Комбіприл-Кв

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

КОМБІПРИЛ-КВ

(COMBIPRYL-KV)

Склад

діючі речовини: амлодипін, лізиноприл;

1 таблетка містить амлодипіну 5 мг (у вигляді амлодипіну бесилату 6,94 мг) і лізиноприлу 10 мг (у вигляді лізиноприлу дигідрату 10,88 мг);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою і рискою, білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у комбінації з блокаторами кальцієвих каналів. Лізиноприл і амлодипін. Код АТХ C09B B03.

Фармакологічні властивостві.

Фармакодинаміка.

Комбіприл-КВ - це комбінований лікарський засіб з фіксованою дозою, що містить діючі речовини лізиноприл та амлодипін.

Лізиноприл.

Лізиноприл - інгібітор ферменту пептидил діпептідази. Він інгібує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), який каталізує перетворення ангіотензину I у вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз.

Інгібування АПФ призводить до зниження концентрацій ангіотензину II, у результаті чого знижується вазопресорна активність і зменшується секреція альдостерону. Зниження останнього може призводити до збільшення вмісту калію у сироватці крові.

Оскільки вважається, що в основі механізму, з якого лізиноприл знижує артеріальний тиск, лежить, насамперед, пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з низьким рівнем реніну. АПФ ідентичний кініназі II, ферменту, який руйнує брадикінін. Чи відіграють підвищені концентрації брадикініну, потужного вазоділататорного пептиду, роль у терапевтичних ефектах лізиноприлу, ще не з'ясовано.

Амлодипін.

Амлодипін - це дигідропіридиновий інгібітор надходження іонів кальцію (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), який блокує їх надходження через мембрани у м'язові клітини міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м'язи судин.

Застосування амлодипіну 1 раз на добу щодня призводить до клінічно значущого зниження артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією як у вертикальному, так і в горизонтальному положенні впродовж 24 годин. Внаслідок повільного початку дії швидкий гіпотензивний ефект не настає.

Амлодипін не проявляє будь-якого несприятливого впливу на обмін речовин і концентрацію ліпідів плазми крові і його можна застосовувати при лікуванні хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет і подагру.

Фармакокінетика.

Лізиноприл.

Лізиноприл - інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту для перорального застосування, який не містить сульфгідрильної групи.

Всмоктування. Після застосування всередину концентрація препарату у плазмі крові досягає максимуму через 7 годин, хоча у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда спостерігалася тенденція до невеликої затримки в часі досягнення максимальної концентрації у сироватці крові. На підставі даних про виведення із сечею середній ступінь всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25 %, варіабельність у різних пацієнтів становить від 6 % до 60 % у дослідженому діапазоні доз (від 5 до 80 мг). У пацієнтів із серцевою недостатністю абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно до 16 %. Всмоктування лізиноприлу не залежить від прийому їжі.

Розподіл і зв'язування з білками крові. Лізиноприл не зв'язується з білками сироватки крові, за винятком циркулюючого ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Відомо, що лізиноприл практично не перетинає гематоенцефалічний бар'єр.

Виведення. Лізиноприл не метаболізується в організмі і виводиться в незміненому вигляді з сечею. При багаторазовому застосуванні ефективний період напіввиведення лізиноприлу становить 12,6 години. Нирковий кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зниження концентрації у сироватці крові має тривалий термінальний період напіввиве- дення, що не сприяє накопиченню препарату в організмі. Імовірно, цей термінальний період напіввиведення представляє насичуване зв'язування з АПФ і не має дозозалежного характеру.

Фармакокінетичні властивості у спеціальних групах пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Порушення функцій печінки у пацієнтів із цирозом печінки призвело до зниження всмоктування лізиноприлу (приблизно на 30 % відповідно до даних щодо виведення із сечею), однак вплив препарату збільшився (приблизно на 50 %) порівняно з таким у здорових добровольців через зниження кліренсу.

Ниркова недостатність.

Порушення функцій нирок знижує виведення лізиноприлу, який виводиться ними, але це зниження стає клінічно значущим тільки при швидкості клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. При легкій і помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується тільки на 13 %, тоді як при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 5 до 30 мл/хв) спостерігається збільшення середнього значення AUC в 4,5 раза. Лізиноприл виводиться з організму при гемодіалізі. Після 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу в плазмі крові знижується у середньому на 60 %, а діалізний кліренс становить від 40 до 55 мл/хв.

Серцева недостатність.

У пацієнтів із серцевою недостатністю відзначається більша концентрація лізиноприлу у плазмі крові порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення AUC у середньому на 125 %), але на підставі даних про виведення із сечею всмоктування лізиноприлу у них знижується приблизно на 16 % порівняно зі здоровими особами.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку спостерігаються більш висока концентрація лізиноприлу в крові та більш високі значення AUC (більше приблизно на 60 %) порівняно з віковими показниками молодших пацієнтів.

Амлодипін.
Всмоктування. Після застосування терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 6-12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність становить за оцінками від 64 % до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодступність амлодипіну.

Розподіл і зв'язування з білками. Обсяг розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5 % амлодипіну зв'язується з білками плазми крові.

Біотрансформація і виведення. Термінальний період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35-50 годин і відповідає застосуванню препарату 1 раз на добу. Амлодипін інтенсивно метаболізується у печінці до неактивного метаболіту, і лише 10 % початкової сполуки і 60 % метаболітів виводяться із сечею.

Фармакокінетичні властивості в особливих груп пацієнтів.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю.

Клінічні дані про застосування амлодипіну пацієнтам із печінковою недостатністю дуже обмежені.

У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення періоду напіввиведення і AUC приблизно на 40-60 %.

Пацієнти літнього віку.

Час досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів практично однаковий. У пацієнтів літнього віку відзначена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та періоду напіввиведення.

Збільшення AUC і періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідали очікуванням для даної вікової групи.

Клінічні характеристики

Показання

Есенціальна артеріальна гіпертензія у дорослих.

Для замісної терапії у пацієнтів з адекватним контролем артеріального тиску на тлі одночасного прийому лізиноприлу та амлодипіну у зазначених дозах.

Протипоказання

Пов'язані з лізиноприлом:

- підвищена чутливість до лізиноприлу або до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ);

- наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку після застосування інгібітору АПФ, спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;

- первинний гіперальдостеронізм;

- стеноз ниркової артерії (білатеральний або однобічний);

- застосування пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран (наприклад AN 69);

- рівень креатиніну в сироватці крові > 220 мкмоль/л;

- одночасне застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ з продуктами, які містять аліскірен для пацієнтів з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2);

- вагітні або жінки, які планують завагітніти; період годування груддю.

