Окса 100

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ОКСА 50

ОКСА 100

(OXA 50)

(OXA 100)

Склад

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл препарату містить оксаліплатину 5 мг;

допоміжні речовини: вода для ін'єкцій, вуглецю діоксид.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТX L01X A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин - протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2 діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O']) платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з'єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) для пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які проходили попереднє лікування та були сприйнятливі до нього, доведена даними клінічних досліджень.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних сполук не вивчалася. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, представленої сумішшю всіх вільних, активних та неактивних молекул платини, після двогодинної інфузії оксаліплатину у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні (від 1 до 5 циклів) та оксаліплатину у дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні (від 1 до 3 циклів) представлена в таблиці 1.

Фармакокінетичні параметри платини, визначені в ультрафільтраті плазми після багаторазового введення оксаліплатину у дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні.

Таблиця 1

Середні значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC0-48) та максимальна концентрація (Cmax) були визначені під час 3 циклу (85 мг/м2) або 5 циклу (130 мг/м2). Середні значення AUC, Vss та кліренсу (СL) були визначені під час 1 циклу. Значення Cmax, AUC, AUC0-48, Vss та кліренсу були визначені методом некомпартментного аналізу. Значення t1/2α, t1/2β, t1/2γ були визначені методом компартментного аналізу (об'єднані цикли 1 - 3). Наприкінці двогодинної інфузії 15 % застосованої платини присутні у системному кровообігу, решта 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться з сечею. Необоротне зв'язування з еритроцитами та білками плазми призводить до періодів напіввиведення у цих середовищах, близьких до природного обігу еритроцитів та альбуміну сироватки. Після застосування 85 мг/м2 кожні 2 тижні або 130 мг/м2 кожні 3 тижні накопичення в ультрафільтраті плазми крові не спостерігалось і фаза плато досягалась у даному середовищі в 1 циклі. Внутрішньосуб'єктна та міжсуб'єктна варіабельність в цілому є низькою. Вважається, що біотрансформація in vitro є результатом неферментного розпаду. Доказів опосередкованого цитохромом P450 метаболізму діаміноциклогексанового кільця не існує. Оксаліплатин в організмі пацієнтів піддається екстенсивній біотрансформації, наприкінці двогодинної інфузії лікарський засіб у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові не визначався. У системному кровообігу було ідентифіковано декілька продуктів цитотоксичної біотрансформації, зокрема монохлор-, дихлор- і діаквапохідні DACH-платини, разом з рядом неактивних кон'югатів.

Платина переважно виводиться з сечею, кліренс відбувається в основному впродовж перших 48 годин після застосування. На 5-й день приблизно 54 % загальної дози виводиться з сечею і < 3 % з калом.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів з різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин застосовувався у дозі 85 мг/м2 пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (КК > 80 мл/хв, N=3D12) і пацієнтам з легким (КК від 50 до 80 мл/хв, N=3D13) та середнім ступенем (КК від 30 до 49 мл/хв, N=3D11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м2 пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (КК < 30 мл/хв, N=3D5). Медіана застосування оксаліплатину становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, і фармакокінетичні дані під час 1 циклу були отримані для 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалось збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (КК) та Vss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71); 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив відповідно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss відповідно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП був меншим у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Спостерігалось збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Клінічні характеристики

Показання

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин застосовується:

• для ад'ювантної терапії III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка) раку товстої кишки після повного видалення первинної пухлини;

• для лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання

Підвищена чутливість до оксаліплатину або до будь-якої з допоміжних речовин.

Мієлосупресія перед початком першого курсу лікування, за показниками вихідного рівня нейтрофілів < 2×109/л та/або рівня тромбоцитів < 100×109/л.

Периферична сенсорна нейропатія з функціональним погіршенням перед початком першого курсу лікування.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Ниркова недостатність.

Пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності слід ретельно спостерігати щодо побічних реакцій, і дози слід коригувати відповідно до токсичності.

Реакції гіперчутливості.

