Апровель®

Інструкція по застосуванню

АПРОВЕЛЬ®

(APROVEL®)

Склад

діюча речовина: ірбесартан;

1 таблетка містить ірбесартану 150 мг або 300 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, кремнію діоксид, магнію стеарат; оболонка: Опадрі II білий 32F 38977 (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000), віск карнаубський.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою, по 150 мг: білі або майже білі, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням у вигляді серця на одному боці та номером «2872» − на іншому;

таблетки, вкриті оболонкою, по 300 мг: білі або майже білі, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням у вигляді серця на одному боці та номером «2873» − на іншому.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи рецепторів ангіотензину II (не комбіновані).

Код АТХ C09C A04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ірбесартан - це потужний, активний при пероральному прийомі, селективний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ1). Він може блокувати всі ефекти ангіотензину ІІ, опосередковані рецептором АТ1, незалежно від джерела або способу синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм рецепторів ангіотензину ІІ (АТ1) обумовлює підвищення рівнів реніну і ангіотензину ІІ в плазмі крові, а також зменшення концентрації альдостерону в плазмі крові. На рівень калію в сироватці крові ірбесартан сам по собі у разі його застосування в рекомендованих дозах не виявляє значущого впливу. Ірбесартан не інгібує АПФ (кініназу ІІ) - фермент, який каталізує утворення ангіотензину ІІ і деградацію брадикініну до неактивних метаболітів. Ірбесартан активний без метаболічної активації.

Клінічна ефективність.

Артеріальна гіпертензія. Ірбесартан знижує артеріальний тиск, мінімально змінюючи частоту серцевих скорочень. Зниження артеріального тиску є дозозалежним з тенденцією до утримання плато на фоні застосування доз понад 300 мг. При застосуванні препарату у дозах 150−300 мг один раз на добу артеріальний тиск в положенні пацієнта лежачи або сидячи на момент мінімальної ефективності препарату (тобто через 24 години після прийому дози) в середньому на 8−13/5−8 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) нижчий, ніж при застосуванні плацебо.

Максимальне зменшення артеріального тиску відбувається протягом 3−6 годин після прийому засобу, і ефект зменшення артеріального тиску зберігається протягом принаймні 24 годин. При застосуванні рекомендованих доз зменшення артеріального тиску через 24 години після прийому препарату становить 60−70 % максимальної діастолічної і систолічної відповіді. Прийом препарату у дозі 150 мг один раз на добу забезпечує мінімальний ефект і середній добовий результат, подібний до такого, що спостерігається при прийомі препарату два рази на добу у такій самій загальній добовій дозі.

Ефект зменшення артеріального тиску внаслідок застосування препарату Апровель® розвивається протягом 1−2 тижнів, при цьому максимальний ефект настає через 4−6 тижнів від початку терапії. Цей антигіпертензивний ефект підтримується в ході довгострокової терапії. Після відміни препарату артеріальний тиск поступово повертається до початкового рівня. Рикошетна гіпертензія не спостерігалася.

Ефект зменшення артеріального тиску внаслідок застосування ірбесартану і тіазидних діуретиків є адитивним. У пацієнтів, у яких монотерапія ірбесартаном не забезпечує належного контролю артеріального тиску, додавання до ірбесартану низької дози гідрохлоротіазиду (12,5 мг) один раз на добу призводило до додаткового зменшення (з поправкою на плацебо) артеріального тиску на 7−10/3−6 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) на момент мінімальної ефективності препарату.

Ефективність препарату Апровель® не залежить від віку або статі пацієнта. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією спостерігається помітно менша відповідь на монотерапію ірбесартаном. Якщо ірбесартан застосовують одночасно з низькою дозою гідрохлоротіазиду (наприклад 12,5 мг на добу), антигіпертензивна відповідь у таких пацієнтів наближається до відповіді пацієнтів європеоїдної раси.