Пов'язані з амлодипіном:

- підвищена чутливість до амлодипіну або інших похідних дигідропіридину;

- тяжка артеріальна гіпотензія;

- виражений стеноз аорти або мітрального клапана або гіпертрофічна кардіоміопатія з порушеннями гемодинаміки;

- шок (у тому числі кардіогенний шок);

- гемодинамічна серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда (протягом перших 28 днів);

- гострий інфаркт міокарда;

- нестабільна стенокардія (за винятком стенокардії Принцметала);

- підвищена чутливість до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодії, які пов'язані з лізиноприлом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Відомо, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом спільного застосування АПФ, БРА II або аліскірену асоціюється з підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушеннями функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією.

Діуретики. При застосуванні лізиноприлу з діуретиками антигіпертензивний ефект посилюється та спостерігається різке зниження артеріального тиску. Можливість симптоматичної гіпотензії при застосуванні лізиноприлу можливо знизити шляхом відміни діуретику до початку лікування лізиноприлом.

Речовини, які підвищують рівень калію: калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, амілорид, тріамтерен), добавки калію або замінники, які містять солі калію, що можуть підвищити рівень калію. Застосування таких препаратів може призвести до гіперкаліємії у поєднанні з інгібіторами АПФ, особливо у хворих із печінковою недостатністю. Якщо необхідно застосовувати супутні вищезазначені засоби з лізиноприлом, рекомендується проводити регулярний контроль рівня калію у сироватці крові і функціональних показників нирок.

Препарати літію. При одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ відмічали зворотне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність. Одночасне застосування препаратів літію та тіазидних діуретиків може збільшувати ризик розвитку літієвої токсичності і посилювати вже підвищену літієву токсичність на тлі застосування інгібіторів АПФ. Одночасне застосування лізиноприлу і препаратів літію не рекомендується, але у випадку доказаної необхідності застосування даної комбінації необхідно контролювати вміст літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ). При довгостроковому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі й ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г/добу), може знижуватись антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Нестероїдні протизапальні засоби та інгібітори АПФ призводять до адитивного ефекту підвищен- ня калію у сироватці крові і це може спричинити погіршення функцій нирок. Цей ефект оборотний. Рідко може виникнути гостра печінкова недостатність, особливо у хворих із порушеннями функцій нирок, таких як пацієнти літнього віку або при зневодненні.

Золото. Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення, артеріальну гіпотензію, яка може бути тяжкою) можуть виникати частіше при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів ін'єкційного золота, наприклад, натрію ауротіомаляту.

Інші антигіпертензивні засоби: одночасне застосування цих препаратів може підсилювати гіпотензивний ефект лізиноприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином або іншими вазодилататорами може ще більше зменшити артеріальний тиск.

Трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, засоби для наркозу, анестезії, наркотичні засоби при застосуванні одночасно з інгібіторами АПФ підсилюють гіпотензивний ефект (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні: епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні протиглікемічні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Цей ефект зазвичай виникає впродовж перших тижнів комбінованого лікування, а також у хворих із нирковою недостатністю.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-адреноблокатори, нітрати. Лізиноприл можно застосувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою у кардіологічних дозах, тромболітиками, бета-адреноблокаторами та/або нітритами.

Алопуринол, прокаїнамід, цитостатики або імунодепресанти (системні кортикостероїди) можуть призвести до підвищення ризику появи лейкопенії при застосуванні з інгібіторами АПФ.
Антациди знижують біодоступність при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

Етанол посилює гіпотензивний ефект.

Взаємодії, які пов'язані з амлодипіном.

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азольними фунгіцидами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення впливу амлодипіну. Клінічні прояви цих варіацій фармакокінетики можуть бути більш виражені у пацієнтів літнього віку. Таким чином, показаний клінічний контроль з можливою корекцією дози алодипіну.

Індуктори CYP3A4: немає інформації про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне введення з індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, препаратами, що містять звіробій - Hypericum perforatum) може призвести до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові.

Одночасне застосування амлодипіну разом з індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю.

Застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів це може призвести до збільшення біодоступності амлодипіну, в результаті чого підвищується його гіпотензивний ефект.

Дантроленом (інфузія) - у ході досліджень на тваринах після застосування верапамілу і внутрішньовенного введення дантролену спостерігалася фібриляція шлуночків і серцево-судинна недостатність із супутньою гіперкаліємією і подальшим летальним наслідком. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії, а також для лікування злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби. Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює відповідний ефект інших лікарських засобів, які мають антигіпертензивні властивості.

Амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Симвастатин. Одночасне застосування повторних доз 10 мг амлодипіну і 80 мг симвастатину призводило до збільшення концентрації симвастатину на 77 % порівняно з відповідною концен- трацією при монотерапії симвастатином. Дозу симвастатину для пацієнтів, що застосовують амлодипін, слід обмежити 20 мг на добу.

Такролімус. Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлений. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, у разі необхідності, корекція дозування.

Циклоспорин. Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводили, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторінгу концентрацій циклоспорину та, у разі необхідності, зменшити дозу циклоспорину.

Особливості застосування

Пов'язані з лізиноприлом.

Симптоматична артеріальна гіпотензія.

Істотне зниження артеріального тиску може виникати у пацієнтів зі зниженням об'єму циркулю- ючої крові внаслідок застосування діуретиків, суворої безсольової дієти, діалізу, діареї, блювання, а також у пацієнтів із вираженою ренінзалежною артеріальною гіпертензією.

У пацієнтів із серцевою недостатністю, що супроводжується нирковою недостатністю або без останньої, зареєстровані випадки виникнення симптоматичної гіпотензії. Подібні випадки найвірогідніші у пацієнтів із тяжкішим ступенем серцевої недостатності внаслідок застосування великих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або функціональної ниркової недостатності. Для пацієнтів із підвищеним ризиком симптоматичної артеріальної гіпотензії слід вести спостереження за параметрами гіпотензивного ефекту після застосування початкової дози. Ці рекомендації стосуються пацієнтів з ішемічною хворобою серця та цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

У випадку розвитку артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати положення лежачи на спині з припіднятими нижніми кінцівками і поповнити втрату рідини (внутрішньовенне вливання фізіологічного розчину) при необхідності. Транзиторна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до застосування препарату, і подальше дозування зазвичай не спричиняє проблем після підвищення артеріального тиску в результаті збільшення об'єму циркулюючої крові.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском лізиноприл може спричинити додаткове зниження системного артеріального тиску. Це відомий ефект, і зазвичай він не є причиною для припинення терапії. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може знадобитися зниження дози або припинення застосування лізиноприлу.

