Пеметро

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ПЕМЕТРО

(PEMETRO)

Склад

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить 100 мг або 500 мг пеметрекседу (у вигляді пеметрекседу динатрію);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію гідроксид, кислота хлористоводнева.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Пеметро (пеметрексед) є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв'язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються у клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається у пухлинних клітинах і меншою мірою - у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до більш тривалої дії препарату у малігнізованих клітинах.

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджувалися у онкохворих пацієнтів із чисельними поодинокими пухлинами після застосування як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрексед має сталий об'єм розподілу, що становить 9 л/м2. Дослідження in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв'язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв'язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70-90 % введеної дози виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми - 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).

Різниця у кліренсі у пацієнтів є помірною та становить 19,3 %. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та максимальна концентрація у плазмі зростають пропорційно до підвищення дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом'язове застосування добавки вітаміну В12 не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

Клінічні характеристики

Показання

Злоякісна мезотеліома плеври.

Пеметро у комбінації з цисплатином показан для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів.

Пеметро у комбінації з цисплатином показан для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Пеметро як монотерапія показаний для підтримуючого лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини.

Пеметро як монотерапія показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Супутнє застосування вакцини проти жовтої гарячки.

Особливі заходи безпеки

Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується використовувати рукавички. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно промийте шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, слід промити водою. Пеметрексед не є везікантом. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згідно з локальними стандартами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції або рідше - клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє застосування речовин, які також виводяться шляхом тубулярної секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП, таких як ібупрофен > 1600 мг/добу) та аспірину (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або аспірину разом з пеметрекседом пацієнтам з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45-79 мл/хв) супутнього застосування пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад ібупрофеном) або аспірином у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

У разі відсутності даних відносно потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих препаратів пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його прийому та протягом 2 днів після цього. Якщо супутнє застосування НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму у печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує кліренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим слід часто застосовувати антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та імовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої гарячки - через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки, для якої сумісне застосування протипоказане) - через ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується у разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Особливості застосування

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати протягом лікування. Пеметрексед не слід застосовувати пацієнтам до повернення абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) до значення ≥ 1500 кл/мм3, а кількості тромбоцитів - до значення ≥ 100000 кл/мм3. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення АКН, кількість тромбоцитів та максимально сильні прояви негематологічної токсичності.

Менша загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності III-IV ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією III-IV ступеня, спостерігалися, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В12. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні бути поінформованими про необхідність прийому фолієвої кислоти та вітаміну В12 як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов'язаної з терапією.

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів, таких як ібупрофен та аспірин (> 1,3 г/добу) протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію нестероїдними протизапальними препаратами з тривалим періодом напіввиведення потрібно припинити за 5 днів до лікування, в день його застосування та протягом 2 днів після введення пеметрекседу.

Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і при застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У ході дослідження 2-ї фази пеметрекседу з участю 31 пацієнта із поодинокими пухлинами зі стабільними рівнями рідини у серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації у плазмі або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об'ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренування.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов'язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали у ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при призначенні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.

Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується використовувати засоби контрацепції або утриматися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом.

Повідомляли про випадки «радіаційної пам'яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попередні тижні або роки.

У флаконі по 100 мг препарату міститься менше 1 ммоль натрію (приблизно 11 мг),

у флаконі по 500 мг препарату міститься приблизно 2,3 ммоль натрію (приблизно 54 мг), що потрібно враховувати для пацієнтів, які перебувають на дієті з контролюванням натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні вживати ефективні заходи контрацепції протягом лікування пеметрекседом. Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево-зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується вживати заходи контрацепції або утриматись від статевих контактів.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні у період вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потреби та після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключено появи побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування пеметрекседом.

Фертильність.

Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Однак повідомляли, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації із цисплатином.

Рекомендована доза лікарського засобу Пеметро становить 500 мг/м2 площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 ППТ у вигляді інфузії, що вводиться протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до та/або після введення цисплатину.

Застосування як монотерапії.

Для лікування недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу Пеметро становить 500 мг/м2 ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, у день його призначення та у день після його введення. Доза кортикостероїду має бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально двічі на добу.

Для зменшення токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350-1000 мкг), щоденно. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В12 внутрішньом'язово 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін'єкції вітаміну В12 можна проводити у день введення пеметрекседу.

Моніторинг.

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) має становити ³ 1500 клітин/мм3, а кількість тромбоцитів ³ 100000 клітин/мм3 перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 раза перевищувати норму. Рівень лужної фосфатази (ЛФ), аланінамінотрансферази (АлАт) та аспартатамінотрансферази (АсАт) не повинен перевищувати норму більше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів ЛФ, АлАт та АсАт до 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози.

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-3, що відповідають застосуванню Пеметро як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1

Модифікація дози Пеметро (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Гематологічна токсичність

а Критерії за версією Загальних критеріїв токсичності (ЗКТ) Національного інституту раку, США, (СТС v2.0; NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ³ ЗКТ 2-го ступеня.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ³ III ступеня введення Пеметро слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали початковим перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Таблиця 2

Модифікація дози Пеметро (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Негематологічна токсичність a,b

a Критерії за версією Загальних критеріїв токсичності (ЗКТ) Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Окрім нейротоксичності.

Рекомендована модифікація дози Пеметро та цисплатину у разі нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності ІІІ або IV ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

Модифікація дози Пеметро (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Нейротоксичність

a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапію Пеметро слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність III або IV ступеня після зниження 2 доз, або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність III або IV ступеня.

