у картонній коробці
Форма: льодяники по 4 льодяники в стрипі; по 2, 3 або 4 стрипи у картонній коробці; по 8 льодяників у блістері; по 2 або 3 блістери у картонній коробці; по 1 льодянику у плівці; по 1 льодянику в плівці; по 100 льодяників у плівці у банці з поліетилентерефталату
Форма: ліофілізат для розчину для інфузій по 100 мг, 1 флакон з порошком у картонній коробці
Форма: таблетки по 25 мг по 25 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній пачці
Форма: льодяники; по 4 льдяники у стрипі, по 5 стрипів у коробці; по 8 льодяників у блістері, по 2 або по 3 блістери у коробці; по 1 льодянику в плівці; по 100 льодяників у банці