Артеріальна гіпотензія при гострому інфаркті міокарда.

Лікування лізиноприлом не слід починати для пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, схильних до ризику подальшого серйозного погіршення гемодинаміки після лікування вазодилататорами. Це пацієнти з систолічним артеріальним тиском 100 мм. рт. ст. або нижче, або з кардіогенним шоком.

Упродовж перших 3 днів після інфаркту міокарда дозу слід зменшити, якщо систолічний артеріальний тиск становить 120 мм. рт. ст. або нижче. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм. рт. ст. або нижче. У разі збереження артеріальної гіпотензії (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм. рт. ст. зберігається більше 1 години) лізиноприл слід відмінити.

Стеноз аорти, гіпертрофічна кардіоміопатія, стеноз мітрального клапана.

Як і всі судинорозширювальні засоби, лізиноприл слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка і стенозом мітрального клапана, такими як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія легкого та помірного ступеня.

Порушення функцій нирок.

При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв.) початкову дозу лізиноприлу необхідно коригувати залежно від кліренсу креатиніну пацієнта, а потім - залежно від реакції пацієнта на лікування. Для таких пацієнтів необхідно вести спостереження за вмістом калію та креатиніну в сироватці крові.

У пацієнтів із серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія після початку лікування інгібітора- ми АПФ може призвести до ще більшого розладу функцій нирок. У таких пацієнтів можливий розвиток гострої ниркової недостатності, як правило, оборотної.

У деяких пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки, які отримували інгібітори АПФ, можливе підвищення концентрації сечовини крові і креа- тиніну сироватки крові, як правило, оборотне після відміни препарату, тому застосування лізино- прилу протипоказано для таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»). При наявності у пацієнта також реноваскулярної гіпертензії існує підвищений ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікування цих пацієнтів необхідно розпочинати з низьких доз при ретельному медичному нагляді і обережно титрувати дозу. Оскільки лікування діурети- ками може сприяти розвитку зазначених вище станів, їх застосування слід припинити, при цьому функції нирок слід контролювати впродовж перших тижнів терапії лізиноприлом.

У деяких пацієнтів із артеріальною гіпертензією без виражених проявів реноваскулярних захворювань спостерігалося підвищення в крові концентрації сечовини і сироваткового креатиніну, у більшості випадків - мінімальне або транзиторне, вираженіше при одночасному застосуванні лізиноприлу і діуретику та найхарактерніше для пацієнтів з попереднім ураженням нирок. Подібний стан може вимагати зниження дози та/або припинення застосування діуретику та/або лізиноприлу.

При гострому інфаркті міокарда не слід розпочинати лікування лізиноприлом хворих із вираженим порушенням функцій нирок (рівень креатиніну в сироватці крові вище 177 мкмоль/л та/або протеїнурія більше 500 мг/добу). Якщо на тлі лікування лізиноприлом розвивається порушення функцій нирок (концентрація креатиніну сироватки крові перевищує 265 мкмоль/л або вдвічі перевищує значення до початку лікування), застосування лізиноприлу необхідно відмінити.

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк.

Виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв'язок та/або гортані відзначалося у пацієнтів, які отримували інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, в тому числі лізиноприл. У таких випадках слід негайно припинити застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ. Пацієнту слід перебувати під наглядом лікаря до повного і стійкого зникнення симптомів. Навіть у випадках набряку язика, що супроводжується дихальною недостатністю, пацієнтам може знадобитися тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може бути недостатнім.

Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані або язика, може загрожувати життю і призводити до летального наслідку. У таких випадках слід розпочати заходи невідклад- ної допомоги. Належні заходи включають застосування адреналіну, а потім глюкокортикоїдів та антигістамінних препаратів, одночасно потрібно вести спостереження за життєво важливими функціями організму.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж в осіб інших рас.

Пацієнти, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, не пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, можуть піддаватися підвищеному ризику ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ.

Анафілактоїдні реакції у пацієнтів при проведенні гемодіалізу.

Відзначали виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів при проведенні гемодіалізу з використанням високоміцних діалізних мембран із високою проникністю (наприклад, AN 69), які застосовували інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту. Для таких пацієнтів слід застосовувати фільтр іншого типу або призначати антигіпертензивний препарат іншої групи.

Застосування лізиноприлу протипоказано для цієї категорії пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Анафілактоїдні реакції при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ).

Рідко у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ під час проходження аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) з декстран сульфатом, розвивалися анафілактоїдні реакції, які загрожують життю. Виникнення подібних реакцій можна уникнути, якщо утримуватись від терапії інгібіторами АПФ перед кожним сеансом аферезу.

Десенсибілізація отрутою перетинчастокрилих комах (бджоли, оси).

Іноді у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ під час десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих, розвивалися анафілактоїдні реакції. Виникнення подібних реакцій, які загрожують життю, можна уникнути, якщо тимчасово припинити терапію інгібіторами АПФ.

Печінкова недостатність.

Дуже рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який розпочинався з холестатичної жовтяниці або гепатиту і призводив до миттєвого некрозу печінки та іноді до летального наслідку. Механізм цього синдрому не виявили. Пацієнтам, які застосовують Комбіприл-КВ, у яких розвивається жовтяниця або відзначається підвищення печінкових ферментів, необхідно припинити застосування лікарського засобу та звернутися по медичну допомогу.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія.
У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, відзначалося виникнення нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів із нормальною функцією нирок і без інших ускладнюючих чинників нейтропенія зустрічається рідко. Нейтропенія та агранулоцитоз оборотні після припинення застосування інгібіторів АПФ.

Лікарський засіб Комбіприл-КВ потрібно застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із колагенозом судин, які отримують імуносупресивну терапію, лікування алопуринолом або прокаїнамідом чи при наявності комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо функція нирок початково порушена. У деяких із цих пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які в деяких випадках не були чутливі до інтенсивної терапії антибіотиками. Якщо такі пацієнти застосовують лікарський засіб Комбіприл-КВ, рекомендується періодичний контроль кількості лейкоцитів, а пацієнтів слід проінструктувати про необхідність повідомляти про будь-які ознаки прояву інфекції.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

На основі наявних даних сумісне застосування інгібіторів АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА II) або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотонії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). З цієї причини подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування з АПФ, БРА II, або аліскірену не рекомендується.