За пацієнтами з алергічними проявами в анамнезі при застосуванні інших препаратів, що містять платину, слід забезпечити спеціальне спостереження. У разі анафілактичних проявів слід негайно зупинити інфузію і розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне призначення оксаліплатину таким пацієнтам є протипоказаним. Для усіх сполук платини повідомлялось про перехресні, іноді летальні реакції.

У разі екстравазації оксаліплатину слід негайно зупинити інфузію і розпочати звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми.

Слід ретельно контролювати неврологічну токсичність оксаліплатину, особливо якщо препарат застосовують разом з іншими лікарськими засобами, які характеризуються неврологічною токсичністю. Перед кожним застосуванням і періодично після застосування виконують неврологічне обстеження.

Для пацієнтів, у яких в ході інфузії або протягом кількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступну інфузію оксаліплатину необхідно здійснювати впродовж 6 годин.

Периферична нейропатія.

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

- якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

- якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

- якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

- якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Пацієнтів слід повідомити про можливість постійних симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення лікування. Обмежені помірні парестезії або парестезії, які здатні впливати на функціональну діяльність, можуть зберігатися протягом більше 3 років після припинення ад'ювантного лікування.

Оборотний лейкоенцефалопатичний синдром (RPLS).

У пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії, повідомлялося про випадки оборотного лейкоенцефалопатичного синдрому (RPLS, також відомого як PRES - синдром оборотної задньої енцефалопатії). RPLS - рідкісний, оборотний, швидко еволюціонуючий неврологічний стан, який може включати судоми, артеріальну гіпертензію, головний біль, сплутаність свідомості, сліпоту та інші зорові і неврологічні розлади (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS ґрунтується на підтвердженні методами візуалізації мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансна томографія).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація і гематологічні зміни.

Шлунково-кишкова токсичність, що проявляється у вигляді нудоти і блювання, потребує профілактичної та/або терапевтичної протиблювотної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Гострою діареєю/блюванням можуть бути викликані дегідратація, паралітичний ілеус, кишкова непрохідність, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність, особливо при поєднанні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів < 1,5×109/л або тромбоцитів < 50×109/л) слід відкласти застосування наступного курсу терапії, поки гематологічні показники не повернуться до допустимих рівнів. Перед початком терапії і перед кожним наступним курсом слід виконувати повний аналіз крові із лейкограмою.

Пацієнтам слід належним чином повідомити про ризик розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту і нейтропенії після застосування оксаліплатину і 5-фторурацилу, щоб вони могли терміново зв'язатися з лікарем для відповідного лікування.

Якщо виникає мукозит/стоматит з або без нейтропенії, наступне лікування відкладається до одужання від мукозиту/стоматиту до 1 ступеня тяжкості або менше та/або поки кількість нейтрофілів не становитиме >1,5×109/л.

Для оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом (із фоліновою кислотою або без неї) потрібне коригування дози залежно від токсичності, пов'язаної із 5-фторурацилом.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів < 1×109/л) або тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів < 50×109/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі розлади.

У разі непояснених респіраторних симптомів, таких як сухий кашель, задишка, тріскучі хрипи або рентгенологічні легеневі інфільтрати, застосування оксаліплатину припиняють, поки подальші обстеження не виключать інтерстиціальну хворобу легенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові розлади.

У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Репродуктивна функція.

У доклінічних дослідженнях оксаліплатину спостерігались генотоксичні наслідки. Тому пацієнтам чоловічої статі, які лікуються оксаліплатином, рекомендується використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після лікування та звернутися за консультацією щодо консервації сперми до початку лікування, тому що оксаліплатин може чинити необоротну протизаплідну дію.

Жінкам під час лікування оксаліплатином слід користуватися ефективними методами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У пацієнтів, які отримали разову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо перед застосуванням 5-фторурацилу, не спостерігалось зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro не спостерігалось жодного суттєвого заміщення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми, при взаємодії із такими лікарськими засобами: еритроміцин, ефіри саліцилової кислоти, гранісетрон, паклітаксел і вальпроат натрію.

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дотепер немає доступної інформації про безпеку застосування оксаліплатину вагітним жінкам. В експериментальних дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність. Отже, оксаліплатин не рекомендується вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не застосовують протизаплідні засоби.