Клінічно значущий вплив препарату на рівень сечової кислоти в сироватці крові або секрецію сечової кислоти з сечею відсутній.

Педіатрична популяція. У 318 дітей та підлітків віком від 6 до 16 років з артеріальною гіпертензією або ризиком її розвитку (пацієнти з цукровим діабетом, пацієнти з артеріальною гіпертензією у сімейному анамнезі) вивчалося зниження артеріального тиску на фоні прийому ірбесартану протягом 3-тижневого періоду у дозах 0,5 мг/кг (низька доза), 1,5 мг/кг (середня доза) і 4,5 мг/кг (висока доза) з титруванням до цільових рівнів. По закінченню трьох тижнів лікування середнє зниження первинного показника ефективності (мінімального рівня систолічного артеріального тиску у положенні пацієнта сидячи, сСАТ) від вихідного рівня становило 11,7 мм рт. ст. в групі прийому низької дози, 9,3 мм рт. ст. в групі прийому середньої дози, 13,2 мм рт. ст. в групі прийому високої дози. Статистично значущих відмінностей між цими дозами не спостерігалося. Середня зміна мінімального рівня діастолічного артеріального тиску у положенні сидячи (сДАТ) з поправками становила: 3,8 мм рт. ст. в групі прийому низької дози, 3,2 мм рт. ст. в групі прийому середньої дози, 5,6 мм рт. ст. в групі прийому високої дози. Протягом наступного двотижневого періоду, для якого пацієнти були повторно рандомізовані для отримання або активного лікарського засобу, або плацебо, у пацієнтів, які отримували плацебо, рівні сСАТ і сДАТ збільшилися на 2,4 і 2,0 мм рт. ст. у порівнянні з +0,1 і -0,3 мм рт. ст. відповідно у пацієнтів, які отримували усі дози ірбесартану (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет 2-го типу з хронічним захворюванням нирок. Результати дослідження ірбесартану при діабетичній нефропатії (IDTN [Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial]) продемонстрували, що ірбесартан сповільнює прогресування хронічного захворювання нирок у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю і явною протеїнурією.

Дослідження IDNT було подвійним сліпим контрольованим дослідженням захворюваності та смертності, в якому порівнювалися Апровель®, амлодипін і плацебо. У 1715 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом 2-го типу, протеїнурією ≥ 900 мг/добу та сироватковим рівнем креатиніну в діапазоні 1,0−3,0 мг/дл оцінювалися довгострокові ефекти (середній термін спостереження становив 2,6 року) препарату Апровель® стосовно прогресування захворювання нирок та смертності з усіх причин. Проводилося титрування дози препарату Апровель® з 75 мг до 300 мг (підтримуюча доза), амлодипіну − з 2,5 мг до 10 мг або плацебо залежно від переносимості. Пацієнти в усіх групах лікування, як правило, отримували від 2 до 4 антигіпертензивних препаратів (наприклад, діуретики, бета-блокатори, альфа-блокатори) для досягнення попередньо визначених цільових рівнів артеріального тиску, які становили ≤ 135/85 мм рт. ст., або зниження систолічного артеріального тиску на 10 мм рт. ст., якщо його вихідний рівень становив > 160 мм рт. ст. В групі плацебо 60 % пацієнтів досягли цього цільового артеріального тиску, у той час як в групах прийому ірбесартану і амлодипіну цей показник становив відповідно 76 % і 78 %. Ірбесартан статистично значуще знижував відносний ризик комбінованої первинної кінцевої точки, яка включала подвоєння сироваткового рівня креатиніну, розвиток термінальної стадії захворювання нирок та випадки смерті з усіх причин. В групі прийому ірбесартану приблизно 33 % пацієнтів досягли комбінованої ниркової первинної кінцевої точки у порівнянні з 39 % і 41 % в групах прийому плацебо і амлодипіну [відносне зниження ризику на 20 % у порівнянні з плацебо (p =3D 0,024) і відносне зниження ризику на 23 % у порівнянні з амлодипіном (p =3D 0,006)]. За результатами аналізу індивідуальних складових первинної кінцевої точки не було виявлено ніякого впливу лікування досліджуваним препаратом на смертність з усіх причин, проте спостерігалися позитивна тенденція до зниження ризику розвитку термінальної стадії захворювання нирок і статистично значуще зниження ризику подвоєння сироваткового рівня креатиніну.

