Плеостин

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ПЛЕОСТИН

(PLEOSTIN)

Склад

діюча речовина: atorvastatin calcium;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить аторвастатину кальцію 10,82 мг, 21,64 мг, 43,28 мг у перерахуванні на аторвастатин 10 мг, 20 мг, 40 мг;

допоміжні речовини (таблетки по 10 мг, 20 мг): целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, полісорбат 80, вода очищена, магнію стеарат, опадрі білий (13В58802);

допоміжні речовини (таблетки по 40 мг): целюлоза мікрокристалічна, лактоза моногідрат, кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, полісорбат 80, вода очищена, магнію стеарат, опадрі білий (OY 58900).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ C10А А 05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика серцево-судинної патології.

Профілактика ішемічної хвороби серця, її ускладнень та інсульту у пацієнтів з наявністю факторів ризику серцево-судинних захворювань: паління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень холестерину ЛПВЩ (холестерин-ліпопротеїнів високої щільності) та наявність у сімейному анамнезі інформації про серцево-судинні захворювання в молодому віці.

Аторвастатин призначають для:

- зниженню ризику інфаркту міокарда;

- зниженню ризику інсульту;

- зниженню ризику процедур реваскуляризації при стенакардії.

Пацієнтам із сахарним діабетом 2-го типу і без клінічних симптомів коронарних захворювань, але з багаточисельними чинниками ризику розвитку коронарної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, куріння або гіпертензія, аторвастатин призначається для:

- зниження ризику інфаркту міокарду;

- зниження ризику інсульту

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:

- зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;

- зниження ризику розвитку фатального та не фатального інсульту;

- зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;

- зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;

- зниження ризику виникнення стенокардії.

Діти (10-17 років).

Аторвастатин призначається як допоміжний засіб до дієти для зниження рівня загального холестерину, Х-ЛНЩ (холестерин-ліпопротеїнів низької щільності) та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, якщо навіть за умови дотримання адекватної дієти

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл та:

- у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

- у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево- судинних захворювань (тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність в сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату; активні захворювання печінки або підвищення сироваткової активності трансаміназ (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН) неясного ґенезу.

Спосіб застосування і дози

Рекомендована початкова доза аторвастатину складає 10 або 20 мг один раз на добу. При необхідності значного зниження ЛПНЩ-Х (більше 45%) початкова доза може скласти

40 мг один раз на добу. Добова доза аторвастатину варіює від 10 до 80 мг. Аторвастатин може бути призначений однократно у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі. Початкова і підтримуюча дози аторвастатину підбираються індивідуально відповідно до мети лікування і відповідь на препарат. На початку лікування і/або при підбору дози аторвастатину, необхідно визначити рівень ліпідів кожні 2-4 неділі и відповідно корегувати дозу.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. В більшості випадків достатньо призначити 10 мг один раз на добу. Результат лікування стає помітним через 2 тижні, максимальний ефект спостерігається через 4 тижні. Позитивні зміни підтримуються шляхом тривалого застосування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. В більшості випадків у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається застосуванням 80 мг Аторвастатину-ратіофарм 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ понад 15% (18 - 45%).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10 - 17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати Аторвастатин-ратіофарм у початковій дозі по 10 мг один раз на добу, щоденно. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу, щоденно. Доза може бути підібрана індивідуально відповідно до завдань терапії, корекція дози може проводитися з інтервалом 4 тижні і більше.

