Ленангио

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕНАНГИО

(LENANGIO)

Склад

діюча речовина: леналідомід;

1 капсула тверда містить леналідоміду у формі Povidone Premix у перерахуванні на леналідомід 5 мг, або 10 мг, або 15 мг, або 25 мг;

допоміжні речовини:

капсули тверді по 5 мг: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула желатинова тверда № 4 (склад оболонки: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171));

капсули тверді по 10 мг: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула желатинова тверда № 2 (склад оболонки: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172));

капсули тверді по 15 мг: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула желатинова тверда № 1 (склад оболонки: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), індигокармін (Е 132));

капсули тверді по 25 мг: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула желатинова тверда № 0 (склад оболонки: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171)).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді по 5 мг: тверді желатинові капсули розміром «4», що складаються з непрозорої кришки білого кольору, з написом чорним чорнилом «RDY», та непрозорого корпусу білого кольору, з написом чорним чорнилом «5 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору;

капсули тверді по 10 мг: тверді желатинові капсули розміром «2», що складаються з кришки блідо-зеленого кольору, з написом чорним чорнилом «RDY», та корпусу блідо-жовтого кольору, з написом чорним чорнилом «10 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору;

капсули тверді по 15 мг: тверді желатинові капсули розміром «1», що складаються з кришки синього кольору, з написом чорним чорнилом «RDY», та корпусу білого кольору, з написом чорним чорнилом «15 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору;

капсули тверді по 25 мг: тверді желатинові капсули розміром «0», що складаються з непрозорої кришки білого кольору, з написом чорним чорнилом «RDY», та непрозорого корпусу білого кольору, з написом чорним чорнилом «25 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти. Інші імуносупресанти. Код АТХ L04A X04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії леналідоміду базується на протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодулюючих властивостях. Леналідомід інгібує проліферацію клітин деяких гематопоетичних пухлин, включаючи плазматичні пухлинні клітини множинної мієломи (ММ) та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5. Леналідомід посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і природніми клітинами-кілерами (ПК), збільшує кількість ПК T-клітин. Леналідомід інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин та утворення мікросудин, посилює продукування фетального гемоглобіну CD34+ гемопоетичними стовбуровими клітинами, а також пригнічує секрецію прозапальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) і інтерлейкіну 6 (ІЛ 6) моноцитами.

При мієлодиспластночному синдромі з Del (5q) було показано, що леналідомід вибірково інгібує аномальне клонування шляхом збільшення апоптозу Del (5q) клітин.

Леналідомід зв'язується безпосередньо з білком цереблон, компонентом кулінового кільця E3 убіквітин-лігазного ферментного комплексу, який включає в себе білок 1 (DDB1), що зв'язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), куллін 4 (CUL4) та регулятор кулліну 1 (Roc1). У присутності леналідоміду цереблон пов'язується з субстратними білками Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, призводячи до їх убіквітинової та подальшої деградації, що викликає цитотоксичний та імуномодулюючий ефект.

Фармакокінетика.

Леналідомід має асиметричний атом вуглецю і тому він може існувати у вигляді оптично активних форм S(-) та R(+). Леналідомід є рацемічною сумішшю цих ізомерів. Леналідомід, як правило, добре розчиняється в органічних розчинниках, досягає максимальної розчинності у буферному розчині 0.1N HCl.

Абсорбція.

Леналідомід швидко всмоктувався після перорального прийому в умовах голодування у здорових добровольців, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові досягається від 0,5 до 2 годин після застосування. У пацієнтів, а також у здорових добровольців максимальна концентрація (Сmax) і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зростають пропорційно зі збільшенням дози. Багаторазове застосування не спричиняє помітного накопичення препарату. У плазмі відносна експозиція S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Одночасний прийом із жирною та калорійною їжею знижує ступінь абсорбції лікарського засобу, у результаті чого приблизно на 20 % зменшується площа під кривою «концентрація-час» і на 50 % знижується Cmax у плазмі крові. Проте в основних передреєстраційних дослідженнях множинної мієломи та мієлодиспластичного синдрому, де були встановлені ефективність і безпека леналідоміду, лікарський засіб приймали без урахування прийому їжі. Отже, леналідомід можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що рівень всмоктування при пероральному застосуванні леналідоміду схожий у пацієнтів із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом та лімфомою клітин мантійної зони.

Розподілення.

In vitro зв'язування (14С)-леналідоміду з білками плазми крові у пацієнтів з множинною мієломою та у здорових добровольців низьке, і становить у середньому 23 % та 29 % відповідно.

Леналідомід присутній у людській спермі (< 0,01 % дози) після застосування у дозі 25 мг/добу, і не виявляється через 3 дні після припинення прийому лікарського засобу (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Біотрансформація та елімінація.

Результати дослідження метаболізму в організмі людини на основі даних in vitro демонструють, що ізоферменти системи цитохрому P450 не беруть участі у метаболізмі леналідоміду, тому при спільному застосуванні леналідоміду з лікарськими засобами, що пригнічують ізоферменти системи цитохрому Р450, метаболічні лікарські взаємодії малоймовірні. Результати дослідження іn vitro демонструють відсутність інгібуючої дії леналідоміду на ізоферменти CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Тому, леналідомід навряд чи спричинятиме будь-які клінічно значущі взаємодії між лікарськими засобами при одночасному застосуванні з субстратами цих ферментів.

Відповідно до даних дослідження іn vitro леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (BCRP), переносником білка множинної лікарської резистентності (MRP) транспортерів MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерів OAT1 та OAT3 органічних аніонів (OAT), поліпептида-переносника органічних аніонів 1B1(OATP1B1), транспортерів (OCT) OCT1 та OCT2 органічних катіонів, білка-переносника множинної резистентності та виведення токсинів MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, і переносників органічних катіонів (OCTN) OCTN1 та OCTN2.

Результати дослідження іn vitro показують, що леналідомід не призводить до інгібування експортуючої помпи жовчних кислот людини BSEP (Bile Salt Export Pump - експортуюча помпа жовчних кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та OCT2.

Більшість леналідоміду виводиться із сечею. Доля ниркової екскреції у загальному кліренсі у пацієнтів із нормальною функцією нирок становить 90 %, 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід практично не метаболізується в організмі, 82 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Гідрокси-леналідомід та N-ацетил-леналідомід становлять відповідно 4,59 % та 1,83 % від загальної екскреції. Нирковий кліренс леналідоміду перевищує швидкість клубочкової фільтрації, тому активно секретується.

У дозах від 5 до 25 мг/добу період напіввиведення у плазмі крові становить близько 3 годин у здорових добровольців та коливається від 3 до 5 годин у пацієнтів із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом або лімфомою клітин мантійної зони.

Люди літнього віку.

Для оцінки фармакокінетики у пацієнтів літнього віку спеціальних клінічних досліджень не проводили. Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів віком від 39 до 85 років та його результати свідчать про те, що вік не впливає на кліренс леналідоміду (експозицію у плазмі крові). З огляду на підвищену імовірність порушення функцій нирок у літньому віці, слід дотримуватися обережності при підборі дози препарату і здійснювати ретельний контроль функції нирок на тлі терапії.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Фармакокінетику леналідоміду вивчали на суб'єктах із нирковою недостатністю при незлоякісних патологіях. У цьому дослідженні для класифікації функції нирок використовували два методи: вимірювання кліренсу креатиніну у сечі протягом 24 годин та оцінка кліренсу креатиніну за формулою Кокрофта-Голта. Результати показують, що при зниженні функції нирок (< 50 мл/хв) загальний кліренс леналідоміду зменшується пропорційно до збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC).

AUC була збільшена приблизно в 2,5, 4 і 5 разів у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю та термінальною стадією ниркової недостатності, відповідно порівняно з групою, яка поєднувала пацієнтів із нормальною функцією нирок та пацієнтів із помірним порушенням функції нирок. Період напіввиведення леналідоміду збільшувався з приблизно 3,5 години у суб'єктів з КК > 50 мл/хв до більше ніж 9 годин у суб'єктів зі зниженою функцією нирок < 50 мл/хв. Однак ниркова недостатність не змінює пероральну абсорбцію леналідоміду. Cmax був однаковий і у здорових суб'єктів, і у пацієнтів із нирковою недостатністю. Приблизно 30 % лікарського засобу виводиться під час одного 4-годинного сеансу гемодіалізу. Рекомендоване коригування дози для пацієнтів із порушенням функції нирок описане в розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів із легким порушенням функції печінки (N=3D16, загальний білірубін від > 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхня межа норми) або АСТ > ВМН) і його результати свідчать про те, що легке порушення функції печінки не впливає на кліренс леналідоміду (експозицію у плазмі крові). Немає доступних даних про застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступенів.

Інші внутрішні фактори.

Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що маса тіла (33-135 кг), стать, раса і тип гематологічної злоякісної пухлини (множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром або мантійноклітинна лімфома) не мають клінічно значущого впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.

Клінічні характеристики

Показання

Множинна мієлома (ММ).

У якості монотерапії Ленангио показаний для підтримуючого лікування у дорослих пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин.

Ленангио у складі комбінованої терапії показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою, яким протипоказана трансплантація.

Ленангио у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які отримали щонайменше одну лінію попередньої терапії.

Мієлодиспластичні синдроми (МДС).

У якості монотерапії Ленангио показаний для лікування дорослих пацієнтів із трансфузійно залежною анемією внаслідок низького- або проміжного-1 ризику виникнення мієлодиспластичного синдрому (МСД), пов'язаних з ізольованою делецією 5q цитогенетичною аномалією, коли інші варіанти лікування є недостатніми або неприйнятними.

Лімфома клітин мантійної зони (ЛКМЗ).

У якості монотерапії Ленангио показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною лімфою клітин мантійної зони.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»);

• Період вагітності;

• Репродуктивний вік у жінок, окрім тих, які дотримуються усіх умов «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки

Вагітність.

Леналідомід - структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до важких, загрозливих для життя вроджених дефектів. Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо леналідомід приймати у період вагітності, то очікується його тератогенна дія.

Умов «Програми запобігання вагітності» повинні дотримуватися всі пацієнтки, за винятком наявності надійних свідчень того, що пацієнтка не має здатності до дітонародження.

Критерії для жінок, які не мають здатності до дітонародження.

Жінка-пацієнт або жінка-партнер чоловіка-пацієнта вважається такою, що може мати дітей, якщо тільки вона не відповідає як мінімум одному з наступних критеріїв:

• Вік ≥ 50 років та, відповідно, має аменорею ≥ 1 року*;

• Передчасне згасання функції яєчників, що підтверджується фахівцем гінекологом;

• Попередня двостороння сальпінго-оофоректомія або гістеректомія в анамнезі;

• XY генотип, синдром Тернера, агенезія матки.

* Аменорея після лікування раку або у період лактації не виключає наявності репродуктивного потенціалу.

Консультування.

Для жінок репродуктивного віку леналідомід протипоказаний, якщо не всі з наступних умов виконані:

• пацієнтка розуміє очікуваний тератогенний ризик для ненародженої дитини;

• пацієнтка розуміє необхідність безперервного застосування ефективних методів контрацепції протягом 4 тижнів до початку лікування, протягом усього курсу лікування і 4 тижні після закінчення лікування леналідомідом;

• навіть якщо жінка репродуктивного віку має аменорею, вона повинна дотримуватися всіх порад щодо ефективної контрацепції;

• пацієнтка повинна бути в змозі дотримуватися ефективних контрацептивних заходів;

• пацієнтка повинна бути поінформована та розуміє можливі наслідки вагітності та необхідність у швидкій консультації, якщо існує ризик завагітніти;

• пацієнтка розуміє необхідність розпочати лікування леналідомідом одразу після негативного тесту на вагітність;

• пацієнтка розуміє і погоджується проходити тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком тих випадків, коли є підтверджена стерилізація маткових труб;

• пацієнтка визнає, що розуміє небезпеку та необхідність у запобіжних заходах, пов'язаних із застосуванням леналідоміду.

Що стосується чоловіків, які приймають леналідомід, то фармакокінетичні дані показали, що під час лікування леналідомід присутній у сім'яній рідині на гранично низькому рівні, і у здорових чоловіків не виявляється протягом 3 днів після припинення лікування. У якості запобіжного заходу всі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні відповідати таким вимогам:

• розуміти очікуваний тератогенний ризик при статевих відносинах із вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку;

• розуміти необхідність у використанні презерватива при статевих відносинах із вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку без застосування ефективних методів контрацепції (навіть якщо чоловік після вазектомії) протягом періоду лікування та протягом 1 тижня після тимчасового припинення терапії та/або припинення лікування;

• розуміти, що якщо його партнерка завагітніє, поки він приймає леналідомід або незабаром після того, як він перестав його приймати, то він повинен негайно повідомити про це свого лікаря. Також рекомендується направити жінку-партнера до лікаря, який спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Особа, яка призначає рецептурні лікарські засоби, повинна гарантувати для жінок репродуктивного віку, що:

• пацієнт дотримується умов «Програми запобігання вагітності», зокрема підтвердження, що вона належним чином розуміє проблему;

• пацієнт визнав вищезгадані умови.

Контрацепція.

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати один ефективний метод контрацепції протягом 4-х тижнів до початку лікування, під час усього курсу лікування та до 4-х тижнів після закінчення лікування леналідомідом навіть у разі тимчасового припинення терапії, окрім випадку, коли пацієнт підтверджує абсолютне та безперервне утримання від прийому препарату протягом місяця. Якщо ефективна контрацепція не досягнута, то пацієнтку потрібно направити до медичного працівника, що має належну кваліфікацію для консультування з питань ефективної контрацепції, щоб її розпочати.

До прийнятних методів контрацепції відносяться:

• імпланти;

• внутрішньоматкова левоноргестрел-рилізинг система (ВМС);

• лікарські засоби медроксипрогестерону ацетату;

• трубна стерилізація;

• вазектомія партнера (вазектомія має бути підтвердженою двома негативними аналізами сім'яної рідини);

• прогестеронвмісні оральні контрацептиви, що пригнічують овуляцію (дезогестрел).

Застосовувати комбіновані оральні контрацептиви не рекомендується пацієнтам з множинною мієломою, які приймають леналідомід у складі комбінованої терапії, і меншою мірою пацієнтам із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом та мантійноклітинною лімфомою, що приймають леналідомід у якості монотерапії, через підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії. Якщо пацієнтка наразі використовує комбіновані оральні контрацептиви, то вона повинна перейти на один із методів, що зазначені вище. Ризик венозної тромбоемболії триває протягом 4-6 тижнів після припинення прийому комбінованих пероральних контрацептивів. Ефективність протизаплідних стероїдних засобів може бути знижена при одночасній терапії з дексаметазоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування імплантів та внутрішньоматкових левоноргестрел-рилізинг систем пов'язано з підвищеним ризиком інфікування під час встановлення та нерегулярними вагінальними кровотечами. Пацієнтам, особливо з нейтропенією, потрібно особливо уважно розглядати профілактичне застосування антибіотиків.

ВМС з вмістом міді зазвичай не рекомендується через потенційний ризик інфікування під час введення та менструальної кровотечі, яка може погіршити стан пацієнток з нейтропенією або тромбоцитопенією.

Тест на вагітність.

Відповідно до місцевої практики, тест на вагітність у жінок репродуктивного віку потрібно виконувати під медичним наглядом відповідно до зазначеного нижче. Мінімальна чутливість тесту повинна становити 25 мМО/мл. Ця вимога стосується і жінок репродуктивного віку, які практикують абсолютне та тривале утримання. Тест на вагітність, видача рецепта та видача препарату повинні відбуватися в один і той же день. Видача леналідоміду жінкам репродуктивного віку має відбуватися протягом 7 днів після видачі рецепта.

До початку лікування.

Тест на вагітність повинен виконуватися під медичним наглядом під час консультування, коли леналідомід уже призначений, або за три дні до відвідування лікаря, що призначає рецептурні препарати, якщо пацієнтка користувалась ефективними методами контрацепції не менше 4-х останніх тижнів. Коли вона починає лікування леналідомідом, то тест на вагітність має гарантувати, що жінка не вагітна.

Подальше лікування та завершення лікування.

Тест на вагітність слід повторювати під медичним наглядом кожні 4 тижні, охоплюючи 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадку, коли є підтвердження трубної стерилізації. Дані тести на вагітність слід проводити у день призначання або за 3 дні до відвідування лікаря, який призначає рецептурні препарати.

Чоловіки.

Леналідомід у вкрай низьких концентраціях присутній у сім'яній рідині під час лікування та у здорових чоловіків не виявляється ще 3 дні після припинення прийому. У якості запобіжного заходу, а також з урахуванням певних груп населення, які мають порушення функції нирок та подовження часу елімінації лікарських засобів, усі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні використовувати презервативи протягом періоду лікування, під час тимчасового припинення лікування та протягом 1 тижня після припинення лікування, якщо їх партнерка вагітна або здатна до репродукції та не застосовує ефективні методи контрацепції (навіть якщо чоловіку провели операцію вазектомії).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Стимулятори еритропоезу або інші агенти, які можуть збільшити ризик виникнення тромбозу (наприклад, такі як замісна гормональна терапія), слід застосовувати з обережністю пацієнтам із множинною мієломою, які отримують леналідомід із дексаметазоном (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Побочні реакції»).

Пероральні контрацептиви.

