Оксаліплатин "Ебеве"

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ОКСАЛІПЛАТИН «ЕБЕВЕ»

(OXALIPLATIN «EBEWE»)

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин (oxaliplatin);

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: лактози моногідрат.

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий порошок або маса.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Антинеопластичний агент оксаліплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-діаміноциклогексан) платина]) належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) і оксалатною групою. Оксаліплатин є енантіомером.

Оксаліплатин виявляє цитотоксичну дію in vitro і протипухлинну дію in vivo щодо широкого спектра тест-систем, зокрема моделей колоректального раку людини. Була продемонстрована активність оксаліплатину in vitro та in vivo щодо різних моделей раку, резистентних до цисплатину.

При комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-ФУ in vitro та in vivo спостерігається синергічний цитотоксичний ефект.

Механізм дії оксаліплатину остаточно не з'ясований, однак дослідження показали, що водні деривати, які утворюються при біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК і спричиняють формування міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК, внаслідок чого порушується синтез ДНК і спостерігаються цитотоксичний і протипухлинний ефекти.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не досліджувалася. Фармакокінетичні показники для ультрафільтрованої платини (суміші всіх незв'язаних, активних і неактивних сполук платини) після двогодинних інфузій оксаліплатину у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кожні 3 тижні (1-5 курсів) або у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла кожні 2 тижні (1-3 курси) наведені у таблиці нижче.

Наприкінці двогодинної інфузії 15 % введеної платини перебуває у системному кровообігу, а 85 % швидко розподіляється у тканинах або виводиться з сечею. Унаслідок необоротного зв'язування з еритроцитами і альбуміном плазми крові періоди напіввиведення платини у цих сполуках близькі до часу природного оновлення еритроцитів і альбуміну плазми крові. При введенні оксаліплатину кожні 2 тижні у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла або кожні 3 тижні у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кумуляції платини в ультрафільтраті плазми крові не спостерігається, а рівноважний стан досягається вже після першого курсу терапії. Інтер- та інтрасуб'єктна варіабельність фармакокінетичних показників загалом невелика.

Біотрансформація in vitro вважається результатом безферментної деградації. Немає ознак опосередкованого цитохромом Р450 метаболізму діаміноциклогексанового кільця.

В організмі людини оксаліплатин інтенсивно біотрансформується. Після закінчення двогодинної інфузії препарату незмінений оксаліплатин вже не виявляється в ультрафільтраті плазми крові. У системному кровообігу були ідентифіковані кілька цитотоксичних продуктів біотрансформації оксаліплатину, зокрема монохлор-, дихлор- і діакво-DACH сполуки платини. Пізніше також виявляються неактивні кон'югати платини. Платина екскретується переважно з сечею (за 5 діб 54 % дози виводиться з сечею і < 3 % - з фекаліями). Більшість платини виводиться протягом 48 годин після введення препарату. У хворих із порушеннями функції нирок кліренс платини значно нижчий, ніж у пацієнтів без таких порушень (9,95 ± 1,91 л/год порівняно з 17,6 ± 2,18 л/год). Окрім того, у них статистично значимо нижчий об'єм розподілу (241 ± 36,1 л порівняно з 330 ± 40,9 л). Кліренс платини у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок не досліджувався.

Клінічні характеристики.

Показання.

Оксаліплатин застосовують у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і фоліновою кислотою (ФК) для:

• ад'ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія С за класифікацією Дюка) після повної резекції первинної пухлини;

• лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до оксаліплатину або до допоміжної речовини в анамнезі.

• Пригнічення функції кісткового мозку до початку першого курсу терапії (кількість нейтрофілів < 2 × 109/л та/або кількість тромбоцитів < 100 × 109/л).

• Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії.

• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Особливі заходи безпеки.

Враховуючи токсичність оксаліплатину, рекомендуються такі запобіжні заходи:

• персонал повинен мати відповідну кваліфікацію і бути проінформованим щодо техніки роботи з препаратом.

• При маніпуляціях з препаратом слід дотримуватися правил роботи з цитостатиками.

• Вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом.

• При роботі з препаратом персоналу слід користуватися захисним одягом: халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками.