Ефект лікування оцінювався у підгрупах пацієнтів за статтю, расовою приналежністю, віком, тривалістю діабету, вихідним артеріальним тиском, сироватковим рівнем креатиніну та швидкістю екскреції альбуміну. В підгрупах жінок та пацієнтів негроїдної раси, які становили відповідно 32 % і 26 % від загальної популяції учасників дослідження, переваги лікування досліджуваним препаратом для ниркової функції не були виявлені, хоча довірчі інтервали їх не виключають. За вторинною кінцевою точкою, яка включала летальні і нелетальні серцево-судинні події, між трьома групами лікування у загальній популяції учасників дослідження відмінностей не спостерігалося, хоча на фоні прийому ірбесартану у порівнянні з плацебо у жінок було відмічено збільшення частоти нелетальних інфарктів міокарда (ІМ), а у чоловіків - зниження частоти нелетальних ІМ. На фоні прийому ірбесартану у порівнянні з амлодипіном у жінок було відмічено збільшення частоти нелетальних ІМ та інсульту, у той час як у загальній популяції учасників дослідження спостерігалося зниження частоти госпіталізацій з приводу серцевої недостатності. Проте не було визначено жодних належних пояснень таких результатів у жінок.

У дослідженні впливу ірбесартану на мікроальбумінурію у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2-го типу (IRMA 2) було показано, що застосування ірбесартану в дозі 300 мг у пацієнтів з мікроальбумінурією сповільнює прогресування дисфункції нирок до явної протеїнурії. Дослідження IRMA 2 було плацебо-контрольованим подвійним сліпим дослідженням захворюваності, в якому взяли участь 590 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, мікроальбумінурією (30−300 мг/добу) та нормальною функцією нирок (сироватковий рівень креатиніну ≤ 1,5 мг/дл у чоловіків та < 1,1 мг/дл у жінок). У дослідженні вивчалися довгострокові ефекти (тривалість спостереження становила 2 роки) препарату Апровель® щодо прогресування дисфункції нирок до клінічної (явної) протеїнурії (швидкість екскреції альбуміну з сечею (ШЕАС) > 300 мг/добу і збільшення ШЕАС принаймні на 30 % від вихідного рівня). Попередньо визначеним цільовим рівнем артеріального тиску був ≤ 135/85 мм рт. ст. За потреби до схеми лікування додавалися інші антигіпертензивні препарати (крім інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів), щоб допомогти досягти цільових рівнів артеріального тиску. Хоча в усіх групах лікування були досягнуті подібні рівні артеріального тиску, в групі прийому ірбесартану в дозі 300 мг кінцевої точки, яку було визначено як розвиток явної протеїнурії, досягли менше пацієнтів (5,2 %), ніж в групі прийому плацебо (14,9 %) чи в групі прийому ірбесартану в дозі 150 мг (9,7 %), продемонструвавши відносне зниження ризику на 70 % у порівнянні з плацебо (p =3D 0,0004) на фоні прийому більшої дози ірбесартану. Супутнє покращення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) не спостерігалося протягом перших трьох місяців лікування. Сповільнення прогресування дисфункції нирок до клінічної протеїнурії було помітним вже через 3 місяці лікування та утримувалося протягом 2-річного періоду дослідження. Випадки регресування до нормоальбумінурії (< 30 мг/добу) в групі прийому препарату Апровель® 300 мг були частішими (34 %), ніж в групі прийому плацебо (21 %).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

У двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (дослідження впливу телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом на глобальну кінцеву точку) і VA NEPHRON-D (дослідження діабетичної нефропатії у пацієнтів літнього віку) вивчалося застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II. Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом 2-го типу із супутніми ознаками ураження органів-мішеней. У дослідженні VA NEPHRON-D брали участь пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження продемонстрували відсутність яких-небудь статистично значущих переваг комбінованої терапії цими препаратами щодо ниркових та/або серцево-судинних клінічних наслідків і смертності, у той час як було виявлено підвищення ризику розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії у порівнянні з монотерапією. З огляду на подібні фармакодинамічні характеристики зазначених препаратів, ці результати також застосовні до інших інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У зв'язку з цим інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (вивчення впливу аліскірену у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з використанням серцево-судинних та ниркових кінцевих точок) проводилося для оцінки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними захворюванням або обома патологіями. Це дослідження було завершено достроково через підвищення ризику небажаних клінічних наслідків. В групі прийому аліскірену у порівнянні із групою прийому плацебо було відмічено кількісно більшу частоту летальних випадків через серцево-судинні події та інсульт, а також підвищення частоти серйозних небажаних явищ (гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому ірбесартан добре всмоктується: дослідження абсолютної біодоступності показали, що вона становить приблизно 60−80 %. На біодоступність ірбесартану одночасний прийом їжі не виявляє якого-небудь значущого впливу. Зв'язування ірбесартану з білками плазми становить приблизно 96 %, а зв'язування з клітинними складовими крові несуттєве. Об'єм розподілу ірбесартану становить 53−93 літри. Після перорального або внутрішньовенного застосування 14С-ірбесартану 80-85 % циркулюючої в плазмі крові радіоактивності стосується незміненого ірбесартану. Ірбесартан метаболізується у печінці завдяки кон'югації з глюкуронідами і окисленню. Основним циркулюючим метаболітом ірбесартану є глюкуронід (приблизно 6 %). Дослідження in vitro показують, що ірбесартан окислюється переважно ферментом CYP2C9 цитохрому Р450; ізофермент CYP3А4 бере у його метаболізмі несуттєву участь.

Ірбесартан має лінійні і дозопропорційні фармакокінетичні характеристики в рамках діапазону доз від 10 до 600 мг. Спостерігалося менш ніж дозопропорційне збільшення всмоктування препарату після перорального прийому при застосуванні доз понад 600 мг (що удвічі більше за максимальну рекомендовану дозу); механізм цього не з'ясований. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1,5−2 години після перорального прийому препарату. Загальний та нирковий кліренс препарату становлять відповідно 157−176 і 3−3,5 мл/хв. Термінальний період напіввиведення ірбесартану становить 11−15 годин. Рівноважні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 3 днів після початку прийому препарату в режимі один раз на добу. При багатократному прийомі ірбесартану один раз на добу спостерігається обмежена кумуляція препарату в плазмі крові (< 20%). В рамках одного дослідження у пацієнтів жіночої статі з артеріальною гіпертензією спостерігалися дещо вищі рівні концентрації ірбесартану в плазмі крові у порівнянні із чоловіками. Однак відмінностей за періодом напіввиведення і кумуляцією ірбесартану у чоловіків та жінок виявлено не було. Пацієнтам жіночої статі коригування дози препарату не потрібне. Значення AUC і Сmax ірбесартану також були дещо вищими у літніх пацієнтів (≥ 65 років), ніж у молодих пацієнтів (18−40 років). Однак термінальний період напіввиведення значущо не відрізнявся. Пацієнтам літнього віку коригування дози препарату не потрібне.

Ірбесартан і його метаболіти виводяться як з жовчю, так і з сечею. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування 14С-ірбесартану близько 20 % радіоактивності виводилося з сечею, а решта − з калом. Менше 2 % дози виводилося з сечею у формі незміненого ірбесартану.