Жодного дослідження лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами не проводили. Леналідомід не є індуктором ферментів. У дослідженнях in vitro на гепатоцитах людини леналідомід у різних випробуваних концентраціях не індукує цитохроми CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4/5. Тому при використанні одного леналідоміду не очікується поява індукції, що може призводити до зниження ефективності лікарських засобів, зокрема і гормональних контрацептивів. Однак дексаметазон, як відомо, є слабким або помірним індуктором CYP3A4 та, ймовірно, також впливає на інші ферменти, а також транспортери. Не виключається, що ефективність пероральної контрацепції може знижуватися протягом лікування. Для ефективного попередження вагітності необхідно використовувати засоби, зазначені у Програмі запобігання вагітності (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин.

Одночасний прийом декількох доз леналідоміду по 10 мг не впливає на фармакокінетику одноразової дози R- і S-варфарину. Одночасний прийом одноразової дози 25 мг варфарину не впливає на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи є взаємодія при клінічному застосуванні (супутня терапія з дексаметазоном). Дексаметазон є слабким або помірним індуктором ферментів і про його вплив на варфарин нічого невідомо. Під час лікування рекомендується ретельний контроль концентрації варфарину.

Дигоксин.

Одночасне застосування леналідоміду в дозі 10 мг/добу з дигоксином підвищує вміст дигоксину у плазмі крові (0,5 мг, разова доза) на 14 % з 90 % ДІ (довірчий інтервал) [0,52 %-28,2 %]. Невідомо, чи буде ефект відрізнятися під час застосування у клінічній практиці (більш високі дози леналідоміду у поєднанні з дексаметазоном). Отже, під час лікування леналідомідом рекомендується проводити моніторинг концентрації дигоксину.

Статини.

Існує підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при застосуванні статинів із леналідомідом. У зв'язку з цим у перші тижні лікування рекомендується проводити ретельний клінічний та лабораторний моніторинг.

Дексаметазон.

Одночасне застосування однієї або декількох доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику багатократного прийому леналідоміду (25 мг/добу).

Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp).

Леналідомід in vitro є субстратом для P-gp, а не його інгібітором. Одночасне застосування декількох доз сильного Р-gp інгібітора хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного P-gp інгібітора/субстрата темсіролімуса (25 мг) не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику леналідоміду (25 мг/добу). Одночасне застосування леналідоміду не змінює фармакокінетику темсіролімусу.

Особливості застосування

Додаткові заходи.

Пацієнти не повинні передавати цей лікарський засіб іншим особам та повернути невикористані капсули до медичного закладу після закінчення лікування.

Пацієнтам не слід бути донорами під час лікування та протягом 1 тижня після припинення прийому леналідоміду.

Обмеження у застосуванні та видачі лікарського засобу.

Лікар повинен інформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про тератогенний ризик леналідоміду та суворі заходи щодо запобігання вагітності, як зазначено у Програмі запобігання вагітності (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Тест на вагітність, призначення лікування та видачу лікарського засобу слід проводити в один і той же день. Видача леналідоміду жінкам репродуктивного віку має відбуватися протягом 7 днів після призначення лікування та отримання негативного результату тесту на вагітність. Видача лікарського засобу жінкам зі збереженою здатністю до дітонародження повинна проводитися не більше ніж на 4 тижні лікування, всім іншим категоріям пацієнтів - не більше ніж на 12 тижнів.

Інші спеціальні попередження та запобіжні заходи при використанні.

Серцево-судинні розлади.

Інфаркт міокарда.

Відомо, що інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мали відомі фактори ризику, та протягом перших 12 місяців при застосуванні у поєднанні з дексаметазоном. За станом пацієнтів, які мають відомі фактори ризику, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, необхідно уважно стежити та прийняти запобіжні заходи для того, щоб спробувати звести до мінімуму всі фактори ризику, що можуть бути модифіковані (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозна та артеріальна тромбоемболія.

У пацієнтів з множинною мієломою поєднане використання леналідоміду з дексаметазоном пов'язане з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії) та артеріальної тромбоемболії (переважно інфаркт міокарда та цереброваскулярні порушення), який відзначається меншою мірою при лікуванні леналідомідом у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побочні реакції»). У пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом, множинною мієломою, лімфомою клітин мантійної зони лікування під час монотерапії леналідомідом було пов'язане з ризиком виникнення венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії), але меншою мірою, ніж у пацієнтів із множинною мієломою, яких лікують леналідомідом у складі комбінованої терапії. Ризик виникнення артеріальних тромбоемболічних подій у пацієнтів із множинною мієломою є нижчим при монотерапії леналідомідом, ніж при лікуванні леналідомідом у складі комбінованої терапії. Відповідно, за станом пацієнтів, які мають відомі фактори ризику розвитку тромбоемболії, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, необхідно уважно стежити. Повинні бути прийняті запобіжні заходи для того, щоб спробувати звести до мінімуму всі фактори ризику, що можуть бути модифіковані (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія). Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі випадків тромбоемболії також може підвищувати ризик розвитку тромбозів у таких пацієнтів. Отже, стимулятори еритропоезу або інші агенти, які можуть збільшити ризик виникнення тромбозу (наприклад, такі як замісна гормональна терапія), слід застосовувати з обережністю пацієнтам з множинною мієломою, які отримують леналідомід із дексаметазоном. При концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл потрібно припинити використання стимуляторів еритропоезу.

Пацієнтам і лікарям рекомендується стежити за ознаками та симптомами тромбоемболії. Пацієнтам слід дати вказівку звернутися до лікаря при розвитку таких симптомів як утруднене дихання, біль у грудях, набряк руки або ноги. Рекомендується застосовувати антитромботичні лікарські засоби для профілактики венозних тромбоемболій, особливо пацієнтам із додатковими факторами ризику тромбоутворення. Рішення про використання антитромботичних лікарських засобів у профілактичних цілях повинно бути прийнято тільки після ретельної оцінки основних факторів ризику окремого пацієнта.

Якщо у пацієнта виникає будь-яке тромбоемболічне ускладнення, то лікування слід негайно припинити та розпочати проведення стандартної антикоагулянтної терапії. Після стабілізації стану пацієнта на тлі лікування антикоагулянтами та усунення всіх тромбоемболічних ускладнень, лікування леналідомідом може бути заново розпочате з початкової дози залежно від оцінки ризик/користь. Пацієнту слід продовжувати антикоагулянтну терапію протягом курсу лікування леналідомідом.

Нейтропенія і тромбоцитопенія.

Важкими дозолімітуючими токсичними явищами, що можуть бути спричинені леналідомідом є нейтропенія та тромбоцитопенія. Повний аналіз крові, включно з підрахунком лейкоцитів з визначенням лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів, гемоглобіну і гематокриту, слід виконувати перед початком терапії, щотижня протягом перших 8 тижнів лікування леналідомідом і потім щомісяця для моніторингу цитопенії. У пацієнтів із лімфомою клітин мантійної зони дослідження слід виконувати кожні два тижні у циклах 3,4 та потім на початку кожного циклу. При розвитку нейтропенії може знадобитися зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі розвитку нейтропенії лікар повинен розглянути питання про використання факторів росту. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу фебрильних епізодів. Пацієнтам та лікарям слід бути обережними щодо появи ознак або симптомів кровотечі, включаючи петехії, носові кровотечі. Особлива уважність має бути до пацієнтів, які отримують супутнє лікування лікарськими засобами, що можуть спричиняти виникнення кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»). Одночасне застосування леналідоміду з іншими мієлосупресивними агентами слід проводити з обережністю.

· Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин і які отримують лікування леналідомідом.

Нейтропенія 3 і 4 ступеня спостерігалася з більшою частотою у групі прийому леналідоміду порівняно з групою плацебо у двох дослідженнях, що оцінювали підтримуюче лікування леналідомідом у пацієнтів з уперше діагностовано множинною мієломою, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин. Фебрильна нейтропенія 4 ступеня спостерігалася з однаковою частотою у групі підтримуючого лікування леналідомідом і у групі плацебо. Пацієнтам слід повідомляти одразу після виникнення фебрильних епізодів, оскільки може виникнути потреба у припиненні лікування та/або зміні дозування препарату. Пацієнтам та лікарям слід бути обережними щодо появи ознак або симптомів кровотечі, включаючи петехії, носові кровотечі. Особлива уважність має бути до пацієнтів, які отримують супутнє лікування лікарськими засобами, що можуть спричинити виникнення кровотеч.

• Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону та яким не показана трансплантація.

Нейтропенія IV ступеня спостерігалася у групі, що приймала леналідомід у комбінації з низькими дозами дексаметазону, меншою мірою, ніж у групі порівняння. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня узгоджувалися з групою порівняння. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу фебрильних епізодів, через що може знадобитися зниження дози.