Застосування оксаліплатину можна розглядати тільки після належної оцінки ризику для плода та за згодою пацієнта.

Під час лікування і впродовж 4 місяців після припинення терапії для жінок і 6 місяців для чоловіків слід вживати належних протизаплідних заходів.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час терапії оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак лікування оксаліплатином, яке призводить до підвищення ризику запаморочення, нудоти і блювання, а також інших неврологічних симптомів, які впливають на ходу і рівновагу, може призводити до незначного або помірного впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами.

Зорові аномалії, зокрема тимчасова втрата зору (оборотна після припинення терапії), можуть впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами. Тому пацієнтів слід попередити про потенційний вплив цих явищ на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування.

Препарат призначений тільки для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину для ад'ювантної терапії становить 85 мг/м2 поверхні тіла (ПТ) внутрішньовенно кожні 2 тижні протягом 12 циклів терапії (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м2 поверхні тіла (ПТ) внутрішньовенно кожні 2 тижні до припинення прогресування хвороби або розвитку ознак непереносимої токсичності.

Дозування підлягає корегуванню з урахуванням індивідуальної переносимості препарату (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторпіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу (5-ФУ).

Оксаліплатин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 2-6 годин розведеним у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для забезпечення концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації в клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м2. Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу. Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок

Оксаліплатин забороняється застосовувати хворим з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Для пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м2 (див. розділи «Особливі заходи безпеки» і «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Печінкова недостатністб

При дослідженні І фази за участю пацієнтів з печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов'язана із розвитком хвороби і погіршеними функціональними печінковими показниками на вихідному рівні.

Під час клінічних випробувань не проводилось окремого коригування дози для пацієнтів з патологічними функціональними печінковими показниками.

Пацієнти літнього віку

При застосуванні оксаліплатину як монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом у пацієнтів віком понад 65 років зростання частоти тяжкої токсичності не спостерігалось. Отже, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти

Не існує відповідного показання для застосування оксаліплатину дітям. Ефективності монотерапії оксаліплатином для педіатричних груп з твердими пухлинами встановлено не було (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування.

Препарат застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Застосування оксаліплатину не вимагає гіпергідратації.

Інфузію оксаліплатину, розведеного в 250-500 мл 5 % розчину глюкози для забезпечення концентрації не менше 0,2 мг/мл, виконують через центральний венозний катетер або периферичну вену протягом 2-6 годин. Інфузія оксаліплатину завжди має передувати застосуванню 5-фторурацилу.

У разі екстравазації застосування негайно припиняється.

Розведення

Препарат перед застосуванням слід розводити. Для розведення концентрату для розчину для інфузій використовується тільки 5 % розчин глюкози.

Як і у разі застосування інших потенційно токсичних сполук, слід виявляти обережність при поводженні з розчинами оксаліплатину та їх підготовці.

Застережні заходи при використанні та утилізації.

При роботі з даним цитотоксичним засобом медичний персонал повинен вживати усіх застережних заходів для забезпечення захисту персоналу та середовища.

Підготовку розчинів для ін'єкцій цитотоксичних засобів виконує навчений спеціалізований персонал в умовах, які гарантують цілісність лікарського засобу, захист середовища і, особливо, захист персоналу, який працює з лікарським засобом, відповідно до внутрішніх процедур лікарні. Вимагається наявність зони підготовки препарату, виділеної з даною метою. У відведеній для цього зоні забороняється палити, пити, вживати їжу та напої. Персонал має бути забезпечений відповідними засобами для роботи, зокрема халатами з довгими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями робочої зони, контейнерами і мішками для збору відходів. Слід з обережністю працювати з екскрементами і блювотними масами хворих. Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними засобами. Будь-який пошкоджений контейнер слід обробляти з такими ж заходами безпеки, як і заражені. Заражені відходи спалюють у відповідно промаркованих твердих контейнерах, див. нижче розділ «Утилізація».

При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку. При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Особливі застереження щодо застосування.

- НЕ використовуйте ін'єкційне обладнання, що містить алюміній.

- НЕ застосовуйте лікарський засіб у нерозведеному вигляді.