Якщо подвійна блокада РААС абсолютно показана, необхідне ретельне спостереження фахівця та обов'язковий моніторинг функції нирок, водно-електролітного балансу, артеріального тиску.

АПФ і БРА II не слід одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Раса.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж в осіб інших рас. Як і у випадку з іншими інгібіторами АПФ, у пацієнтів негроїдної раси лізиноприл може бути менш ефективний щодо зниження артеріального тиску, ніж у пацієнтів іншої расової приналежності, що, імовірно, зумовлено більш високою частотою станів із низьким рівнем реніну у пацієнтів негроїдної раси, які страждають артеріальною гіпертензією.

Кашель.
При застосуванні інгібіторів АПФ відзначалося виникнення кашлю. Характерно, що кашель непродуктивний, стійкий і зникає після припинення лікування інгібіторами АПФ. Спричинений інгібіторами АПФ кашель потрібно розглядати при диференціальній діагностиці кашлю.

Хірургічне втручання, анестезія.

При великих операціях або при застосуванні засобів для наркозу, що спричиняють гіпотензію, лізиноприл гальмує компенсаторне вивільнення ангіотензину II. Гіпотензію, що відзначається у цьому випадку, відповідно до описаного механізму можна усунути введенням 0,9 % розчину натрію хлориду.

Гіперкаліємія.
У деяких пацієнтів при лікуванні інгібіторами АПФ спостерігалося підвищення вмісту калію у сироватці крові. Ризик розвитку гіперкаліємії підвищений у пацієнтів із нирковою недостатністю, гострою серцевою недостатністю, при дегідратації, метаболічному ацидозі, у пацієнтів, які застосовують одночасно калійзберігаючі діуретики, препарати калію або замінники солі, що містять калій, або у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що підвищують вміст калію у сироватці крові (наприклад, гепарин). Якщо є показання до одночасного застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ із вищевказаними засобами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Первинний гіперальдостеронізм.

Для пацієнтів, які страждають на первинний альдостеронізм, інгібітори АПФ неефективні, тому застосування лізиноприлу не рекомендується.

Протеїнурія.

Є поодинокі випадки розвитку протеїнурії у пацієнтів, особливо зі зниженою нирковою функцією або після прийому високих доз лізиноприлу. У разі клінічно значущої протеїнурії (вище 1 г/добу) лікарський засіб слід застосовувати тільки після оцінки терапевтичної користі та потенційного ризику і при постійному контролі клінічних та біохімічних показників.

Пацієнти, хворі на цукровий діабет.

У пацієнтів з цукровим діабетом, які застосовують гіпоглікемічні препарати або отримують інсулін, впродовж першого місяця лікування інгібітором АПФ слід здійснювати ретельний контроль глікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарати літію.

Як правило, не рекомендується комбінація препаратів літію і лізиноприлу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність і лактація.

Комбіприл-КВ протипоказаний у період вагітності. Застосування лікарського засобу не слід розпочинати у період вагітності або жінкам, які планують завагітніти. При встановленні вагітності лікування лікарським засобом Комбіприл-КВ потрібно негайно припинити і перевести пацієнтку на інший гіпотензивний засіб, дозволений до застосування у період вагітності.

Застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ в період годування груддю протипоказано.

Пов'язані з амлодипіном.

Безпека та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не встановлена.

Пацієнти з серцевою недостатністю.

Для пацієнтів із серцевою недостатністю амлодипін слід застосовувати з обережністю. Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід з обережністю призначати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій і летальності у майбутньому.

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю.

У пацієнтів із печінковою недостатністю відзначаються подовження періоду напіввиведення амлодипіну та підвищення значення AUC, проте відповідні рекомендації щодо дозування не розроблені. Тому застосування амлодипіну слід розпочинати з мінімальної дози в діапазоні дозування, а розпочинати лікування та підвищувати дозу слід з обережністю. Для пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю можуть знадобитися повільна титрація дози і ретельне спостереження за пацієнтами.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку підвищувати дозу слід з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування при нирковій недостатності.

Таким пацієнтам амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Зміни концентрацій амлодипіну у плазмі крові не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться за допомогою діалізу.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Комбіприл-КВ протипоказаний у період вагітності. Застосування лікарського засобу не слід розпочинати у період вагітності або жінкам, які планують завагітніти. При встановленні вагітності лікування лікарським засобом Комбіприл-КВ потрібно негайно припинити і перевести пацієнтку на інший гіпотензивний засіб, дозволений до застосування у період вагітності.

Годування груддю. Застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ в період годування груддю протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами з підвищеним ризиком травматизму (особливо на початку застосування), тому індивідуально слід визначати, при якій дозі лікарського засобу можна керувати автомобілем або виконувати роботу, пов'язану з ризиком підвищеного травматизму.

Пов'язана з лізиноприлом. Можливий ризик розвитку запаморочення або втоми.

Пов'язана з амлодипіном. Амлодипін може здійснювати незначний або помірний вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами. У пацієнтів, що відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, може порушуватися здатність до реагування. Рекомендується дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза - 1 таблетка на добу. Максимальна добова доза - 1 таблетка.

У зв'язку з тим, що їжа не впливає на всмоктування діючих речовин, лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Як правило, комбінований препарат з фіксованою дозою не слід застосовувати для початкової терапії.

Лікарський засіб Комбіприл-КВ, таблетки 10 мг/5 мг, показаний тільки тим пацієнтам, для яких титровані оптимальні підтримуючі дози лізиноприлу та амлодипіну становлять 10 мг і 5 мг відповідно. Якщо необхідно коригувати дозу, можна розглянути титрування дози окремих компонентів лікарського засобу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для визначення оптимальної початкової дози і підтримуючої дози у пацієнтів із нирковою недостатністю титрування доз слід провести в індивідуальному порядку, використовуючи окремі компоненти препарату − лізиноприл і амлодипін.

У ході терапії лікарським засобом Комбіприл-КВ слід проводити постійний нагляд за функцією нирок, а також за вмістом калію і натрію у сироватці крові. У разі порушення функцій нирок застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ слід припинити і замінити терапією окремими складовими з відповідними змінами доз. Амлодипін не виводиться при діалізі.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Чіткі рекомендації щодо режиму дозування для пацієнтів із порушенням функцій печінки від легкого до помірного ступеня не встановлені, тому Комбіприл-КВ слід призначати з найменшої рекомендованої дози. Щоб визначити оптимальну стартову дозу та підтримуючу дозу для пацієнтів із печінковою недостатністю, режим дозування необхідно визначати в індивідуальному порядку, застосовуючи окремо лізиноприл і амлодипін.