Тромбоцитопенія III-IV ступеня спостерігалася меншою мірою у групах Rd та Rd18, що отримували лікування, ніж у групі порівняння (відповідно 8,1 % проти 11,1 %). Пацієнтам і лікарям слід стежити за ознаками та симптомами кровотечі, зокрема за петехіями та носовими кровотечами, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть спричинити кровотечу.

• Нещодавно діагностована множинна мієлома у пацієнтів, яким не показана трансплантація та які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном.

Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізолоном у клінічних випробуваннях з участю пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов'язана з більш високою частотою виникнення нейтропенії IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко.

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізолоном у пацієнтів із множинною мієломою пов'язане з більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня. Пацієнтам і лікарям варто стежити за ознаками і симптомами кровотечі, зокрема за петехіями і носовими кровотечами, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські препарати, що можуть спричинити кровотечу.

• Множинна мієлома зі щонайменше однією попередньою лінією терапії.

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із множинною мієломою, що раніше отримали принаймні один курс терапії, пов'язана з більш високою частотою нейтропенії IV ступеня (5,1 % у групі, що отримувала лікування леналідомідом/дексаметазоном, порівняно з 0,6 % у групі, що отримувала плацебо/дексаметазон); епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко (0,6 % у групі, що отримувала лікування леналідомідом/дексаметазоном, порівняно з 0,0 % у групі, що отримувала плацебо/дексаметазон). Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про фебрильні епізоди медичним працівникам. Може знадобитися зниження дози. У разі нейтропенії - лікар повинен розглянути питання про використання факторів росту.

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном при множинній мієломі пов'язане з більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня (9,9 % і 1,4 % відповідно у групі, що отримувала лікування леналідомідом/дексаметазоном, порівняно з 2,3 % і 0,0 % у групі, що отримувала плацебо/дексаметазон). Пацієнтам і лікарям варто стежити за ознаками та симптомами кровотечі, включно з петехіями і носовими кровотечами, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікування лікарськими препаратами, що можуть спричинити кровотечу.

• Мієлодиспластичні синдроми.

Лікування леналідомідом мієлодиспластичних синдромів пов'язане з більш високою частотою виникнення нейтропенії та тромбоцитопенії III-IV ступеня порівняно з пацієнтами, що отримували плацебо.

Лімфома клітин мантійної зони.

Лікування леналідомідом асоційоване з більш високою частотою виникнення нейтропенії ІІІ та IV ступеня порівняно з пацієнтами контрольної групи.

Інфекції з або без нейтропенії.

Пацієнти з множинною мієломою схильні до розвитку інфекцій, включаючи пневмонію. Більш висока частота інфекцій спостерігалася при поєднанні леналідоміду з дексаметазоном, ніж при поєднанні з мелфаланом, преднізолоном або талідомідом (MПT) у пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою (ВДММ), яким не показана трансплантація, та при проведенні підтримуючої терапії леналідомідом порівняно з плацебо у пацієнтів з ВДММ, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин. Інфекційні ускладнення III ступеня тяжкості спостерігалися при нейтропенії менше ніж у третини пацієнтів. Стан пацієнтів з відомими факторами ризику розвитку інфекційних ускладнень слід ретельно контролювати. Усім пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря при перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, пропасниця), що дозволяє за рахунок швидко розпочатого лікування зменшити її вираженість.

Повідомляли про випадки реактивації вірусних інфекцій у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, включаючи серйозні випадки оперізувального герпесу або реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі - з летальними наслідками. Реактивація вірусу оперізувального герпесу у деяких випадках призводила до виникнення дисемінованого оперізувального герпесу, менінгіту, спричиненого цим вірусом, офтальмогерпесу, що вимагало тимчасового або постійного припинення застосування леналідоміду та відповідного противірусного лікування. Рідше повідомляли про реактивацію вірусу гепатиту В у пацієнтів, які раніше були інфіковані вірусом гепатиту В (HBV) на тлі лікування леналідомідом. У деяких випадках спостерігали прогресування до гострої печінкової недостатності, що призводило до припинення застосування леналідоміду та відповідного противірусного лікування. Перед початком лікування леналідомідом пацієнтам слід пройти лабораторні обстеження на статус інфікування вірусом гепатиту B. Пацієнтам з лабораторно підтвердженим інфікуванням вірусу гепатиту В рекомендована консультація лікаря-інфекціоніста, який має досвід лікування вірусного гепатиту В. Слід дотримуватися обережності при призначенні леналідоміду пацієнтам, раніше інфікованим вірусом гепатиту В, включаючи пацієнтів, які є anti-HBc-позитивними, але HBsAg-негативними. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати на предмет виявлення ознак та симптомів активації HBV-інфекції під час проведення терапії.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Враховуючи, що леналідомід значною мірою виводиться з організму нирками, у пацієнтів із нирковою недостатністю слід проявляти обережність у виборі дози, а також рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функцій щитовидної залози.

Відомо про випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу. Контроль супутніх станів, які можуть впливати на функцію щитоподібної залози, вважається найбільш прийнятним перед початком лікування. Рекомендується проводити оцінку функції щитовидної залози перед початком лікування та регулярно під час лікування на тлі застосування лікарського засобу.

Периферична нейропатія.

Леналідомід структурно пов'язаний з талідомідом, який, як відомо, спричиняє серйозні периферичні нейропатії. При тривалому застосуванні леналідоміду для лікування вперше діагностованої множинної мієломи не було зафіксовано підвищення частоти виникнення периферичної нейропатії.

Реакція «пухлинного спалаху» та синдром лізису пухлини.

Оскільки леналідомід має протипухлинну активність, може виникнути таке ускладнення як синдром лізису пухлини (СЛП). СЛП та реакція «пухлинного спалаху» (РПС) зазвичай спостерігається у пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ), а іноді - у пацієнтів із лімфомами, котрі раніше отримували лікування леналідомідом. Під час лікування леналідомідом були зареєстровані летальні випадки від СЛП. Пацієнтами, схильними до ризику розвитку СЛП і РПС, є ті, хто має високе пухлинне навантаження ще до початку лікування. Слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів леналідомідом. За цими пацієнтами потрібно уважно стежити, особливо протягом першого циклу або при підвищенні дози, та у разі необхідності вживати відповідних заходів. Є поодинокі повідомлення про СЛП у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом, та немає жодного повідомлення про СЛП у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом при мієлодиспластичному синдромі.

Пухлинне навантаження.

• Лімфома клітин мантійної зони.

Леналідомід не рекомендується для лікування пацієнтів із високим пухлинним навантаженням, якщо доступні альтернативні варіанти лікування.

Пацієнтам з великим пухлинним навантаженням потрібно уважно стежити за побічними реакціями, зокрема за реакціями «пухлинного спалаху» (РПС) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Також, за даними дослідження серед пацієнтів з великим пухлинним навантаженням існує підвищений ризик летальності на початку лікування.

Високе пухлинне навантаження - це щонайменше один осередок ≥ 5 см у діаметрі або 3 осередки ≥ 3 см у діаметрі.

Реакція «пухлинного спалаху».

• Лімфома клітин мантійної зони.

Рекомендується проводити ретельний моніторинг та оцінку на предмет РПС. Пацієнти з діагностованим високим Міжнародним прогностичним індексом мантійноклітинної лімфоми (МПІМ) або генералізованої лімфаденопатії (щонайменше один осередок ≥ 7 см у найбільшому діаметрі), що знаходяться на початковому рівні, підпадають під ризик розвитку РПС. Реакція «пухлинного спалаху» може імітувати прогресування захворювання (ПЗ). Пацієнти, які зіткнулися з РПС, отримували терапію кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) та/або наркотичними анальгетиками для лікування симптомів РПС. Рішення про початок терапії РПС повинно бути зроблено після ретельного клінічного обстеження конкретного пацієнта.

Алергічні реакції.

Відомо про випадки алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом. За пацієнтами, які раніше мали алергічні реакції під час лікування талідомідом, слід ретельно спостерігати, оскільки у літературі повідомляли про можливі перехресні реакції між леналідомідом і талідомідом.

Важкі шкірні реакції.

Повідомляли про синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та медикаментозну шкірну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS) при застосуванні леналідоміду. Пацієнти мають бути поінформовані лікарями про ознаки або симптоми цих реакцій та мають негайно повідомляти медичних працівників у разі розвитку таких симптомів. Леналідомід потрібно відмінити при ексфоліативному або бульозному дерматиті, або при підозрі на ССД, ТЕН чи DRESS. Відновлення лікування можливе тільки після зникнення цих реакцій. Тимчасове припинення лікування або відміна леналідоміду також може розглядатися і при інших видах шкірних реакцій, залежно від тяжкості. Лікування леналідомідом не можна призначати пацієнтам, в анамнезі яких є вказівки на важкі шкірні реакції на тлі застосування талідоміду.

Невикористані капсули.

Пацієнти не повинні передавати цей лікарський засіб іншим особам. Необхідно повернути невикористані капсули до медичного закладу після закінчення лікування.