Як розчинник використовують тільки 5 % розчин глюкози для інфузій. НЕ розводьте розчинами з хлоридом натрію або хлоридовмісними розчинами.

- НЕ змішуйте з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку і не застосовуйте одночасно в одній інфузійній лінії.

- НЕ змішуйте з лужними лікарськими засобами або розчинами, зокрема з 5-фторурацилом, препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину, і солями трометамолу інших лікарських засобів. Лужні лікарські засоби або розчини несприятливо впливають на стабільність оксаліплатину.

Інструкція для застосування з фоліновою кислотою (у вигляді фолінату кальцію або динатрію фолінату).

Внутрішньовенну інфузію оксаліплатину 85 мг/м2 у 250-500 мл 5 % розчину глюкози застосовують одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти в 5 % розчині глюкози впродовж 2-6 годин, використовуючи Y-подібну лінію, встановлену безпосередньо перед місцем інфузії. Ці два засоби не можна змішувати в одному інфузійному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину і має розводитися тільки ізотонічним 5 % розчином глюкози, в жодному разі не слід використовувати лужні розчини, хлорид натрію або хлоридовмісні розчини.

Інструкція для застосування з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин слід завжди застосовувати перед фторпіримідинами, тобто 5-фторурацилом.

Після введення оксаліплатину необхідно промити інфузійну систему і лише після цього вводити 5-фторурацил.

Концентрат для розчину для інфузій.

Перед використанням препарат слід перевірити візуально. Можна використовувати тільки прозорі розчини без видимих часток.

Лікарський засіб призначений тільки для одноразового використання. Невикористаний концентрат слід утилізувати.

Розведення перед інфузією.

Відбирають необхідну кількість концентрату з флакона (флаконів) і розводять у 250-500 мл 5% розчині глюкози, щоб забезпечити концентрацію оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл; це діапазон концентрації, для якого була продемонстрована фізико-хімічна стабільність оксаліплатину.

Застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії.

Після розведення в 5 % розчині глюкози хімічна і фізична стабільність зберігається впродовж 24 годин при температурі від 2 до 8 °C і впродовж 6 годин при температурі не вище 25 °C.

З мікробіологічної точки зору, даний інфузійний препарат слід використати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання. Якщо розведення не відбувалось у контрольованих та провалідованих асептичних умовах, звичайно термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C.

Перед застосуванням препарат слід перевірити візуально. Можна використовувати тільки прозорі розчини без видимих часток.

Лікарський засіб тільки для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин для інфузії підлягає утилізації.

НІКОЛИ не використовуйте для розведення хлорид натрію або хлоридовмісні розчини.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ-системами застосування.

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчині глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів згідно з діючими нормативними актами.

Діти.

Препарат призначений для застосування тільки дорослими.

Передозування

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можливе загострення побічних реакцій. Необхідно розпочати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням.

Побічні реакції

Найпоширенішими несприятливими реакціями при застосуванні оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання і мукозит), гематологічні порушення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і неврологічні побічні ефекти (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом вказані побічні реакції виникали частіше і були тяжчими при застосуванні комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК порівняно із застосуванням тільки 5-ФУ/ФК.

Частота побічних реакцій, наведена у таблиці 2, одержана у ході досліджень антиметастатичної та ад'ювантної терапії.

За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 2

* Див. докладну інформацію наведену нижче у цьому ж розділі.

** Див. розділ «Особливі заходи безпеки».

+ Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив'янка), кон'юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без неї), так і, можливо, імунологічного походження.

+++ Спостерігалися реакції у місці ін'єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 3

Побічні реакції (%) за ступенем тяжкості

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення: гемолітичний уремічний синдром.

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 4

Алергічні реакції (%) за ступенем тяжкості

Порушення з боку нервової системи.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона виявляється у периферичній сенсорній нейропатії, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок із судомами або без них, що часто провокуються холодом. Ці симптоми розвиваються у 95 % пацієнтів, які отримують лікування. Тривалість таких симптомів, що зазвичай регресують між курсами лікування, зростає з кількістю циклів лікування.