Педіатрична популяція. Фармакокінетика ірбесартану оцінювалася у 23 дітей з артеріальною гіпертензією після однократного і багатократного (один раз на добу) прийому ірбесартану (2 мг/кг) у добовій дозі максимум до 150 мг протягом 4 тижнів. З цих 23 дітей 21 дитина могла бути оцінена для порівняння фармакокінетики з такою у дорослих пацієнтів (12 дітей віком від 12 років, 9 дітей віком від 6 до 12 років). Результати показали, що Cmax, AUC і кліренс препарату були порівнянними із тими у дорослих пацієнтів, які отримували 150 мг ірбесартану на добу. При багатократному прийомі препарату один раз на добу спостерігалася обмежена кумуляція ірбесартану (18 %) в плазмі крові.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються. Ірбесартан не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з цирозом печінки легкого або середнього ступеня тяжкості параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються.

Дослідження за участю пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією не проводилися.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування есенційної артеріальної гіпертензії у дорослих.

Лікування хронічного захворювання нирок у дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2 типу як складова схеми антигіпертензивної терапії.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Одночасне застосування препарату Апровель® з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою дисфункцією (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Діуретики та інші антигіпертензивні препарати. Ризик розвитку артеріальної гіпотензії на фоні прийому ірбесартану може посилюватися при його одночасному застосуванні із іншими антигіпертензивними лікарськими засобами, однак Апровель® безпечно застосовувався з деякими антигіпертензивними препаратами, такими як бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів тривалої дії і тіазидні діуретики. Попереднє лікування високими дозами діуретиків може призводити до гіповолемії і підвищувати ризик розвитку артеріальної гіпотензії після початку прийому препарату Апровель® (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, які містять аліскірен, або інгібітори АПФ. Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (в тому числі розвитку гострої ниркової недостатності), у порівнянні із застосуванням якогось одного засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Калієві харчові добавки і калійзберігаючі діуретики. Зважаючи на досвід застосування інших лікарських засобів, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, одночасний прийом калійзберігаючих діуретиків, калієвих харчових добавок, калієвмісних замінників солі або інших лікарських засобів, які можуть підвищувати рівні калію в сироватці крові (наприклад гепарину), може призводити до підвищення рівень калію в сироватці крові і тому не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Літій. Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові та посилення токсичних ефектів літію під час одночасного застосування препаратів літію з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту. На сьогодні існують повідомлення про дуже рідкісні випадки розвитку подібних ефектів при застосуванні ірбесартану. Таким чином, така комбінація не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо ця комбінація є необхідною, то рекомендується ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.

Нестероїдні протизапальні препарати. Коли антагоністи ангіотензину ІІ застосовують одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами (а саме: із селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) і неселективними НПЗП), можливе послаблення антигіпертензивного ефекту.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасний прийом антагоністів ангіотензину ІІ і НПЗП може призводити до погіршення функції нирок, включаючи виникнення гострої ниркової недостатності, і до підвищення рівня калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції нирок. Таку комбінацію слід застосовувати обачно, особливо літнім пацієнтам. Пацієнти повинні бути адекватно гідратовані, і для них може бути доцільним моніторинг функції нирок на початку такої комбінованої терапії, а також періодично і у подальшому.

Додаткова інформація про взаємодії ірбесартану. За даними клінічних досліджень гідрохлоротіазид не порушує фармакокінетику ірбесартану. Ірбесартан метаболізується переважно за допомогою ферменту CYP2С9 і у меншій мірі − за рахунок глюкуронідації. Істотних фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ірбесартану з варфарином (лікарським засобом, який метаболізується ферментом CYP2С9) не спостерігалося. Вплив таких індукторів CYP2С9, як рифампіцин, на фармакокінетику ірбесартану не оцінювався. При одночасному застосуванні ірбесартану з дигоксином фармакокінетика дигоксину не змінювалася.