Застосування для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію Аторвастатину-ратіофарм чи зменшення рівня Х-ЛНЩ у плазмі. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

Побічні реакції

Аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові. Дані про побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення. Застосовується така класифікація за частотою виникнення побічних ефектів: дуже часто (³1/10); часто (³1/100 - <1/10); нечасто (³1/1000 - <1 /100); рідко (³1/10000 - <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

Як і в разі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази,у пацієнтів що отримували аторвастатин відмічалось підвищення сироваткових трансаміназ. Ці зміни, як правило, в легкій мірі, переходящі і не вимагають припинення лікування. Клінічно значиме (утричі більше ніж верхній рівень норми) підвищення рівня сироваткових трансаміназ спостерігалось у 0,8% пацієнтів, які отримували аторвастатин. Ці порушення були прямо пропорційні дозі і були зворотніми у всіх пацієнтів. Підвищення рівня креатінкинази (КK) плазми утричі більше ніж верхній рівень норми спостерігалося у 2,5% пацієнтів, приймаючих аторвастатин в клінічних випробуваннях, як і в разі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. У 0,4% пацієнтів приймаючих аторвастатин спостерігалися рівні, в 10 разів більші, ніж верхній рівень норми (див. розділ Особливості застосування).

Діти: Клінічна база даних по безпеці включає інформацію про 249 педіатричних пацієнтів, які отримували аторвастатин, серед яких 7 пацієнтів були менше 6 років, 14 пацієнтів були у віці від 6 до 9 років і 228 пацієнтів були у віці від 10 до 17 років.

На основі наявних даних, частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей такі ж, як у дорослих. В даний час досвід відносно довгострокового призначення препарату дітям обмежений. Наступні небажані явища були зареєстровані при призначенні деяких статинів: сексуальна дисфункція, депресія, поодинокі випадки інтерстиціального ураження легенів, особливо при тривалому лікуванні (див. розділ Особливості застосування)

Передозування

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатином не існує. У випадках передозування препарату при потребі проводять симптоматичну і підтримуючу терапію. Оскільки аторвастатин екстенсивно зв′язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Аторвастатин протипоказаний у період вагітності. Жінки дітородного віку повинні застосовувати відповідні контрацептивні заходи. Аторвастатин може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли вірогідність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційного ризику для плода. Засіб протипоказаний у період годування груддю. Невідомо, чи даний препарат екскретується в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик розвитку побічних ефектів у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки, які приймають Плеостин, повинні припинити годування груддю.

Діти. Ефективність і безпека застосування Аторвастатину для лікування дітей віком до 10 років не вивчалися, тому не застосовують препарат для лікування пацієнтів цієї вікової групи.

Особливості застосування.

Порушення функції печінки. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, як і деякі інші гиполіпідемічні препарати, можуть стати причиною біохімічних порушень функції печінки. Стійке підвищення (утричі більше ніж верхній рівень норми - ВРН, 2 і більше разу) трансаміназ в сироватці крові було відмічено у 0,7% пацієнтів, які отримували аторвастатін в клінічних дослідженнях. Частота цих порушень складала 0,2%, 0,2%, 0,6% і 2,3% для 10,20,40 і

80 міліграм відповідно.

В одного з пацієнтів в клінічних випробуваннях розвинулася жовтяниця.

Збільшення активності трансаміназ не супроводжується жовтяницею чи іншими клінічними проявами. Якщо доза аторвастатину зменшується, робиться перерва або припиняється лікування, рівень трансаміназ нормалізується. Продовження лікування меншими дозами аторвастатину не призводить до негативних наслідків.

Функція печінки повинна визначатися перед початком лікування і періодично контролю ватися протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні знаходитися під спостереженням аж до нормалізації показників. У випадку більш ніж триразового зростання активності АлАТ або АсАТ понад норми дозу аторвастатину слід зменшити або припинити лікування. Аторвастатин може спричинити підвищення активності трансаміназ.

Аторвастатин слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь і/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ є протипоказанням для призначення аторвастатину.

Вплив на скелетні м'язи. Під час лікування аторвастатином у пацієнтів може спостерігатися міопатія. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні зі зростанням рівня КФК у 10 разів понад ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід припустити у пацієнтів із дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів і/або суттєвим збільшенням рівня КФК. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення болю в м'язах і слабкість м'язів, інколи з нежитем чи підвищенням температури. У випадках підвищення рівня КФК, уточненого або ймовірного діагнозу міопатії, лікування аторвастатином слід припинити. Ризик виникнення міопатії при лікуванні препаратами цієї групи збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину або азолових протигрибкових засобів.

Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму Р450 3А4 та/або транспортування препарату. СYR 3А4- це первинний гепатоізофермент, який сприяє біотрансформації аторвастатину. Лікарям необхідно уважно зважити потенційну користь та ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти у гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози препаратів слід уважно слідкувати за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати меншу початкову та підтримуючу дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може спричиняти підвищення активності КФК.

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застосування аторвастатину повідомлялося про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричинених міоглобулінурією. Лікування аторвастатином необхідно тимчасово припинити у всіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію або при наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, тяжкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).

Особливі вказівки.

Загальні До початку терапії аторвастатином, слід спробувати контролювати гіперхолестерінемію за допомогою відповідної дієти, фізичних вправ і зниження ваги у гладких пацієнтів, а також вилікувати інші захворювання.

Інформація для пацієнтів. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про нез'ясовний біль в м'язах, хворобливості або слабкості, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищеною температурою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При прийомі препарату може спостерігатись сповільненість реакцій, що погіршує здатність керувати автомобілем і працювати з точними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад, еритроміцину, азольних протигрибкових препаратів).

Антациди. Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням рівнів аторвастатину у плазмі на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Антипірин. Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що засвоюються тими ж цитохромними ізоферментами, вважається малоймовірною.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному призначенні аторвастатину і колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Циметидин. Ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Дигоксин. Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався підвищенням рівноважної концентрації дигоксину у плазмі крові. Водночас застосування дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину приблизно на 20 %. Пацієнтам, які приймають дигоксин, необхідно перебувати під відповідним наглядом.

Еритроміцин/кларитроміцин. При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які є інгібіторами цитохрому Р450 3А4, підвищується концентрація аторвастатину у плазмі крові.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину та пероральних контрацептивів, до складу яких входить норетіндрон та етинілестрадіол, супроводжувалось підвищенням показників AUC для цих компонентів відповідно на 30 % та 20 %. Цей факт підвищення необхідно враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають аторвастатин.

Варфарин. Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено.

аторвастатину у плазмі крові.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Аторвастатин - селективний конкурентний інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази - ключового ферменту, що перетворює ГМГ-КоА в мевалонову кислоту - попередник стеролів, включаючи холестерин).

В крові холестерин та тригліцериди (ТГ) циркулюють як компоненти ліпопротеїнових комплексів: ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїнів середньої щільності (ЛПСЩ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ).

Три гліцериди і холестерин у печінці включаються до складу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять у плазму і транспортуються у периферичні тканини. Із ЛПДНЩ утворюються ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), що катаболізуються шляхом взаємодії з високо афінними рецепторами ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення холестерину ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Він спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів, а також зумовлює сприятливі зміни якості циркулюючих ЛПНЩ.

Підвищений рівень в плазмі загального холестерину (загальний Х), холестерину у складі

ліпопротеїнів низької щільності ЛПНЩ (ЛПНЩ-Х) і аполіпопротеїну Б (апо Б) веде до атеросклерозу у людей і є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, в той час коли підвищений рівень . ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ-Х) зменшує ризик серцево-судинної патології.

Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка зазвичай не піддається терапії іншими гіполіпідемічними засобами.

Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє провідну роль у синтезі холестерину і кліренсі ЛПНЩ. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ корелює з дозою препарату і його концентрацією в організмі. Аторвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну Б та три гліцеридів, і дещо підвищує рівень холестерину ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує рівень холестерину ліпопротеїнів середньої щільності (ЛПСЩ).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Аторвастатин швидко абсорбується після прийому внутрішньо; Максимальна концентрація в плазмі Cmax досягається через 1-2 години. Ступінь абсорбції і концентрації аторвастатину в плазмі крові підвищується пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази - близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пре системним метаболізмом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або при "першому проходженні" через печінку. Їжа знижує швидкість та ступінь абсорбції приблизно на 25% і 9% відповідно (про що свідчать результати визначення Cmax і AUC), проте рівень Хс-ЛПНЩ при прийомі аторвастатину натщесерце і під час вживання їжі знижується практично в однаковій мірі. Незважаючи на те, що після прийому аторвастатину у вечірній час рівні його в плазмі нижчі (Cmax і AUC приблизно на 30%), ніж після прийому в ранкові години, зниження Хс-ЛПНЩ не залежить від часу доби, в яки приймають препарат.

Розподіл. Середній об'єм розподілу Vd аторвастатину становить близько 381 літру. Зв'язування аторвастатину з білками плазми не менше 98%. Відношення рівнів аторвастатину в еритроцитах/плазмі крові становить близько 0,25, тобто аторвастатин погано проникає в еритроцити.
Метаболізм. Аторвастатин значною мірою метаболізується з утворенням орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окиснення. іn vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти чинять інгібуючу дію щодо ГМГ-КоА-редуктази, що подібна з дією аторвастатину. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% обумовлена активністю циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro дають підстави припустити, що цитохром Р450 3А4 відіграє важливу роль у метаболізмі аторвастатину. Це підтверджується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові людини при одночасному прийомі еритроміцину, який є інгібітором цього ізоферменту.
Виведення. Аторвастатин та його метаболіти виводяться, головним чином, з жовчю після печінкового та/або поза печінкового метаболізму (аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінкової рециркуляції). Період напіввиведення (T1/2) становить близько 14 годин, при цьому інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів і зберігається близько 20-30 годин завдяки їх наявності. Після прийому внутрішньо в сечі виявляють менше 2% дози аторвастатину.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках.

Люди похилого віку.

Концентрація аторвастатину в плазмі крові у людей літнього віку (віком ≥ 65 років) вище (Cmax приблизно на 40%, AUC приблизно на 30%), ніж у дорослих пацієнтів молодого віку. Відмінностей в безпеці, ефективності чи досягненні цілей гіполіпідемічної терапії у літніх людей, порівняно із загальною групою пацієнтів, виявлено не було.

Діти. Дослідження фармакокінетики препарату у дітей не проводилися.

Стать. Концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняються (Cmax приблизно на 20% вище, а AUC на 10% нижче) від таких у чоловіків. Однак клінічно значущих відмінностей впливу препарату на ліпідний обмін у чоловіків і жінок не виявлено.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або його дію на показники ліпідного обміну. У зв'язку з цим зміни дози у хворих з порушенням функції нирок не потрібно.

Аторвастатин не виводиться під час гемодіалізу внаслідок інтенсивного зв'язування з білками плазми.

Печінкова недостатність. Концентрації аторвастатину значно підвищуються (Cmax і AUC приблизно в 16 і 11 разів відповідно) у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки (клас B за шкалою Чайлд-П'ю).

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки по 10 мг, 20 мг - білого або майже білого кольору, трикутні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою;

таблетки по 40 мг - білого кольору, округленої форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 3 блістери (3 х10 таблеток) у пачці із картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник/заявник.

МСН Лабораторіс ПВТ. Лтд.,/

MSN Laboratories Private Ltd.

Орхід Кемікалс eнд Фармасьютікалс Лімітед/

Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності/місцезнаходження заявника та/або представника заявника

Дільниця № 42, промислова зона Анріч, Боларам, район Медак - 502 325, Андхра Прадеш, Індія/

Plot. No. 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram, Medak Dist. - 502 325, Andhra Pradesh, India

Орхід Тауерс, 313, Валлувар Коттам Хай Роуд, Нунгамбаккам, Ченнаї 600 034, Індія/

Orchid Towers, 313,Valluvar Kottam High Road, Nungambakkam,Chennai - 600 034, India.