Виникнення болю та/або функціонального розладу є підставою для корекції дози або навіть для припинення лікування, залежно від тривалості симптомів (див. розділ «Особливості застосування»).

Даний функціональний розлад включає труднощі у виконанні точних рухів і є можливим наслідком сенсорного порушення. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (12 курсів) - приблизно 20 %.

У більшості випадків неврологічні симптоми зменшуються або повністю зникають з припиненням лікування. При ад'ювантній терапії раку товстої кишки через 6 місяців після припинення лікування у 87 % пацієнтів симптоми були відсутні або проявлялись в легкій формі. Через 3 і більше років спостереження після припинення ад'ювантного лікування у приблизно 3 % пацієнтів відзначалась персистентна локалізована парестезія помірної інтенсивності (2,3 %), або парестезія, яка могла заважати функціональній діяльності (0,5 %).

Повідомлялось про гострі нейросенсорні порушення. Вони розпочинаються у межах кількох годин після введення препарату і часто провокуються холодом. Такі прояви зазвичай представлені тимчасовою парестезією, дизестезією і гіпестезією. Гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії виникає у 1-2 % пацієнтів і характеризується суб'єктивними відчуттями дисфагії або задишкою/відчуттям ядухи без будь-яких об'єктивних ознак дихальної недостатності (відсутність ціанозу або гіпоксії), або ларингоспазмом чи бронхоспазмом (відсутність стридору або свистячого дихання). В таких випадках незалежно від застосування антигістамінних засобів дані симптоми швидко зникали навіть при відсутності лікування. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту вказаного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Іноді спостерігаються інші симптоми: спазм щелепи, м'язовий спазм, мимовільні скорочення м'язів, міоклонуси, розлади координації, розлади ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Крім того, вищевказані явища можуть супроводжуватися дисфункціями краніальних нервів або вони можуть виникати у вигляді окремого явища, такого як птоз повік, диплопія, афонія, дистонія, хриплість, яку іноді описують як параліч голосових зв'язок, аномальне відчуття язика або дизартрія, яку іноді описують як афазію, невралгія трійчастого нерва, біль в обличчі або в очах, зниження гостроти зору, порушення зорового поля.

Повідомлялося про інші неврологічні симптоми у ході лікування оксаліплатином, такі як дизартрія, втрата глибокого сухожильного рефлексу і симптом Лермітта. Є повідомлення про поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування: (невідома частота виникнення) судоми.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Таблиця 5

Побічні реакції (%) за ступенем тяжкості

Показані профілактика та/або лікування потужними протиблювотними засобами.

Дегідратація, паралітичний ілеус, кишкова обструкція, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ураження нирок можуть бути спричинені тяжкою діареєю/блюванням, особливо при комбінуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом (5-ФУ) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко (< 1/10 000)

Були зареєстровані синусоїдальний синдром печінкової обструкції, також відомий як венооклюзійна хвороба печінки, або патологічні прояви, пов'язані з таким розладом печінки, у тому числі пеліоз печінки, вузлувата регенеративна гіперплазія, перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку нирок і сечовидільної системи.

Дуже рідко ( < 1/10 000)

Гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиціальний нефрит та гостра ниркова недостатність.

Термін придатності

ОКСА 100: 2 роки.

ОКСА 50: 1 рік.

Фізична та хімічна стабільність після розведення у 5 % розчині глюкози спостерігалась протягом 48 годин при температурі 2-8 °С або протягом 6 годин при температурі 25 °С.

Однак, з мікробіологічної точки зору, інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо препарат не використаний негайно, за тривалість та умови зберігання після розведення відповідає користувач, проте термін зберігання повинен становити не більше 24 годин при температурі 2-8 °С за умови, що розчин був приготовлений під ретельним контролем та при дотриманні відповідних умов асептики.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Не заморожувати.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Ніколи не змішуйте розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання.

Не застосовувати ін'єкційні засоби, що містять алюміній.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Упаковка

По 10 мл (50 мг) або 20 мл (100 мг) препарату у флаконі, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Для застосування в стаціонарі.

Виробник.

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Плот № П-2, IT Парк, Фаза II MIДС, Хіндіваді, Пуне, ІН 411 057, Індія.