Особливості застосування

Внутрішньосудинна гіповолемія. У пацієнтів, у яких внаслідок інтенсивної терапії діуретиками, обмеженого споживання солі з їжею, діареї або блювання розвивається гіповолемія та/або натріємія, може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після прийому першої дози препарату. Такі стани слід коригувати до початку застосування препарату Апровель®.

Реноваскулярна гіпертензія. Існує підвищений ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності, коли пацієнти з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки отримують лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Хоча стосовно препарату Апровель® такого побічного явища задокументовано не було, але при застосуванні будь-яких антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ слід очікувати на подібні ефекти.

Ниркова недостатність і трансплантація нирок. Під час застосування препарату Апровель® у пацієнтів з порушенням функції нирок рекомендується здійснювати періодичний моніторинг рівнів калію і креатиніну в сироватці крові. Досвід застосування препарату Апровель® пацієнтам, яким нещодавно була виконана трансплантація нирок, відсутній.

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок. Вплив ірбесартану як на нирки, так і на серцево-судинну систему не був однаковим в усіх підгрупах, які брали участь в аналізі, що проводився в рамках дослідження за участю пацієнтів з хронічним захворюванням нирок на пізніх стадіях. Зокрема, його переваги виявилися менш вираженими у жінок і у осіб, що не належали до європеоїдної раси (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Існують доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (в тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв'язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»). Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона має застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску. Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Гіперкаліємія. Подібно до інших лікарських засобів, які впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, під час лікування препаратом Апровель® може виникати гіперкаліємія, особливо на фоні ниркової дисфункції, явної протеїнурії внаслідок діабетичної нефропатії і/або серцевої недостатності. Рекомендується здійснювати ретельний моніторинг рівнів калію в сироватці крові у пацієнтів, що мають ризик розвитку цього ускладнення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій. Не рекомендується одночасно застосовувати препарати літію і Апровель® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Стеноз аортального і мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і при застосуванні інших вазодилататорів, спеціальні запобіжні заходи слід вживати щодо пацієнтів зі стенозом аортального чи мітрального клапанів або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний альдостеронізм. Пацієнти з первинним альдостеронізмом, як правило, не відповідають на лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, які діють шляхом інгібування ренін-ангіотензинової системи. У зв'язку з цим таким пацієнтам застосування препарату Апровель® не рекомендується.

Загальні застереження. У пацієнтів, у яких судинний тонус і функція нирок залежать головним чином від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад у пацієнтів з тяжкою застійною серцевою недостатністю або з первинним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркових артерій), застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, які впливають на цю систему, асоційоване з випадками розвитку гострої артеріальної гіпотензії, азотемії, олігурії або (рідко) з виникненням гострої ниркової недостатності. Як і при застосуванні будь-якого антигіпертензивного засобу, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічним серцево-судинним захворюванням може призводити до інфаркту міокарда або інсульту.

Подібно до інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, ірбесартан та інші антагоністи ангіотензину виявилися менш ефективними для зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас, що може пояснюватися більшим поширенням знижених рівнів реніну у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Лактоза. Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Лікарський засіб не повинні застосовувати вагітні або жінки, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Період годування груддю.

Оскільки інформація щодо застосування препарату Апровель® під час годування груддю наразі відсутня, прийом препарату Апровель® таким пацієнткам не рекомендується, перевагу потрібно надавати альтернативним лікарським засобам з краще вивченими профілями безпеки застосування під час годування груддю, особливо при вигодовуванні новонароджених або недоношених дітей.

Невідомо, чи потрапляє ірбесартан або його метаболіти до грудного молока. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень, проведених на щурах, продемонстрували екскрецію ірбесартану або його метаболітів в грудне молоко.

Фертильність. Ірбесартан не чинив впливу на фертильність щурів і їхнє потомство до рівнів доз, що викликали перші ознаки токсичності для материнського організму.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами не проводилися. З огляду на фармакодинамічні властивості ірбесартану, його вплив на цю здатність малоймовірний. Але при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами слід враховувати, що під час лікування може виникати запаморочення або підвищена втомлюваність.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначено для перорального застосування.