Фармакокінетичні дослідження амлодипіну у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не проводили. Дозування амлодипіну для пацієнтів із вираженою печінковою недостатністю слід розпочинати з найменшої дози і повільно титрувати до оптимальної дози.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Пацієнтам літнього віку лікарський засіб слід призначати з обережністю.

Зміни профілю ефективності або безпеки амлодипіну або лізиноприлу залежно від віку не спостерігалося. Для підбору оптимальної підтримуючої дози у пацієнтів літнього віку титрування доз слід провести в індивідуальному порядку, використовуючи вільну комбінацію лізиноприлу та амлодипіну.

Діти.

Лікарський засіб протипоказаний цій групі пацієнтів. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ дітям не встановлені.

Передозування

Симптоми. Передозування лікарським засобом Комбіприл-КВ може призвести до надмірної периферичної вазодилатації з вираженою артеріальною гіпотензією, гострої судинної недостатності, електролітного дисбалансу, ниркової недостатності, гіпервентиляції, тахікардії, прискореного серцебиття, брадикардії, запаморочення, тривожності і кашлю.

Лікування. Рекомендується проведення симптоматичного лікування (надати пацієнту положення лежачи на спині з припіднятими нижніми кінцівками, проводити спостереження і при необхідності підтримувати серцеву і дихальну функції, артеріальний тиск, об'єм циркулюючої крові та електролітний баланс, а також концентрацію креатиніну в сироватці крові). У разі значної артеріальної гіпотензії необхідно припідняти нижні кінцівки вище рівня голови пацієнта, який знаходиться у положенні лежачи. Якщо введення рідини не дало достатнього результату, може знадобитися підтримуюча терапія у вигляді введення периферичних вазопресорів, за умови відсутності протипоказань до їх застосування. Можлива терапія ангіотензином II, якщо препарат доступний. Внутрішньовенне введення глюконату кальцію може виявити позитивний вплив на зворотний розвиток ефектів, спричинених блокадою кальцієвих каналів.

Оскільки амлодипін всмоктується повільно, в деяких випадках може бути ефективним промивання шлунка (або штучно спричинене блювання) та введення сорбентів і натрію сульфату. Оскільки амлодипін добре зв'язується з білками, діаліз неефективний.

Лізиноприл можна видалити із системного кровотоку шляхом проведення гемодіалізу.

Використання високопроточних поліакрилонітрилових мембран під час діалізу не рекомендується.

Побічні реакції

Побічні дії зазвичай минущі і маловиражені, тому переривати курс терапії доводиться рідко.

З боку системи крові і лімфатичної системи: пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз (див. розділ «Особливості застосування»), лейкопенія, нейтропенія, тромбоцито- пенія, анемія, гемолітична анемія, лімфаденомопатія.

З боку імунної системи: аутоімунні розлади, алергічні реакції.

З боку ендокринної системи: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ).

З боку обміну речовин: гіпоглікемія, гіперглікемія.

З боку психіки: зміни настрою (включаючи неспокій), порушення сну, безсоння, депресія, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: головний біль (особливо на початку лікування), запаморочення, сонливість, вертиго, парестезія, порушення смакових відчуттів, синкопе, тремор, дезорієнтація, порушення рівноваги, гіпестезія, м'язова гіпертонія, периферична нейропатія.

З боку органів зору: розлади зору (включаючи диплопію).

З боку органів слуху та рівноваги: дзвін у вухах.

З боку серця: інфаркт міокарда, можливо, вторинний внаслідок надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»); тахікардія, прискорене серцебиття, аритмія (включаючи брадикардію, шлункову тахікардію, миготливу аритмію).

З боку судинної системи: ортостатична гіпотензія, припливи, інсульт, можливо, вторинний внаслідок надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»); синдром Рейно, артеріальна гіпотензія, васкуліт.

З боку дихальної системи: кашель, бронхіт, бронхоспазм, задишка, інфекції верхніх дихальних шляхів, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія, риніт, синусит.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, диспепсія, зміна ритму дефекації (включаючи діарею і запор), сухість у роті, панкреатит, інтестинальний ангіоневротич- ний набряк, гастрит, гіпертрофічний гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність, гепатит, холестатична жовтяниця (див. розділ «Особливості застосування»), жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання, свербіж, алопеція, екзантема, пурпура, зміна кольору шкіри, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив'янка, гіперчутливість/ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв'язок та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»), токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, лімфоцитома шкіри (синдром може включати один або більше із зазначених нижче симптомів: гарячка, васкуліт, міалгія, артралгія/артрит, підвищення титру антинуклеарних антитіл (АНА), збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія і лейкоцитоз, висипання, світлочутливість або інші дерматологічні прояви), ексфоліативний дерматит, набряк Квінке, фоточутливість.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: набряк гомілок, артралгія, міалгія, судоми м'язів, біль у спині.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: порушення функцій нирок, розлади сечовипускання, ніктурія, підвищення частоти сечовипускання, уремія, олігурія/анурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія.

Загальні розлади: периферичні набряки, підвищена втомлюваність, астенія, біль у грудній клітці, нездужання, відчуття жару.

Лабораторні показники: підвищення концентрації сечовини у крові, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, гіперкаліємія, підвищення рівня печінкових ферментів, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, зниження рівня гемоглобіну і гематокриту, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, гіпонатріємія, підвищення активності печінкових ферментів (найчастіше відповідає холестазу).

При застосуванні амлодипіну також повідомлялося про виняткові випадки розвитку екстра- пірамідного синдрому.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КОМБИПРИЛ-КВ

(COMBIPRYL-KV)

Состав

действующие вещества: амлодипин, лизиноприл;

1 таблетка содержит амлодипина 5 мг (в виде амлодипина бесилата 6,94 мг) и лизиноприла 10 мг (в виде лизиноприла дигидрата 10,88 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской и риской, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с блокаторами кальциевых каналов. Лизиноприл и амлодипин. Код АТХ С09В В03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбиприл КВ - это комбинированное лекарственное средство с фиксированной дозой, содержащий действующие вещества лизиноприл и амлодипин.

Лизиноприл.

Лизиноприл - ингибитор фермента пептидил дипептидазы. Он ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение последнего может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Поскольку считается, что в основе механизма, посредством которого лизиноприл снижает артериальное давление лежит, прежде всего, угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл снижает артериальное давление даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининазе II, фермента, который разрушает брадикинин. Играют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла, еще не выяснено.

Амлодипин.