• Для маніпуляцій з препаратом необхідно виділити спеціальне місце, де заборонено курити, їсти та пити. Робочі поверхні слід закрити одноразовими аркушами абсорбуючого паперу із захисним плівковим покриттям зі зворотного боку.

• Залишки препарату, всі речі та матеріали, що використовуються при розчиненні, розведенні і введенні розчинів оксаліплатину, а також прибиранні (включаючи рукавички), необхідно складати у спеціальні контейнери або надміцні мішки для токсичних відходів і знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин згідно з діючими нормативними актами щодо знищення небезпечних відходів.

• Необхідно з обережністю прибирати блювоту та екскременти пацієнтів.

• При випадковому потраплянні ліофілізованого порошку або розчинів оксаліплатину на шкіру або слизові оболонки їх слід негайно промити великою кількістю води.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одноразове введення оксаліплатину у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла безпосередньо перед введенням 5-ФУ не впливає на експозицію 5-ФУ.

Дослідження in vitro не виявили значного витіснення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми крові, при комбінованому застосуванні з такими препаратами, як еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел і натрію вальпроат.

Особливості застосування.

Лікування оксаліплатином має здійснюватися лише у спеціалізованих онкологічних відділеннях під наглядом досвідчених лікарів-онкологів.

Порушення функції нирок. При лікуванні оксаліплатином хворих з дисфункцією нирок легкого та помірного ступеня тяжкості необхідний регулярний контроль функції нирок і коригування доз залежно від рівня токсичності.

Пацієнти з алергічними реакціями на сполуки платини в анамнезі мають перебувати під пильним наглядом. У разі анафілактичної/анафілактоїдної реакції на оксаліплатин інфузію препарату слід негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне призначення оксаліплатину у таких випадках протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Необхідно пильно контролювати нейротоксичну дію оксаліплатину, особливо у разі комбінованого застосування з іншими нейротоксичними препаратами. Неврологічні обстеження необхідно проводити перед кожною інфузією оксаліплатину і потім періодично.

Якщо під час або протягом кількох годин після двогодинної інфузії оксаліплатину у пацієнта розвивається ларингофарингеальна дизестезія, тривалість наступної інфузії препарату має становити 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. При появі симптомів нейротоксичної дії (парестезія, дизестезія) наступні дози оксаліплатину необхідно знижувати залежно від тривалості і тяжкості симптомів:

• Якщо симптоми спостерігаються більше 7 днів і турбують пацієнта, наступну дозу оксаліплатину знижують з 85 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії).

• Якщо парестезія без функціональних порушень спостерігається до початку наступного курсу терапії, наступну дозу оксаліплатину знижують з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії раку).

• Якщо парестезія з функціональними порушеннями спостерігається до початку наступного курсу терапії, оксаліплатин необхідно відмінити.

• У разі зникнення симптомів нейротоксичної дії після відміни препарату можна розглянути доцільність відновлення терапії.

Пацієнтів необхідно інформувати про те, що симптоми периферичної сенсорної нейропатії можуть зберігатися після закінчення лікування оксаліплатином (локалізовані парестезії середньої тяжкості або парестезії, що заважають функціональній діяльності, можуть проявлятися до трьох років після закінчення ад'ювантної терапії оксаліплатином).

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Профілактичне та/або терапевтичне застосування антиеметиків може допомогти послабити шлунково-кишкові токсичні ефекти (нудоту і блювання). Тяжка діарея/блювання можуть спричинити дегідратацію, паралітичну непрохідність кишечнику, обструкцію шлунково-кишкового тракту, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз і порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-ФУ.

У разі гематологічних токсичних ефектів (кількість нейтрофілів < 1,5 × 109/л та або кількість тромбоцитів < 50 × 109/л) наступний курс терапії оксаліплатином відстрочують до відновлення гематологічних показників. До початку лікування і перед кожним курсом терапії необхідно проводити повний аналіз крові з диференціацією лейкоцитів.

Якщо у пацієнта розвивається запалення слизових оболонок/стоматит з нейтропенією або без неї, наступний курс лікування відстрочується до зменшення тяжкості запалення слизових оболонок/стоматиту до І ступеня або нижче та/або збільшення кількості нейтрофілів до 1,5 × 109/л.