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації.

У клінічних дослідженнях відзначена більш висока частота виникнення первинних злоякісних пухлин іншої локалізації (ПЗПІЛ) у пацієнтів, які раніше лікувалися леналідомідом і дексаметазоном порівняно з контрольною групою. Неінвазивні ПЗПІЛ включають базилому або плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних ПЗПІЛ відносилися до солідних пухлин.

У клінічних дослідженнях вперше діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, які не підпадають під критерії для проведення трансплантації, спостерігалося 4,9-кратне збільшення захворюваності гематологічними формами ПЗПІЛ (випадки ГМЛ, МДС) у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном до прогресування порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізолоном. 2,12-кратне збільшення захворюваності солідних ПЗПІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом (9 циклів) у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, порівняно з мелфаланом у поєднанні з преднізолоном.

У пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, зростання захворюваності на гематологічні ПЗПІЛ не було підвищеним порівняно з пацієнтами, які отримували лікування талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном. 1,3-кратне збільшення захворюваності солідних пухлин ПЗПІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, порівняно з пацієнтами, які отримували лікування талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном.

Підвищений ризик виникнення первинних злоякісних пухлин іншої локалізації, пов'язаних із леналідомідом, співставний з ВДММ після перенесеної аутологічної трансплантації стовбурових клітин. Оскільки ризик не достатньо вивчений, слід враховувати це при розгляді та використанні препарату у такій ситуації.

Ризик виникнення гематологічних злоякісних захворювань, особливо ГМЛ, ДМС, В-клітинних злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна) був вищим у групі прийому леналідоміду, ніж у групі плацебо. Частота виникнення солідних пухлин, ПЗПІЛ була вищою у групі лікування леналідомідом, ніж у групі плацебо.

Ризик виникнення гематологічних ПЗПІЛ необхідно враховувати перед початком лікування лікарським засобом або в комбінації з мелфаланом, або одразу після застосування високих доз мелфалану та проведення ТАСК. Лікарі повинні ретельно оцінювати стан пацієнтів до і під час лікування, використовуючи стандартний скринінг на рак для виявлення ПЗПІЛ та своєчасного лікування.

Прогресування до гострого мієлоїдного лейкозу при низькому та середньому-1 ризику мієлодиспластичного синдрому.

• Каріотип.

Базові змінні, включно з цитогенетичним комплексом, асоціюються з прогресуванням гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) у тих пацієнтів, які залежать від трасфузій та мають генетичну аномалію Del (5q).

• Статус ТР53.

Мутація ТР53 присутня у 20-25 % Del 5q пацієнтів низького ризику МДС та пов'язується зі збільшенням ризику прогресування до гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).

Прогресування до інших злоякісних новоутворень при лімфомі клітин мантійної зони.

Лімфома клітин мантійної зони, ГМЛ, B-клітинні лейкози та немеланомний рак шкіри (НМРШ) є потенційним ризиком.

Печінкові розлади.

Печінкова недостатність, зокрема з летальним наслідком, була зареєстрована у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінованій терапії: повідомляли про гостру печінкову недостатність, токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, холестатичний гепатит і змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит. Механізм тяжкої медикаментозної гепатотоксичності залишається невідомим, хоча у деяких випадках попередні вірусні захворювання печінки, підвищений рівень ферментів печінки, і, можливо, лікування антибіотиками можуть бути факторами ризику.

Часто повідомляли про аномальні печінкові проби, що мали, як правило, безсимптомний перебіг та поверталися до норми при припиненні прийому лікарського засобу. Після повернення параметрів до початкового рівня може бути розглянуто відновлення лікування у меншій дозі.

Леналідомід виводиться нирками. Важливо коригувати дозу у пацієнтів із порушенням функції нирок для того, щоб уникнути такої концентрації у плазмі крові, яка може збільшити ризик виникнення більш тяжких гематологічних побічних реакцій або гепатотоксичності. Контроль функцій печінки особливо рекомендується при наявності в анамнезі або множинної вірусної інфекції печінки, або при комбінації леналідоміду з лікарськими засобами, що можуть спричиняти дисфункцію печінки.

Пацієнти з уперше діагностованою множинною мієломою.

Спостерігався підвищений рівень непереносимості при застосуванні комбінацій леналідоміду (побічні реакції III-IV ступеня, тяжкі побічні реакції, припинення прийому) у пацієнтів віком від 75 років, III стадії відповідно до міжнародної системи стадіювання (МСС), ЗС (загальний стан) за СОГО (східна об'єднана група онкологів США) ≤ 2 або КК < 60 мл/хв. Стан пацієнтів повинен бути ретельно оцінений на предмет їх здатності переносити комбінації леналідоміду, з урахуванням віку, стадії III по МСС, ЗС за СОГО ≤ 2 або КК < 60 мл/хв.

Катаракта.

Повідомляли, що катаракта виникала частіше у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, зокрема, при використанні протягом тривалого часу. Рекомендується регулярний моніторинг якості зору.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через тератогенний потенціал лікування леналідомідом слід призначати у рамках Програми запобігання вагітності, окрім доказаних випадків того, що пацієнти не мають здатності до дітонародження.

Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективний метод контрацепції. Якщо у жінки, яка отримувала лікування леналідомідом, настає вагітність, то лікування потрібно зупинити, а пацієнтку направити до лікаря, що спеціалізується або має досвід із тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій. Якщо завагітніла жінка-партнер чоловіка, котрий отримує лікування леналідомідом, то рекомендується направити жінку-партнера до лікаря, що спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Леналідомід під час лікування присутній у сім'яній рідині у вкрай низьких концентраціях, та у здорових чоловіків не виявляється ще 3 дні після припинення прийому. У якості запобіжного заходу, а також з урахуванням певних груп населення, які мають порушення функції нирок та подовження часу елімінації лікарських засобів, усі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні використовувати презерватив протягом періоду лікування, під час тимчасового припинення лікування та протягом 1 тижня після припинення лікування, якщо їх партнерка вагітна або здатна до репродукції та не користується методами контрацепції.

Застосування у період вагітності.

Леналідомід - структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до важких, загрозливих для життя вроджених дефектів.

Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду. З огляду на те що, леналідомід має тератогенний ефект, його застосування протипоказане у період вагітності.

Застосування при грудному вигодовуванні.

Наразі невідомо, чи проникає леналідомід у грудне молоко. Тому під час лікування леналідомідом слід припинити грудне годування.

Вплив на репродуктивну функцію.

У дослідженні фертильності щурів на тлі прийому леналідоміду у концентраціях до 500 мг/кг (що приблизно в 200-500 разів перевищує терапевтичні дози для людини по 25 мг та 10 мг, відповідно, опираючись на площу поверхні тіла) не відзначалося ніякого негативного впливу на фертильність та не було виявлено токсичності на організм батьків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леналідомід має незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При використанні леналідоміду були зареєстровані втома, запаморочення, сонливість, вертиго і нечіткість зору. Тому при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується обережність.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Для всіх показань, наведених нижче:

• доза має бути модифікована на підставі клінічних та лабораторних досліджень (див. розділи «Особливі заходи безпеки», «Особливості застосування»);

• для регулювання дози підчас лікування та повторного лікування рекомендовано скоригувати тромбоцитопенію ІІІ, IV ступеня, нейтропенію або іншу токсичність ІІІ або IV ступеня, що вважається пов'язаною із застосуванням леналідоміду;

• у випадку розвитку нейтропенії слід враховувати використання факторів росту в лікуванні пацієнтів;

• якщо від пропущеної дози минуло менше 12 годин, пацієнт може прийняти дозу. Якщо минуло більше 12 годин після пропущеної дози, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, але наступну дозу прийняти у призначений час наступного дня.

Спосіб застосування.

Пероральне застосування. Капсули леналідоміду потрібно приймати в один і той самий час відповідно до графіка прийому. Капсули не повинні бути відкриті, зламані або пожовані. Капсули слід ковтати цілими, бажано з водою, з їжею або без їжі. Рекомендується натискати тільки на один кінець капсули для видалення її з блістера, тим самим зменшуючи ризик деформації або розлому капсули.

Дозування.

Вперше діагностована множинна мієлома

Підтримуюча терапія леналідомідом у пацієнтів, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин (ASCT).

Підтримуючу терапію леналідомідом слід почати після належного відновлення гематологічних показників після проведення ASCT у пацієнтів без ознак прогресування. Лікування леналідомідом не слід розпочинати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) <1,0 х 109/л і/або кількість тромбоцитів <75 х 109/л.

Рекомендована доза.

Рекомендована початкова доза леналідоміду 10 мг перорально, 1 раз на добу, безперервно (від 1 до 28 днів з повторюваних 28-денних циклів), що приймають до прогресування захворювання або непереносимості. Після 3-х циклів підтримуючої терапії леналідомідом доза може бути збільшена до 15 мг перорально 1 раз на добу, за умов доброї переносимості.