Амлодипин - это дигидропиридиновый ингибитор поступления ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует их поступления через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Применение амлодипина 1 раз в сутки ежедневно приводит к клинически значимому снижению артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 часов. Вследствии медленного начала действия быстрый гипотензивный эффект не наступает.

Амлодипин не проявляет какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и его можно применять при лечении больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Лизиноприл.

Лизиноприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента для перорального применения, который не содержит сульфгидрильной группы.

Всасывания. После приема внутрь концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 7 часов, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдалась тенденция к небольшой задержке во времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет примерно 25 %, вариабельность у разных пациентов составляет от 6 % до 60 % в исследованном диапазоне доз (от 5 до 80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16 %. Всасывание лизиноприла не зависит от приема пищи.

Распределение и связывание с белками крови. Лизиноприл не связывается с белками сыроватки крови, за исключением циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Известно, что лизиноприл практически не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Выведение. Лизиноприл не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном применении эффективный период полувыведения лизиноприла составляет 12,6 часа. Почечный клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет примерно 50 мл/мин. Снижение концентрации в сыворотке крови имеет длительный терминальный период полувыведения, что не способствует накоплению препарата в организме. Вероятно, этот терминальный период полувыведения представляет насыщенное связывание с АПФ и не имеет дозозависимый характер.

Фармакокинетические свойства в специальных группах пациентов.

Печеночная недостаточность.

Нарушение функции печени у пациентов с циррозом печени привело к снижению всасывания лизиноприла (примерно на 30 % в соответствии с данными о выведении с мочой), однако влияние препарата увеличивается (примерно на 50 %) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Почечная недостаточность.

Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, который выводится ними, но это снижение становится клинически значимым только при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается только на 13 %, тогда как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе. После 4 часов гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60 %, а диализный клиренс составляет от 40 до 55 мл/мин.

Сердечная недостаточность.

У пациентов с сердечной недостаточностью отмечается большая концентрация лизиноприла в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125 %), но на основании данных о выведении с мочой всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16 % по сравнению со здоровыми лицами.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста наблюдается более высокая концентрация лизиноприла в крови и более высокие значения AUC (больше примерно на 60 %) по сравнению с возрастными показателями молодых пациентов.

Амлодипин.

Всасывание. После применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6-12 часов после применения. Абсолютная биодоступность составляет по оценкам от 64 % до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение и связывание с белками. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5 % амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация и выведение. Терминальный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35-50 часов и соответствует применению препарата 1 раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивного метаболита, и только 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Фармакокинетические свойства у особых групп пациентов.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью.

Клинические данные о применении амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC примерно на 40-60 %.

Пациенты пожилого возраста.

Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов практически одинаковое. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения.

Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для данной возрастной группы.

Клинические характеристики

Показания

Эссенциальная артериальная гипертензия у взрослых.

Для заместительной терапии у пациентов с адекватным контролем артериального давления на фоне одновременного приема лизиноприла и амлодипина в указанных дозах.

Противопоказания

Связанные с лизиноприлом:

- повышенная чувствительность к лизиноприлу или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);

- наличие в анамнезе ангионевротического отека после применения ингибитора АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек;

- первичный гиперальдостеронизм;

- стеноз почечной артерии (билатеральный или односторонний);

- применение пациентам, которые находятся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN 69);

- уровень креатинина в сыворотке крови > 220 мкмоль/л;

- одновременное применение лекарственного средства Комбиприл-КВ с продуктами, которые содержат алискирен для пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/ мин./1,73 м2);

- беременные или женщины, планирующие беременность; период кормления грудью.

Связанные с амлодипином:

- повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;

- тяжелая артериальная гипотензия;

- выраженный стеноз аорты или митрального клапана или гипертрофическая кардиомиопатия с нарушениями гемодинамики;

- шок (в том числе кардиогенный шок);

- гемодинамическая сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда (в течении первых 28 дней);

- острый инфаркт миокарда;

- нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);

- повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, связанные с лизиноприлом.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Известно, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем совместного применения АПФ, БРА II или алискиреном ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Диуретики. При применении лизиноприла с диуретиками антигипертензивный эффект усиливается и наблюдается резкое снижение артериального давления. Возможность симптоматической гипотензии при применении лизиноприла возможно снизить путем отмены диуретика до начала лечения лизиноприлом.

Вещества, которые повышают уровень калия: калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, амилорид, триамтерен), добавки калия или заменители, которые содержат соли калия, могут повысить уровень калия. Применение таких препаратов может привести к гиперкалиемии в сочетании с ингибиторами АПФ, особенно у больных с печеночной недостаточностью. Если необходимо применять сопутствующие вышеуказанные средства с лизиноприлом, рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови и функциональных показателей почек.

Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и токсичность.

Одновременное применение препаратов лития и тиазидных диуретиков может увеличивать риск развития литиевой токсичности и усиливать уже повышенную литиевую токсичность на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения данной комбинации необходимо контролировать содержание лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПС). При долгосрочном применении нестероидных противовоспалительных средств, в том числе и ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут), может снижаться антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы АПФ приводят к аддитивному эффекту повышения калия в сыворотке крови и это может вызвать ухудшение функций почек.

Этот эффект обратим. Редко может возникнуть острая печеночная недостаточность, особенно у больных с нарушениями функции почек, у пациентов пожилого возраста или при обезвоживании.

Золото. Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение, артериальную гипотензию, которая может быть тяжелой) могут возникать чаще при одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов инъекционного золота, например, натрия ауротиомалята.

Другие антигипертензивные средства: одновременное применение этих препаратов может усилить гипотензивное действие лизиноприла. Одновременное применение с нитроглицерином или другими вазодилататорами может еще больше снизить артериальное давление.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, средства для наркоза, анестезии, наркотические средства при одновременном применении с ингибиторами АПФ усиливают гипотензивный эффект (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Противодиабетические: эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулины, пероральные противогликемические средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Этот эффект обычно возникает в течение первых недель комбинированного лечения, а также у больных с почечной недостаточностью.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-адреноблокаторы, нитраты. Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в кардиологических дозах, тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитритами.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты (системные кортикостероиды) могут привести к повышению риска появления лейкопении при применении с ингибиторами АПФ.

Антациды снижают биодоступность при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Этанол усиливает гипотензивный эффект.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению влияния амлодипина. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, показан клинический контроль с возможной коррекцией дозы амлодипина.

Индукторы CYP3A4: нет информации о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное введение с индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, препаратами, содержащими зверобой - Hypericum perforatum) могут привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Одновременное применение амлодипина вместе с индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью.

Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к увеличению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его гипотензивный эффект.