Пацієнтів необхідно проінформувати про ризик виникнення діареї/блювання, запалення слизових оболонок/стоматиту та нейтропенії і про необхідність негайно звертатися до лікаря при появі відповідних симптомів.

Якщо оксаліплатин застосовують у поєднанні з 5-ФУ (з ФК або без неї), дози 5-ФУ коригують залежно від токсичних ефектів за звичайною схемою.

У разі діареї IV ступеня, нейтропенії III-IV ступеня (кількість нейтрофілів < 1,5 × 109/л) або тромбоцитопенії III-IV ступеня (кількість тромбоцитів < 50 × 109/л) дози оксаліплатину знижують з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії раку), а також знижують дози 5-ФУ.

У разі непояснених симптомів з боку дихальної системи (таких як непродуктивний кашель, задишка, крепітація або інфільтрати на рентгенограмі легенів) оксаліплатин необхідно відмінити до проведення пульмонологічного обстеження з метою виключення інтерстиціальної хвороби легенів.

Порушення з боку системи крові. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота розвитку невідома). Застосування оксаліплатину слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, а також при раптовому падінні рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищеним рівнем білірубіну, креатиніну, азоту сечовини крові та ЛДГ у сироватці крові. Ниркова недостатність може залишатися і після припинення застосування препарату, у цьому випадку слід провести гемодіаліз.

У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування оксаліплатину у період вагітності не досліджувалася. Доклінічні дані свідчать про те, що оксаліплатин у терапевтичних дозах може чинити ембріолетальну та/або тератогенну дію на плід, тому препарат не рекомендується застосовувати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Призначення препарату можливе тільки після ретельного зважування користі і ризику, а також після інформування пацієнтки про ризик для плода і за умови її згоди.

Через можливі генотоксичні ефекти оксаліплатину слід проводити відповідні протизаплідні заходи у період лікування, а також протягом 4 місяців після припинення лікування для жінок і 6 місяців - для чоловіків. Чоловікам також рекомендовано проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може викликати необоротну безплідність.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Екскреція оксаліплатину у грудне молоко не вивчалася. У період лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив оксаліплатину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не досліджувався, однак потенційно можливі побічні ефекти (такі як запаморочення, нудота, блювання, порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору, що проходить після припинення лікування та неврологічні симптоми) можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Таким чином, необхідно попереджати пацієнтів про можливий негативний вплив препарату.

Спосіб застосування та дози.

Оксаліплатин необхідно вводити лише перед фторпіримідинами (5-ФУ)!

Дози для дорослих.

Рекомендована доза при ад'ювантній терапії колоректального раку - 85 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні протягом 12 курсів (загальна тривалість лікування становить 6 місяців).

Рекомендована доза при терапії метастатичного колоректального раку - 85 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні.

Дози слід коригувати залежно від переносимості терапії.

Оксаліплатин застосовують переважно у комбінації з 5-ФУ, який слід вводити шляхом тривалих інфузій.

Дози для хворих із порушеннями функції нирок.

Дія оксаліплатину на хворих із тяжкими порушеннями функції нирок не досліджувалася, тому таким пацієнтам препарат протипоказаний. У разі помірної ниркової недостатності лікування можна розпочинати у звичайних рекомендованих дозах і коригувати їх залежно від вираженості токсичних ефектів (див. «Особливості застосування»). Немає необхідності коригувати дози хворим із незначними порушеннями функції нирок.

Дози для хворих із порушеннями функції печінки.

Дія оксаліплатину на хворих із тяжкими порушеннями функції печінки досліджена недостатньо. Не відзначалося збільшення гострої токсичності при лікуванні оксаліплатином пацієнтів із відхиленнями результатів функціональних печінкових тестів перед початком терапії, тому у таких випадках коригувати дози зазвичай немає потреби.

Дози для пацієнтів літнього віку.

Не відзначалося збільшення частоти тяжких токсичних ефектів у пацієнтів віком понад 65 років при монотерапії оксаліплатином або при комбінованій терапії оксаліплатином у поєднанні за 5-ФУ, тому коригувати дози у таких випадках немає потреби.

Спосіб застосування.

• Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві деталі, або через голки, що містять алюміній.

• Розчин оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл не можна вводити нерозведеним.

• Оксаліплатин не можна розчиняти у 0,9 % розчині натрію хлориду або розводити 0,9 % розчином натрію хлориду.

• Оксаліплатин не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або вводити одночасно через одну інфузійну лінію (особливо з 5-ФУ, лужними лікарськими засобами, трометамол і препарати фолінової кислоти, що містять трометамол).

• Оксаліплатин можна вводити одночасно з ФК через Y-подібний трійник, розміщений безпосередньо перед місцем ін'єкції. Оксаліплатин і ФК забороняється змішувати в одному інфузійному мішку/флаконі. ФК слід розвести 5 % розчином глюкози.

• Після введення оксаліплатину інфузійну лінію і вену промити 5 % розчином глюкози.

Розчинення ліофілізованого порошку.

У флакон з 50 мг порошку додати 10 мл води для ін'єкцій або 5 % розчину глюкози для одержання розчину з концентрацією оксаліплатину 5 мг/мл.

У флакон з 100 мг порошку додати 20 мл води для ін'єкцій або 5 % розчину глюкози для одержання розчину з концентрацією оксаліплатину 5 мг/мл.

Приготовлений розчин перевірити візуально. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень. Розчин оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл негайно розвести 5 % розчином глюкози. Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона. Невикористані залишки розчину знищують.

Приготування розчину для інфузій.

Необхідну кількість розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл розвести 250-500 мл 5 % розчину глюкози. Концентрація розчину для інфузій має бути не менше 0,2 мг/мл та не вище 0,7 мг/мл. Приготовлений розчин перевірити візуально. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень. Розведений розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2-8 °С. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно.

Введення.

Застосування оксаліплатину не вимагає попередньої гіпергідратації.

Розчин для інфузій вводити у периферичні або центральні вени протягом 2-6 годин. У разі екстравазації інфузію негайно припинити і призначити місцеве симптоматичне лікування. При комбінованому застосуванні у поєднанні з 5-ФУ оксаліплатин необхідно вводити перед 5-ФУ.

Діти.

Препарат призначений для застосування тільки дорослим.

Передозування.

Специфічний антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати більш тяжкі побічні ефекти. Необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-ФУ/ФК найчастіше відзначаються побічні ефекти з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання і запалення слизових оболонок), з боку системи кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з боку нервової системи (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом частота і тяжкість небажаних побічних ефектів при комбінованій терапії оксаліплатином і 5-ФУ/ФК вища, ніж при терапії лише 5-ФУ/ФК. Частота побічних явищ, вказаних нижче, визначена за такими принципами: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкі (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановленою за наявними даними).

Інфекції та інвазії*. Дуже часті: інфекції. Часті: риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис+. Нечасті: сепсис+.

Порушення з боку крові і лімфатичної системи*. Дуже часті: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія. Часті: фебрильна нейтропенія. Рідкі: гемолітична анемія, імуноалергічна тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи*. Дуже часті: алергія/алергічна реакція++.

Розлади метаболізму та харчування. Дуже часті: анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпернатріємія. Часті: дегідратація. Нечасті: метаболічний ацидоз.

Психічні порушення. Часті: депресія, безсоння. Нечасті: нервозність.

З боку нервової системи*. Дуже часті: периферична сенсорна нейропатія, головний біль, сенсорні порушення, розлад смаку. Часті: запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм. Рідкі: дизартрія, синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, або PRES) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів зору. Часті: кон'юнктивіт, порушення зору. Рідкі: транзиторне зниження гостроти зору, порушення поля зору, неврит зорового нерва, тимчасова втрата зору, що проходить після припинення лікування.

З боку органів слуху. Нечасті: ототоксичні ефекти. Рідкі: глухота.

З боку судинної системи. Дуже часті: кровотеча, приливи, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння. Дуже часті: задишка, кашель, носові кровотечі. Часті: гикавка, емболія легеневої артерії. Рідкі: інтерстиціальна хвороба легенів, іноді з летальним наслідком, фіброз легенів**.