Звичайна рекомендована початкова і підтримуюча доза становить 150 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі. Апровель® в дозі 150 мг один раз на добу, як правило, забезпечує кращий добовий контроль артеріального тиску, ніж у дозі 75 мг*. Однак слід зважити доцільність початку лікування із застосуванням дози 75 мг*, зокрема пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, а також літнім особам віком понад 75 років.

Пацієнтам, у яких доза препарату Апровель® 150 мг один раз на добу не забезпечує достатнього контролю, дозу можна збільшити до 300 мг або можна додатково призначити інші антигіпертензивні засоби. Зокрема, було показано, що додаткове застосування такого діуретика, як гідрохлоротіазид, має адитивний ефект до дії препарату Апровель® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію ірбесартаном у пацієнтів, хворих на гіпертензію та цукровий діабет 2 типу, потрібно розпочинати з дози 150 мг один раз на добу і титрувати до дози 300 мг один раз на добу, яка при лікуванні хронічного захворювання нирок є бажаною підтримуючою дозою. Переваги препарату Апровель® відносно функції нирок у пацієнтів, хворих на гіпертензію та цукровий діабет 2 типу, були продемонстровані результатами досліджень, в яких ірбесартан застосовувався додатково до інших антигіпертензивних засобів, якщо це було потрібно, з метою досягнення цільового артеріального тиску (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушенням функції нирок коригування дози препарату не потрібне. Для пацієнтів, яким застосовують гемодіаліз, слід розглянути доцільність призначення нижчої початкової дози препарату (75 мг*) (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Пацієнтам з легкою або помірною печінковою дисфункцією коригування дози препарату не потрібне. Клінічного досвіду застосування засобу пацієнтам з тяжкою печінковою дисфункцією не існує.

Пацієнти літнього віку. Хоча для пацієнтів віком від 75 років слід розглянути доцільність початку лікування препаратом у дозі 75 мг*, коригування дози зазвичай не потрібне.

* - Застосовувати ірбесартан у відповідному дозуванні.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Апровель® дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Дію ірбесартану вивчали в педіатричних популяціях пацієнтів віком від 6 до 16 років, але доступних на сьогодні даних недостатньо для розширення показань до застосування препарату дітям (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»), поки не з'являться додаткові дані з цього приводу.

Передозування.

При застосуванні препарату дорослим у дозах до 900 мг/добу протягом 8 тижнів жодних токсичних реакцій не спостерігалося. Найбільш імовірними проявами передозування ірбесартаном вважаються артеріальна гіпотензія і тахікардія; також при передозуванні може виникати брадикардія. Яка-небудь спеціальна інформація про лікування передозування препаратом Апровель® на сьогодні відсутня. Стан пацієнта необхідно постійно контролювати, а лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. До рекомендованих заходів належать стимулювання блювання і/або промивання шлунка. При лікуванні передозування може бути корисним активоване вугілля. Ірбесартан за допомогою гемодіалізу не виводиться.

Побічні реакції

В рамках плацебо-контрольованих досліджень за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією загальна частота виникнення побічних ефектів в групах пацієнтів, які приймали ірбесартан (56,2 %) і плацебо (56,5 %), не відрізнялася. Відміна препарату через будь-який клінічний або лабораторний побічний ефект в групі прийому ірбесартану (3,3 %) спостерігалася рідше, ніж в групі прийому плацебо (4,5 %). Частота виникнення побічних ефектів не залежала від дози препарату (в межах рекомендованого діапазону доз), статі, віку, раси пацієнтів або тривалості лікування.

Серед пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом з мікроальбумінурією і нормальною функцією нирок ортостатичне запаморочення і ортостатична артеріальна гіпотензія на фоні прийому препарату спостерігалися у 0,5 % пацієнтів (тобто нечасто), проте частіше, ніж в групі плацебо.