Рекомендації по зменшенню дози.

Після 3 циклів лікування леналідомідом доза може бути збільшена до 15 мг перорально 1 раз на добу за умов доброї переносимості.

Тромбоцитопенія.

Нейтропенія.

* - На розсуд лікаря, якщо нейтропенія є єдиною токсичністю при будь-якому рівні дозування, слід додати до лікування гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) та підтримувати рівень дозування леналідоміду.

Ленангио в комбінації з дексаметазоном до початку прогресування захворювання у пацієнтів, яким не показана трансплантація.

Не можна розпочинати лікування леналідомідом, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) менше 1,0 x 109/л та/або кількість тромбоцитів менше 50 x 109/л.

Рекомендована доза.

Рекомендована початкова доза Ленангио становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 день під час повторюваних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону становить 40 мг 1 раз на добу перорально на 1, 8, 15 та 22 дні повторюваних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію Ленангио та дексаметазоном до початку прогресування захворювання або появи ознак непереносимості.

На підставі клінічних та лабораторних даних продовжується або змінюється режим дозування лікарського засобу. Для пацієнтів віком від 75 років початкова доза дексаметазону становить 20 мг/добу на 1, 8, 15 та 22 дні кожного 28-денного циклу. Рекомендована доза Ленангио для пацієнтів із помірною нирковою недостатністю становить 10 мг 1 раз на добу.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні.

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування тромбоцитопенією, нейтропенією III-IV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які пов'язані з леналідомідом.

Етапи щодо зменшення дози.

* - Зменшення дози для обох препаратів може бути застосоване незалежно.

** - У разі необхідності застосування дози 2,5 мг - застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія.

* - Якщо дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) виникає до 15 дня циклу, то прийом лікарського засобу потрібно припинити щонайменше до закінчення поточного 28-денного циклу.

Нейтропенія.

При нейтропенії потрібно розглянути застосування пацієнту препаратів фактору росту.

Якщо дозу леналідоміду було знижено у зв'язку з гематологічною ДЛТ, то прийом леналідоміду може бути відновлено з наступного вищого рівня дозування (аж до стартової дози) на розсуд лікуючого лікаря, якщо продовження терапії леналідомідом/дексаметазоном призвело до поліпшення функції кісткового мозку (відсутність ДЛТ протягом принаймні 2 послідовних циклів, та АКН ≥ 1 500/мкл, тромбоцити ≥ 100 000/мкл на початку нового циклу на поточному рівні дози).

Леналідомід у комбінації з мелфаланом та преднізолоном з подальшою підтримуючою монотерапією у пацієнтів, яким не показана трансплантація.

Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АКН < 1,5 х 109/літр та/або тромбоцити < 75 x 109/літр.

Рекомендована доза.

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 10 мг/добу перорально з 1-го по 21 день повторюваного 28-денного циклу аж до 9 циклів, мелфалану - 0,18 мг/кг перорально з 1-го по 4 день 28-денного циклу, преднізолону - 2 мг/кг перорально з 1-го по 4 день 28-денного циклу. Пацієнти, які отримали 9 циклів лікування або які не в змозі завершити комбіновану терапію у зв'язку з непереносимістю лікарського засобу, лікуються тільки леналідомідом у дозі 10 мг/день перорально з 1-го по 21 день повторюваного 28-денного циклу до початку прогресування захворювання. На підставі клінічних та лабораторних даних продовжується або змінюється режим дозування лікарського засобу.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні.

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування тромбоцитопенією, нейтропенією III-IV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які, як вважається, стосуються леналідоміду.

Етапи щодо зменшення дози.

* - У разі необхідності застосування доз 2,5 мг або 7,5 мг - застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

** - Якщо нейтропенія є єдиним проявом токсичності при будь-якому рівні дози, потрібно додати до лікування гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (г-КСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

Тромбоцитопенія.

Нейтропенія.

* - Якщо пацієнт не отримує терапію г-КСФ, то її потрібно розпочати. На 1-й день наступного циклу у разі необхідності продовжувати лікування г-КСФ та підтримувати дозу мелфалану, якщо нейтропенія була єдиним проявом ДЛТ. Інакше зменшити на один рівень дозування на початку наступного циклу.

При нейтропенії потрібно розглянути застосування пацієнту препаратів фактору росту.

Множинна мієлома з щонайменше однією попередньою лінією терапії

Рекомендована доза.

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21 день під час повторюваних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону становить 40 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 4, з 9 по 12 та з 17 по 20 день кожного 28-денного циклу протягом перших 4 циклів терапії, а потім по 40 мг 1 раз на добу із 1-го по 4 день кожні 28 днів. Режим дозування лікарського засобу продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних даних. Лікарю, який проводить лікування, слід ретельно оцінювати вибір необхідної для лікування дози дексаметазону з урахуванням стану та статусу хвороби пацієнта.

Не можна розпочинати лікування леналідомідом, якщо АКН < 1,0 x 109/літр та/або тромбоцити < 75 x 109/літр або залежно від інфільтрації кісткового мозку плазматичними клітинами, тромбоцити < 30 х 109/літр.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні.

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування нейтропенією або тромбоцитопенією III-IV ступеня, або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які, як вважається, пов'язані з прийомом леналідоміду.

Етапи по зменшенню дози.

Тромбоцитопенія.

Нейтропенія.

При нейтропенії потрібно розглянути застосування пацієнту препаратів фактору росту.

Мієлодиспластичний синдром

Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АКН < 0,5 х 109/літр та/або тромбоцити < 25 x 109/літр.

Рекомендована доза.

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21 день під час повторюваних 28-денних циклів. Режим дозування лікарського засобу продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних даних.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні.

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування нейтропенією або тромбоцитопенією III-IV ступеня, або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які, як вважається, стосуються леналідоміду.

Етапи по зменшенню дози*

* - У разі необхідності застосування доз 2,5 мг - застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Для пацієнтів, які отримували спершу 10 мг та у яких спостерігалася тромбоцитопенія або нейтропенія.

Тромбоцитопенія.

Нейтропенія.

Припинення прийому леналідоміду.

Пацієнтам без принаймні незначних еритроїдних реакцій протягом 4 місяців після початку терапії, що продемонстрували щонайменше на 50 % зниження потреби у трансфузіях або, якщо не мали трансфузій, підвищення гемоглобіну становить 1 г/дл, слід припинити лікування леналідомідом.

Лімфома клітин мантійної зони

Рекомендована доза.

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21 день під час повторюваних 28-денних циклів.

Режим дозування лікарського засобу продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних даних.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні.

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування нейтропенією або тромбоцитопенією або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які, як вважається, стосуються леналідоміду.

Етапи по зменшенню дози*.

* - У разі необхідності застосування доз 2,5 мг - застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія.

Нейтропенія.

Реакція «пухлинного спалаху».

Пацієнти з реакцією «пухлинного спалаху» I-II ступеня (РПС) без переривання або змін прийому можуть продовжувати приймати леналідомід на розсуд лікаря. Пацієнти з РПС III-IV ступеня повинні відмовитися від лікування леналідомідом, поки РПС не зменшиться до ступеня ≤ I, і пацієнти зможуть отримувати симптоматичне лікування відповідно до інструкції щодо лікування РПС I та II ступенів.

Усім пацієнтам.

При III та IV ступені токсичності, що, як вважається, стосується леналідоміду, лікування повинно бути припинено, та відновлено, на розсуд лікаря, тільки з наступного нижчого рівня дозування, коли токсичність знижується ≤ II ступеня.

При висипаннях на шкірі II-III ступеня потрібно переривати або призупинити прийом леналідоміду. Лікування леналідомідом повинно бути відмінено у разі виникнення ангіоневротичного набряку, висипання IV ступеня, ексфоліативних або бульозних висипань, або якщо припускається виникнення синдрому Стівенса-Джонсона (ССД) чи токсичного епідермального некролізу (ТЕН), і не слід відновлювати після зникнення цих реакцій.

Особливі групи пацієнтів.

Люди літнього віку.

Леналідомід застосовували у клінічних випробуваннях пацієнтам з множинною мієломою віком до 91 року, пацієнтам з мієлодиспастичним синдромом віком до 95 років та до 88 років при лімфомі клітин мантійної зони. Оскільки у пацієнтів літнього віку більша імовірність зниження функції нирок, слід дотримуватися підходу до підбору дози, та, було б доречно спостерігати за нирковою функцією.

У пацієнтів віком від 75 років з уперше діагностованою множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом, була більш висока частота нових випадків виникнення серйозних побічних реакцій та таких побічних реакцій, що призвели до припинення лікування. Перед початком лікування потрібно проводити ретельну оцінку стану пацієнтів віком від 75 років з уперше діагностованою множинною мієломою.

Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким не показана трансплантація.