З боку травного тракту*. Дуже часті: діарея, нудота, блювання, стоматит/мукозит, абдомінальний біль, запор. Часті: диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроінтестинальна кровотеча, ректальна кровотеча. Нечасті: непрохідність кишечнику, обструкція кишечнику. Рідкі: коліт (зокрема коліт і діарея, спричинені Clostridium difficile), панкреатит.

З боку шкіри та її придатків. Дуже часті: дерматологічні реакції, алопеція. Часті: ексфоліативні ураження шкіри (синдром лущення шкіри на долонях і стопах), еритематозні висипання, шкірні висипання, підвищена пітливість, захворювання нігтів.

З боку кістково-м'язової системи. Дуже часті: біль у спині. Часті: артралгія, біль у кістках.

З боку нирок та сечовидільної системи. Часті: дизурія, гематурія, часті та болісні позиви до сечовипускання.

Загальні порушення та реакції у місці введення. Дуже часті: втомлюваність, гарячка+++, астенія, біль, реакції у місці введення препарату++++.

Лабораторні показники. Дуже часті: підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лактатдегідрогенази, збільшення маси тіла (ад'ювантна терапія). Часті: підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку).

* Див. докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

** Див. розділ «Особливості застосування».

+ Часто зустрічається нейтропенічний сепсис, у тому числі з летальним наслідком.

++ Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді закінчувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірні висипання, зокрема кропив'янка, кон'юнктивіт та риніт. До частих анафілактичних реакцій або анафілактоїдних реакцій належать бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактоїдний шок.

+++ Дуже часто спостерігається гарячка та тремтіння (тремор), які виникають або через інфекцію (з фебрильною нейтропенією чи без неї), або, можливо, за імунологічним механізмом.

++++ Спостерігалися реакції у місці введення препарату, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк, тромбоз. Потрапляння препарату в навколосудинні тканини також може обумовлювати місцевий біль та запалення, що можуть бути тяжкими та призводити до ускладнень, у тому числі до некрозу, особливо коли оксаліплатин вводять через периферичну вену.

Опис деяких побічних реакцій.

Гематологічна токсичність.

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

Дані постмаркетингових досліджень з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром.

Інфекції та інвазії.

Частота побічних реакцій серед пацієнтів (%)

Дані постмаркетингових досліджень з невідомою частотою виникнення: септичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

Розлади з боку імунної системи.

Частота, за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

Нервова система.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення, як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) - приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування. Через 6 місяців після припинення ад'ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, що може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми з'являються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпестезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 % до 2 %, характеризується суб'єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об'єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості за грудиною.

Хоча у таких випадках призначаються антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. «Особливості застосування»).

Спостерігались і інші симптоми: спазми щелеп, м'язовий спазм, мимовільні скорочення м'язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більш того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв'язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Дані постмаркетингових досліджень (частота виникнення невідома): судоми.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння.

Дані постмаркетингових досліджень (частота виникнення невідома): ларингоспазм.

Гастроінтестинальна токсичність.

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжка діарея/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-ФУ.

Гепатобіліарні розлади. Дуже рідкі: синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або гістологічні відхилення, пов'язані з ним, що включають печінкову пурпуру, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідкі: гостра тубулоінтерстиціальна нефропатія, що призводить до гострої ниркової недостатності.

Термін придатності. 3 роки.

Розчин з концентрацією оксаліплатину 5 мг/мл, приготований в оригінальному флаконі з мікробіологічної і хімічної точок зору необхідно використати негайно.

Розведений розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2-8 °С. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не використали одразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину не повинен перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °С.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

• Оксаліплатин не можна вводити разом з лужними лікарськими засобами (зокрема 5-ФУ, трометамолом і препаратами ФК, що містять трометамол).

• Оксаліплатин не можна розчиняти у 0,9 % розчині натрію хлориду або розводити 0,9 % розчином натрію хлориду.

• Оксаліплатин не можна змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або одній інфузійній лінії (інструкції щодо одночасного введення ФК наведені у розділі «Спосіб застосування»).

• Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві деталі, або через голки, що містять алюміній.

• Не слід розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Упаковка.

Флакон з безбарвного скла, закупорений пробкою з хлорбутилового каучуку і алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.