Нижче представлено побічні реакції, зареєстровані у плацебо-контрольованих дослідженнях, у ході яких ірбесартан приймали 1965 пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Терміни, позначені зірочками (**), вказують на побічні реакції, про які повідомлялося додатково, які спостерігалися у >2 % пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю і явною протеїнурією і частота яких була більшою, ніж в групі плацебо.

Частота виникнення перелічених нижче побічних реакцій визначалася за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома. В межах кожної групи частоти виникнення побічні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Також перераховані побічні реакції, додатково зареєстровані у рамках досвіду післяреєстраційного застосування препарату. Про ці побічні реакції надходили спонтанні повідомлення.

Кров і лімфатична система

Частота невідома: тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи.

Частота невідома: реакції гіперчутливості, такі як ангіоневротичний набряк, висипання, кропив'янка.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Частота невідома: гіперкаліємія.

Розлади з боку нервової системи.

Часто: запаморочення, ортостатичне запаморочення**.

Частота невідома: вертиго, головний біль.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги.

Частота невідома: шум у вухах.

Розлади з боку серця.

Нечасто: тахікардія.

Розлади з боку судин.

Часто: ортостатична гіпотензія**.

Нечасто: гіперемія.

Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Нечасто: кашель.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота/блювання.

Нечасто: діарея, диспепсія/печія.

Частота невідома: дисгевзія.

Гепатобіліарні розлади.

Нечасто: жовтяниця.

Частота невідома: гепатит, порушення функції печінки.

Розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини.

Частота невідома: лейкоцитокластичний васкуліт.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у м'язах і кістках**.

Частота невідома: артралгія, міалгія (у деяких випадках асоційована з підвищеними рівнями креатинінкінази в плазмі крові), м'язові спазми.

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів.

Частота невідома: порушення функції нирок, включаючи випадки ниркової недостатності у пацієнтів з підвищеним ризиком цього ускладнення (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасто: порушення сексуальної функції.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Часто: підвищена втомлюваність.

Нечасто: біль у грудній клітці.

Результати досліджень.

Дуже часто: гіперкаліємія** у пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували ірбесартан, виникала частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, мікроальбумінурією і нормальною функцією нирок гіперкаліємія (≥ 5,5 мЕкв/л) спостерігалася у 29,4 % пацієнтів групи прийому ірбесартану в дозі 300 мг і у 22 % пацієнтів в групі прийому плацебо. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю і явною протеїнурією гіперкаліємія (≥ 5,5 мЕкв/л) спостерігалася у 46,3 % пацієнтів в групі прийому ірбесартану і у 26,3 % пацієнтів в групі прийому плацебо.

Часто: у осіб, які лікувалися ірбесартаном, часто спостерігалося значуще підвищення рівнів креатинінкінази в плазмі крові (1,7 %). Жоден випадок такого підвищення не був асоційований з клінічними проявами з боку опорно-рухової системи, які могли бути ідентифіковані.

У 1,7 % пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетичною нефропатією на пізніх стадіях, які лікувалися ірбесартаном, спостерігалося зменшення рівнів гемоглобіну**, яке не було клінічно значущим.

Педіатрична популяція. У рандомізованому дослідженні за участю 318 дітей та підлітків з артеріальною гіпертензією віком від 6 до 16 років протягом 3-тижневої подвійної сліпої фази спостерігалися такі побічні реакції: головний біль (7,9%), артеріальна гіпотензія (2,2 %), запаморочення (1,9 %), кашель (0,9 %). У 26-тижневому відкритому періоді цього дослідження найбільш частими відхиленнями від норми результатів лабораторних аналізів були підвищення рівнів креатиніну (6,5 %) та підвищення рівнів креатинкінази у 2 % дітей, які отримували препарат.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.

Упаковка. № 28 (14х2): по 14 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. 1, ру де ля Вірж Амбаре ет Лаграв 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франція.