Для пацієнтів віком від 75 років, які отримували лікування леналідомідом у поєднанні з дексаметазоном, початкова доза дексаметазону становить 20 мг/добу на 1, 8, 15 і 22 день кожного 28-денного циклу лікування.

Корекція дози не потрібна для пацієнтів віком від 75 років, які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном. У пацієнтів віком від 75 років, які отримують лікування леналідомідом, підвищений ризик виникнення серйозних побічних реакцій, які можуть призводити до припинення лікування.

У клінічних дослідженнях уперше виявленої мієломи у пацієнтів, які не відповідають критеріям для проведення трансплантації, комбінована терапія леналідомідом переносилася гірше у пацієнтів віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами. У цих пацієнтів відміна препарату відбувалася при більш високому рівні непереносимості (побічні реакції III-IV ступеня тяжкості та тяжкі побічні реакції) порівняно з пацієнтами < 75 років.

Множинна мієлома зі щонайменше однією попередньою лінією терапії.

Відсоток пацієнтів із множинною мієломою віком від 65 років суттєво не відрізнявся у групах, що отримували леналідомід із дексаметазоном або плацебо з дексаметазоном. Між цими та більш молодими пацієнтами ніякої різниці у профілях безпеки та ефективності не спостерігалося, але не можна виключати наявність більшої схильності у людей літнього віку.

Мієлодиспластичний синдром.

Для пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом, які отримували леналідомід, немає ніякої різниці стосовно безпеки та ефективності між пацієнтами віком від 65 років та молодшими.

Оскільки пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, то потрібно обережно підбирати дозу лікарського засобу, також було б доречно контролювати функцію нирок.

Лімфома клітин мантійної зони.

Для пацієнтів із лімфомою клітин мантійної зони, які отримували лікування леналідомідом, не спостерігалося ніякої різниці у безпеці та ефективності між пацієнтами віком від 65 років порівняно з пацієнтами віком до 65 років.

Оскільки пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, то потрібно обережно підбирати дозу лікарського засобу, також доречно контролювати функцію нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

В основному леналідомід виводиться з організму за допомогою нирок; пацієнти з більш вираженою нирковою недостатністю можуть гірше переносити лікування. Слід проявляти обережність у виборі дози та рекомендується проводити моніторинг функції нирок.

Коригування дози не потрібно пацієнтам із легкою нирковою недостатністю, множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом або лімфомою клітин мантійної зони. Наступні коригування дози рекомендовані на початку лікування та впродовж терапії для пацієнтів із середньою або тяжкою нирковою недостатністю, або на термінальній стадії ниркової недостатності.

Нема ніяких даних щодо III стадії клінічних випробувань у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) (кліренс креатиніну [КК] < 30 мл/хв, що вимагає діалізу).

Множинна мієлома

1 - Доза може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів, якщо пацієнт не відповідає на лікування та переносить лікування.

2 - У разі необхідності застосування доз 7,5 мг - застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Після початку лікування леналідомідом наступні модифікації дози лікарського засобу у пацієнтів із нирковою недостатністю повинні базуватися на індивідуальній переносимості лікування пацієнтом відповідно до того, як це зазначено вище.

Мієлодиспластичні синдроми^

* - Рекомендовані заходи щодо зниження дози лікарського засобу протягом лікування та при відновленні терапії для керування нейтропенією чи тромбоцитопенією III-IV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, що пов'язані з леналідомідом.

^ - У разі необхідності застосування доз 2,5 мг - застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Лімфома клітин мантійної зони.

1 - Доза може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів, якщо пацієнт не відповідає на лікування та переносить лікування.

2 - У разі необхідності застосування доз 7,5 мг - застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Після початку лікування леналідомідом наступні зміни дози лікарського засобу у пацієнтів з нирковою недостатністю повинні базуватися на індивідуальній переносимості лікування пацієнтом відповідно до того, як це зазначено вище.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Застосування леналідоміду офіційно не вивчали у пацієнтів з порушеннями функції печінки та немає ніяких конкретних рекомендацій щодо вибору конкретних доз.

Діти.

З міркувань безпеки леналідомід не слід застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років.

Передозування

Немає ніяких конкретних даних щодо передозування леналідомідом, хоча у дослідженнях з визначення оптимальної дози деякі пацієнти отримували до 150 мг препарату, а в дослідженнях одноразового прийому деякі пацієнти отримували дози аж до 400 мг. Токсичність, що обмежує дозу, у цих дослідженнях була, в основному, гематологічною. У разі передозування рекомендується підтримуюча терапія.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки.

Нова діагностована множинна мієлома: пацієнти, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин та отримували лікування леналідомідом.

Серйозні побічні реакції, що спостерігалися частіше (≥5 %), при підтримуючому лікуванні леналідомідом, ніж у плацебо, були:

• пневмонії, легенева інфекція, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейропенія, бронхіт, діарея, назофарингіт, спазми м'язів, лейкопенія, астенія, кашель, тромбоцитопенія, висип, гастроентерит та пропасниця, втомлюваність, лейкопенія, анемія.

Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону.

Тяжкими побічними реакціями, що спостерігалися частіше (≥ 5 %) при прийомі леналідоміду у поєднанні з низькими дозами дексаметазону, ніж у поєднанні з мелфаланом, преднізолоном та талідомідом (MПT), були пневмонія та ниркова недостатність. Із побічних реакцій, що спостерігалися частіше, були: діарея, втома, біль у спині, астенія, безсоння, висипання, зниження апетиту, кашель, гіпертермія та м'язові спазми.

Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, яким не показана трансплантація та які приймали леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном.

Тяжкими побічними реакціями, які спостерігалися частіше (≥ 5 %) при терапії мелфаланом, преднізолоном та леналідомідом, після підтримуючого лікування леналідомідом або мелфаланом, преднізолоном та леналідомідом, після прийому плацебо, ніж при прийомі мелфалану, преднізолону та плацебо після прийому плацебо, були: фебрильна нейтропенія, анемія.

• Несприятливі реакції, які спостерігалися частіше: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, запор, діарея, висипання, гіпертермія, периферичні набряки, кашель, зниження апетиту та астенія.

Множинна мієлома у пацієнтів зі щонайменше однією попередньою лінією терапії.

• Найтяжчими побічними реакціями, що спостерігалися частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі плацебо з дексаметазоном, були: венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія), нейтропенія IV ступеня.

• Несприятливі побічні реакції виникали частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном: втома, нейтропенія, запор, діарея, м'язові спазми, анемія, тромбоцитопенія та висипання.

Мієлодиспластичні синдроми.

• Більшість побічних реакцій, як правило, спостерігалися протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Тяжкі побічні реакції включали венозну тромбоемболію (тромбоз глибоких вен, легенева емболія); нейтропенію III-IV ступеня, фебрильну нейтропенію та тромбоцитопенію III-IV ступеня.

У пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, порівняно з контрольною групою, побічні реакції спостерігалися частіше та зазвичай були такими: нейтропенія, тромбоцитопенія, діарея, запор, нудота, свербіж, висипання, втома та м'язові спазми.

Лімфома клітин мантійної зони.

Тяжкі побічні реакції, що спостерігалися у групі прийому леналідоміду порівняно з контрольною групою, були: нейтропенія, легенева емболія, діарея.

Найчастішими побічними реакціями, які частіше виникали у групі леналідоміду, порівняно з контрольною групою, були такі: нейтропенія, анемія, діарея, втома, запор, гіпертермія і висип (зокрема дерматит алергічний). Пацієнти з підвищеним пухлинним навантаженням на початку терапії у групі підвищеного ризику ранньої летальності.

Список побічних реакцій представлений у вигляді таблиці.

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, представлені нижче в таблиці і систематизовані за частотою та класом систем органів. Частота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно наступної градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від < 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Наступна таблиця отримана з даних, зібраних під час численних досліджень лікування мієломи під час монотерапії.

Таблиця 1.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у монотерапії.

1 - Побічні реакції, про які повідомляли як серйозні у клінічних випробуваннях у пацієнтів з ВДММ, які перенесли ASCT.

2 - Застосовується тільки до серйозних побічних реакцій.

3 - Див. опис окремих побічних реакцій.

4 - Комбінований термін «Пневмонія» включає наступні стани: бронхопневмонія, дольова пневмонія, пневмонія Pneumocystis jiroveci, пневмонія, пневмонія, спричинена клебсієлами, легіонелами, мікоплазматична пневмонія, пневмококова, стрептококова пневмонія, вірусна пневмонія, розлади з боку легенів, пневмоніт.

5 - Комбінований термін «Сепсис» включає наступні патологічні стани: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.

6 - Термін «Периферична нейропатія» включає в себе наступні патологічні стани: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, поліневропатія.

7 - «Тромбоз глибоких вен» комбінований термін, що включає наступні патологічні стани: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у складі комбінованої терапії.