Дантроленом (инфузия) - в ходе исследований на животных после применения верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и последующим летальным исходом. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивный эффект амлодипина усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств, которые имеют антигипертензивные свойства.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение повторных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к увеличению концентрации симвастатина на 77 % по сравнению с соответствующей концентрацией при монотерапии симвастатином. Дозу симвастатина для пациентов, применяющих амлодипин, следует ограничить 20 мг в сутки.

Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина нужен регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, коррекция дозы.

Циклоспорин. Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводились, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.

Особенности применения

Связанные с лизиноприлом.

Симптоматическая артериальная гипотензия.

Существенное снижение артериального давления может возникать у пациентов со снижением объема циркулирующей крови вследствие применения диуретиков, строгой бессолевой диеты, диализа, диареи, рвоты, а также у пациентов с выраженной ренинзависимой артериальной гипертензией.

У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без последней, зарегистрированы случаи возникновения симптоматической гипотензии. Подобные случаи наиболее вероятны у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности в результате применения больших доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. Для пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии следует вести наблюдение за параметрами гипотензивного эффекта после применения начальной дозы. Эти рекомендации касаются пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует придать положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями и восполнить потерю жидкости (внутривенное вливание физиологического раствора) при необходимости. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению препарата, и дальнейшее дозирование обычно не вызывает проблем после повышения артериального давления в результате увеличения объема циркулирующей крови.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным артериальным давлением лизиноприл может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Это известный эффект, и обычно он не является причиной для прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становиться симптоматической, может потребоваться снижение дозы или отмены применения лизиноприла.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда.

Лечение лизиноприлом не следует начинать для пациентов с острым инфарктом миокарда, подверженных риску дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения вазодилататорами. Это пациенты с систолическим артериальным давлением 100 мм. рт. ст. или ниже, или с кардиогенным шоком.

В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу следует уменьшить, если систолическое артериальное давление составляет 120 мм. рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы следует уменьшить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое артериальное давление составляет 100 мм. рт. ст. или ниже. В случае сохранения артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление меньше 90 мм. рт. ст. сохраняется более 1 часа) лизиноприл следует отменить.

Стеноз аорты, гипертрофическая кардиомиопатия, стеноз митрального клапана.

Как и все сосудорасширяющие средства, лизиноприл следует применять с особой осторожностью пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка и стенозом митрального клапана, такими как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия легкой и умеренной степени.

Нарушение функции почек.

При нарушении функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина пациента, а затем - в зависимости от реакции пациента на лечение. Для таких пациентов необходимо вести наблюдение за содержанием калия и креатинина в сыворотке крови.

У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к еще большему расстройству функции почек. У таких пациентов возможно развитие острой почечной недостаточности, как правило, оборотной.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, возможно повышение концентрации мочевины крови и креатинина сыворотки крови, как правило, обратимое после отмены препарата, поэтому применение лизиноприла противопоказано для таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у пациента также реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Лечение таким пациентам необходимо начинать с низких доз при тщательном медицинском наблюдении и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, их применение следует прекратить, при этом функции почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдалось повышение в крови концентрации мочевины и сывороточного креатинина, в большинстве случаев - минимальное или транзиторное, более выраженное при одновременном применении лизиноприла и диуретика и более характерное для пациентов с предыдущим поражением почек. Подобное состояние может потребовать снижения дозы и/или отмены диуретика и/или лизиноприла.

При остром инфаркте миокарда не следует начинать лечение лизиноприлом больных с выраженным нарушением функций почек (уровень креатинина в сыворотке крови выше 177 мкмоль/л и/или протеинурия больше 500 мг/сут). Если на фоне лечения лизиноприлом развивается нарушение функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови превышает 265 мкмоль/л или вдвое превышает значение до начала лечения), применение лизиноприла необходимо отменить.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек.

Возникновение ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани отмечалось у пациентов, которые получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в том числе лизиноприл. В таких случаях следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Комбиприл-КВ. Пациенту следует находиться под наблюдением врача до полного и устойчивого исчезновения симптомов. Даже в случаях отека языка, который сопровождается дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани или языка, может угрожать жизни и привести к летальному исходу. В таких случаях следует начать мероприятия неотложной помощи. Надлежащие меры включают применение адреналина, а затем глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов, одновременно необходимо вести наблюдение за жизненно важными функциями организма.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у лиц других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут подвергаться повышенному риску ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ.

Анафилактоидные реакции у пациентов при проведении гемодиализа.

Отмечали возникновения анафилактоидных реакций у пациентов при проведении гемодиализа с использованием высокопрочных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69), которые применяли ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. Для таких пациентов следует применять фильтр другого типа или назначать антигипертензивный препарат другой группы. Применение лизиноприла противопоказано для этой категории пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛНП).

Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время прохождения афереза липопротеинов низкой плотности (ЛНП) с декстран сульфатом, развивались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Возникновение подобных реакций можно избежать, если воздерживаться от терапии ингибиторами АПФ перед каждым сеансом афереза.

Десенсибилизация ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы).

Иногда у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции. Возникновение подобных реакций, которые угрожают жизни, можно избежать, если временно прекратить терапию ингибиторами АПФ.

Печеночная недостаточность.

Очень редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и приводил к мгновенному некрозу печени и иногда к летальному исходу. Механизм этого синдрома не обнаружили. Пациентам, принимающим Комбиприл-КВ, у которых развивается желтуха или отмечается повышение печеночных ферментов, необходимо прекратить применение лекарственного средства и обратиться за медицинской помощью.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось возникновения нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и без других осложняющих факторов нейтропения встречается редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратим после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Лекарственное средство Комбиприл-КВ необходимо применять с осторожностью пациентам с коллагенозом сосудов, которые получают иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом или при наличии комбинации этих усложняющих факторов, особенно если функция почек изначально нарушена. У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не были чувствительны к интенсивной терапии антибиотиками. Если такие пациенты применяют лекарственное средство Комбиприл-КВ, рекомендуется периодический контроль количества лейкоцитов, а пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать о любых признаках проявления инфекции.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

На основе имеющихся данных совместное применение ингибиторов АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II) или алискиреном повышает риск развития гипотонии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). По этой причине двойная блокада РААС путем одновременного применения с АПФ, БРА II, или алискиреном не рекомендуется.
Если двойная блокада РААС абсолютно показана, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, артериального давления.

АПФ и БРА II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Раса.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у лиц других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, у пациентов негроидной расы лизиноприл может быть менее эффективен в отношении снижения артериального давления, чем у пациентов другой расовой принадлежности, что, вероятно, обусловлено более высокой частотой состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией.