Пацієнти літнього віку. У ході клінічних досліджень не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю (при використанні стандартної формули Кокрофта-Гольта або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеної методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. У ході клінічних досліджень не було необхідності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну <45 мл/хв, не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв'язку між рівнями АсАт, АлАт, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак вплив препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1,5 раза від верхньої межі норми (ВМН) або амінотрансфераз в > 3 рази від ВМН (відсутні метастази в печінці), або в > 5 разів від ВМН (наявність метастаз у печінці), окремо не вивчали.

Метод застосування.

Застереження щодо приготування та застосування лікарського засобу Пеметро викладені у розділі «Особливі заходи безпеки». Пеметро слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації із розчинення та розведення Пеметро наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів Пеметро. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні.

3. Вміст 100 мг флакона розчинити за допомогою 4,2 мл, вміст 500 мг флакона розчинити за допомогою 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін'єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин повинен бути прозорий, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору, без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6-7,8.

НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний об'єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, є сумісним з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну.

6. Препарати для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

7. Розчин пеметрекседу призначений для індивідуального використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти.

Відсутні релевантні дані стосовно застосування Пеметро у педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

Передозування

Симптоми. Повідомляли про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекція як з гарячкою, так і без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату/фолієвої кислоти.

Побічні реакції

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як в монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомляли: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомляли про синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Нижче наведені побічні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів із мезотеліомою, які отримували цисплатин з пеметрекседом або монотерапію цисплатином.

Усі пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.

З боку кровоносної і лімфатичної систем: нейтропенія/гранулоцитопенія, лейкоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня тромбоцитів.

З боку метаболізму і харчування: зневоднення.

З боку нервової системи: сенсорна нейропатія, порушення смакових відчуттів.

З боку органів зору: кон'юнктивіт.

З боку травної системи: діарея, блювання, стоматит/фарингіт, нудота, анорексія, запор, диспепсія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, алопеція.

Ниркові розлади: підвищення рівня креатиніну, зниження кліренсу креатиніну*.

Загальні розлади: втома.

Нижче наведені побічні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, які отримували монотерапію пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12 або монотерапію доцетакселом.

Усі пацієнти отримували попередню хіміотерапію.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: нейтропенія/гранулоцитопенія, лейкоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня тромбоцитів.

З боку травної системи: нудота, анорексія, блювання, стоматит/фарингіт, діарея, запор.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня АлАт, підвищення рівня АсАт.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання/десквамація, свербіж, алопеція.

Загальні розлади: втома, гарячка.

Нижче наведені побічні ефекти, які спостерігалися у пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, які отримували пеметрексед і цисплатин або цисплатин і гемцитабін.

Усі пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: зниження рівня гемоглобіну, нейтропенія/гранулоцитопенія, лейкоцитопенія, зниження рівня тромбоцитів.

З боку нервової системи: сенсорна нейропатія, порушення смакових відчуттів.

З боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, запор, стоматит/фарингіт, діарея без колостоми, диспепсія/печія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, висипання/десквамація.

З боку нирок: підвищення креатиніну.

Загальні розлади: втома.

Нижче наведені побічні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів, відібраних для терапії винятково пеметрекседом, а також пацієнтів, відібраних для отримання терапії плацебо. У всіх пацієнтів був діагностований недрібноклітинний рак легенів IIIB або IV ступеня, їм попередньо застосовували хіміотерапію препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: зниження рівня гемоглобіну, лейкоцитопенія, нейтропенія.

З боку нервової системи: сенсорна нейропатія.

З боку травної системи: нудота, анорексія, блювання, стоматит/мукозит.

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня АлАт, підвищення рівня АсАт.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання/десквамація.

Загальні розлади: втома, біль, набряки.

З боку нирок: ниркові розлади**.

Повідомляли про серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні ускладнення, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, зазвичай у випадках комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких були зареєстровані такі випадки, мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.

Також повідомляли про випадки потенційно серйозних гепатитів, панцитопенії, колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі (іноді летальні), кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки), інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальною, набряків, езофагіту/радіаційного езофагіту, сепсису (іноді летального).

Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу спостерігалися такі побічні реакції:

гостра ниркова недостатність (як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними агентами), радіаційний пневмоніт у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час чи після лікування пеметрекседом, випадки «радіаційної пам'яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію, периферична ішемія, що часом призводила до некрозу кінцівки, бульозні стани, у т. ч. синдрому Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (іноді летальний), гемолітична анемія, анафілактичний шок.

Повідомлялося про розвиток ексудативної еритеми переважно нижніх кінцівок.

Термін придатності. 3 роки.

Відновлений розчин та розчин для інфузій.

У разі дотримання рекомендацій із приготування відновлений розчин та розчин для інфузій не містять протимікробних консервантів.

Відновлений розчин та розчин для інфузій зберігають фізико-хімічну стабільність протягом 24 годин за температури 25±2 °C. З мікробіологічної точки зору препарат має бути використаний негайно. Якщо лікарський засіб не було використано одразу, відповідальність за час та умови зберігання перед застосуванням несе користувач, час зберігання не може перевищувати 24 години за температури не вище 25 ºС.

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин зберігати при температурі не вище 25 ºС протягом не більше 24 годин.

Несумісність. Пеметрексед несумісний із розчинниками, що містять кальцій, наприклад з розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

Упаковка. По 1 флакону з ліофілізатом у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед, Індія.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.