Наведена нижче таблиця отримана з даних, зібраних під час досліджень з участю пацієнтів із множинною мієломою у складі комбінованої терапії. Дані не були адаптовані відповідно до тривалості лікування у групі леналідоміду до прогресування захворювання порівняно з контрольною групою в основних дослідженнях множинної мієломи.

Таблиця 2.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном або мелфаланом з преднізолоном.

^ - Див. опис окремих побічних реакцій.

* - Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях пацієнтів, які раніше лікувалися від мієломи леналідомідом у поєднанні з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою.

** - Було повідомлено про плоскоклітинну карциному шкіри у клінічному дослідженні пацієнтів із уперше діагностованою множинною мієломою, котрі приймали леналідомід з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою.

Побічні реакції при монотерапії мієлодиспластичного синдрому та лімфоми клітин мантійної зони.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які лікували мієлодиспластичний синдром та лімфому клітин мантійної зони, зазначені нижче у таблиці і систематизовані за частотою та класом системи органів. У межах кожного частотного угруповання побічні реакції зазначені у порядку зменшення тяжкості. Частота визначаються як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від < 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Таблиця 3.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом, котрі отримували лікування леналідомідом.

^ - Див. опис окремих побічних реакцій.

◊ - Побічні реакції, що заявлялися як тяжкі під час клінічних випробувань із лікування мієлодиспластичного синдрому.

Таблиця 4.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з лімфомою клітин мантійної зони, які отримували лікування леналідомідом.

^ - Див. опис окремих побічних реакцій.

◊ - Побічні реакції, що заявлялись як тяжкі під час клінічних випробувань лікування лімфоми клітин мантійної зони:

Побічні реакції, що спостерігалися у післяреєстраційних дослідженнях.

На додаток до зазначених вище побічних реакцій, виявлених під час клінічних випробувань, наступна таблиця отримана з даних, зібраних у післяреєстраційних дослідженнях.

Таблиця 5.

Побічні реакції, що спостерігалися у післяреєстраційних дослідженнях у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом.

^ - Див. опис окремих побічних реакцій.

Опис окремих побічних реакцій.

Тератогенність.

Леналідомід - структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до важких, загрозливих для життя вроджених дефектів.

Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду. Якщо леналідомід приймати у період вагітності, то очікується його тератогенна дія.

Нейтропенія і тромбоцитопенія.

Пацієнти з уперше діагностованою множинною мієломою, які перенесли ASCT і отримували лікування леналідомідом.

Підтримуюча терапія леналідомідом після ASCT асоційована з більш високою частотою нейтропенії IV ступеня порівняно з плацебо. У деяких випадках невідкладне лікування нейропенії потребувало припинення лікування леналідомідом. Частота нейтропенії IV ступеня у групах підтримуючого лікування леналідомідом була порівнянна з плацебо в обох дослідженнях. Підтримуюча терапія леналідомідом після ASCT асоціюється з більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії ІІІ або IV ступеня порівняно з плацебо.

• Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону.

Поєднання леналідоміду з низькими дозами дексаметазону у пацієнтів з уперше виявленою множинною мієломою супроводжувалося зменшенням виникнення нейтропенії ІІІ-IV ступеня. Фебрильна нейтропенія IV ступеня спостерігалася рідше.

• Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які приймають леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном.

Поєднання леналідоміду з мелфаланом та преднізолоном у пацієнтів з вперше виявленою множинною мієломою супроводжувалося підвищенням виникнення нейтропенії III-IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися частіше.

• Множинна мієлома зі щонайменше однією попередньою лінією терапії.

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із множинною мієломою супроводжується підвищеною частотою виникнення нейтропенії ІІІ-IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідше.

Мієлодиспластичні синдроми.

У пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом застосування леналідоміду супроводжується більш високою частотою виникнення нейтропенії III-IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії III-IV ступеня спостерігалися у 2,2 % пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, порівняно з 0,0 % групи плацебо.

• Лімфома клітин мантійної зони.

У пацієнтів з лімфомою клітин мантійної зони застосування леналідоміду супроводжується більш високою частотою розвитку нейтропенії III-IV ступеня (43,7 % пацієнтів, які отримували леналідомід, порівняно з 33,7 % пацієнтів групи контролю).

Венозна тромбоемболія.

Підвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЛА) асоційований з застосуванням леналідоміду з дексаметазоном пацієнтам із множинною мієломою і меншою мірою пацієнтам, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном або пацієнтам із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом і лімфомою клітин мантійної зони, які отримують лікування леналідомідом у вигляді монотерапії. Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі ТГВ також може підвищувати ризик розвитку тромбозів у таких пацієнтів.

Інфаркт міокарда.

Інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, особливо у тих, які мали наявні фактори ризику.

Геморагічні розлади.

Геморагічні розлади зазначені у декількох класах систем органів: порушення з боку крові та лімфатичної системи, порушення з боку нервової системи (внутрішньочерепні крововиливи); порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння (носова кровотеча); порушення з боку шлунково-кишкового тракту (кровоточивість ясен, гемороїдальна кровотеча, ректальна кровотеча); порушення з боку нирок та сечовидільних шляхів (гематурія); травми, отруєння та процедурні ускладнення (контузії) та порушення з боку судин (екхімози).

Алергічні реакції.

Були зареєстровані випадки алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості. У літературі повідомляли, що можлива перехресна реакція між леналідомідом і талідомідом.

Тяжкі шкірні реакції.

Повідомляли про виникнення синдрому Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS). Пацієнтам, в анамнезі яких лікування талідомідом асоціювалося з тяжкими висипаннями, не слід призначати леналідомід.

Інше злоякісне новоутворення.

У клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, які вже отримували при лікуванні мієломи леналідомід з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою, інші злоякісні новоутворення становили головним чином базальноклітиний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гострий мієлобластний лейкоз.

• Множинна мієлома.

Випадки гострого мієлобласного лейкозу (ГМЛ) відзначалися у клінічних дослідженнях у пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом, або одразу ж після прийому високих доз мелфалану та ТАСК (трансплантація аутологічних стовбурових клітин). Таке підвищення не спостерігалося у клінічних дослідженнях пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону, порівняно з прийомом талідоміду у комбінації з мелфаланом та преднізолоном.

• Мієлодиспластичні синдроми.

Базові змінні, що включають комплекс цитогенетичних та TP53 мутацій, асоціюються з прогресуванням ГМЛ у тих пацієнтів, які залежні від трасфузій та мають генетичну аномалію Del (5q). За оцінками, передбачуваний дворічний сукупний ризик прогресування ГМЛ становить 13,8 % у пацієнтів з аномалією Del (5q) порівняно з 17,3 % у пацієнтів з аномалією Del (5q) та однією додатковою цитогенетичною аномалією і 38,6 % у пацієнтів зі складним каріотипом.

Печінкові розлади.

У післяреєстраційному періоді були зареєстровані побічні реакції (частота невідома): гостра печінкова недостатність та холестаз (обидва потенційно летальні), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз, у деяких із них, коли леналідомід застосовували одночасно зі статинами.

Порушення функцій щитовидної залози.

Були зареєстровані випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу.

Реакція «пухлинного спалаху» та синдром лізису пухлини.

У клінічному дослідженні приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, виникала реакція «пухлинного спалаху» порівняно з 0 % у контрольній групі. Більшість випадків траплялися під час першого циклу, які були розцінені як пов'язані з лікуванням, більшість були І або ІІ ступеня тяжкості. Пацієнти з високим прогностичним індексом лімфоми клітин мантійної зони або генералізованою лімфаденопатією (як мінімум з наявним одним вогнищем ≥ 7 см у найдовшому діаметрі) на початку терапії можуть бути у групі ризику виникнення РПС. Також повідомляли про випадки виникнення синдрому лізису пухлини. Більшість випадків траплялися у першому циклі, були І або ІІ ступеня тяжкості та розцінювалися як пов'язані з лікуванням.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Під час лікування леналідомідом були зареєстровані випадки перфорацій шлунково-кишкового тракту. Перфорації шлунково-кишкового тракту можуть призвести до шлунково-кишкових кровотеч та септичних ускладнень та можуть бути пов'язані з летальним наслідком.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 28 капсул у контейнері (для дозування 5 мг та 10 мг) або по 21 капсулі у контейнері (для дозування 15 мг та 25 мг) з ПЕ високої щільності з кришкою, недоступною для відкриття дітьми. Всередину контейнера поміщені пакет-саше з осушувачем з попереджувальним написом. По 1 контейнеру в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд (Виробничий відділ - 7).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Дільниця №P1 - P9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Індія.

Повідомити про побічну реакцію або відсутність ефективності при застосуванні лікарського засобу можна за телефонами (цілодобово):

+380 44 207 51 97 або +380 50 414 39 39; а також на електронну адресу: [email protected]