Кашель.

При применении ингибиторов АПФ отмечалось возникновения кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, устойчивый и исчезает после прекращения лечения ингибиторами АПФ.

Вызванный ингибиторами АПФ кашель нужно рассматривать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургическое вмешательство, анестезия.

При больших операциях или при применении средств для наркоза, которые вызывают гипотензию, лизиноприл тормозит компенсаторное высвобождение ангиотензина II. Гипотензия, которая отмечается в этом случае, в соответствии с описанным механизмом можно устранить введением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов при лечении ингибиторами АПФ наблюдалось повышенное содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, острой сердечной недостаточностью, при дегидратации, метаболическом ацидозе, у пациентов, которые применяют одновременно калийсберегающие диуретики, препараты калия или заменители соли, которые содержат калий, или у пациентов, которые применяют другие препараты, повышающие содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если есть показания к одновременному применению лекарственного средства Комбиприл-КВ с вышеуказанными средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Первичный гиперальдостеронизм.

Для пациентов, страдающих первичным альдостеронизмом, ингибиторы АПФ неэффективны, поэтому применение лизиноприла не рекомендуется.

Протеинурия.
Есть единичные случаи развития протеинурии у пациентов, особенно с пониженной функцией почек или после приема высоких доз лизиноприла. В случае клинически значимой протеинурии (выше 1 г/сут) лекарственное средство следует применять только после оценки терапевтической пользы и потенциального риска и при постоянном контроле клинических и биохимических показателей.

Пациенты, больные сахарным диабетом.

У пациентов с сахарным диабетом, которые принимают гипогликемические препараты или примают инсулин, в течении первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препараты лития.

Как правило, не рекомендуется комбинация препаратов лития и лизиноприла (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и лактация.

Комбиприл-КВ противопоказан в период беременности. Применение лекарственного средства не следует начинать в период беременности или женщинам, планирующим беременность. При установлении беременности лечение лекарственным средством Комбиприл-КВ нужно немедленно прекратить и перевести пациентку на другое гипотензивное средство, разрешенное к применению в период беременности.

Применение лекарственного средства Комбиприл-КВ в период кормления грудью противопоказано.

Связанные с амлодипином.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Для пациентов с сердечной недостаточностью амлодипин следует применять с осторожностью.

Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью.

У пациентов с печеночной недостаточностью отмечается удлинение периода полувыведения амлодипина и повышение значения AUC, однако соответствующие рекомендации по дозированию не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования, а начинать лечение и повышать дозу следует с осторожностью.

Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может понадобиться медленная титрация дозы и тщательное наблюдение за пациентами.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста повышать дозу необходимо с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение при почечной недостаточности.

Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится с помощью диализа.

Сообщалось об оборотных биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Комбиприл-КВ противопоказан в период беременности. Применение лекарствен- ного средства не следует начинать в период беременности или женщинам, планирующим беременность. При установлении беременности лечение лекарственным средством Комбиприл-КВ нужно немедленно прекратить и перевести пациентку на другое гипотензивное средство, разрешенное к применению в период беременности.

Кормление грудью. Применение лекарственного средства Комбиприл-КВ в период кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство может влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами с повышенным риском травматизма (особенно в начале применения), поэтому индивидуально следует определить, при какой дозе лекарственного средства можно управлять автомобилем или выполнять работу, связанную с риском повышенного травматизма.

Связана с лизиноприлом. Риск развития головокружения или усталости.

Связана с амлодипином. Амлодипин может осуществлять незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. У пациентов, испытывающих головокружение, головную боль, усталость или тошноту, может нарушаться способность к реагированию. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза - 1 таблетка в сутки. Максимальная суточная доза - 1 таблетка.

В связи с тем, что пища не влияет на всасывание действующих веществ, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.

Как правило, комбинированный препарат с фиксированной дозой не следует применять для начальной терапии.

Лекарственное средство Комбиприл-КВ, таблетки 10 мг/5 мг, показан только тем пациентам, для которых титрованные оптимальные поддерживающие дозы лизиноприла и амлодипина составляют 10 мг и 5 мг соответственно. Если необходимо корректировать дозу, можно рассмотреть титрования дозы отдельных компонентов лекарственного средства.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для определения оптимальной начальной дозы и поддерживающей дозы у пациентов с почечной недостаточностью титрования доз следует провести в индивидуальном порядке, используя отдельные компоненты препарата - лизиноприл и амлодипин.

В ходе терапии лекарственным средством Комбиприл-КВ следует проводить постоянное наблюдение за функцией почек, а также по содержанию калия и натрия в сыворотке крови. В случае нарушения функции почек применение лекарственного средства Комбиприл-КВ следует прекратить и заменить терапией отдельными составляющими с соответствующими изменениями доз. Амлодипин не выводится при диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Четкие рекомендации по режиму дозирования для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не установлены, поэтому Комбиприл-КВ следует назначать с минимальной рекомендованной дозы. Чтобы определить оптимальную стартовую дозу и поддерживающую дозу для пациентов с печеночной недостаточностью, режим дозирования необходимо определить в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

Фармакокинетические исследования амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводили. Дозировка амлодипина для пациентов с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с минимальной дозы и медленно титровать до оптимальной дозы.

Пациенты пожилого возраста (с 65 лет).

Пациентам пожилого возраста лекарственное средство следует назначать с осторожностью.

Изменения профиля эффективности и безопасности амлодипина или лизиноприла в зависимости от возраста не наблюдалось. Для подбора оптимальной поддерживающей дозы у пациентов пожилого возраста титрования доз следует провести в индивидуальном порядке, используя свободную комбинацию лизиноприла и амлодипина.

Дети.

Лекарственное средство противопоказано этой группе пациентов. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Комбиприл-КВ детям не установлены.

Передозировка

Симптомы. Передозировка лекарственным средством Комбиприл-КВ может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией, острой сосудистой недостаточности, электролитному дисбалансу, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, учащенному сердцебиению, брадикардии, головокружению, тревожности и кашлю.

Лечение. Рекомендуется проведение симптоматического лечения (предоставить пациенту положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями, проводить наблюдения и при необходимости поддерживать сердечную и дыхательную функции, артериальное давление, объем циркулирующей крови и электролитный баланс, а также концентрацию креатинина в сыворотке крови). В случае значительной артериальной гипотензии необходимо приподнять нижние конечности выше уровня головы пациента, который находится в положении лежа. Если введение жидкости не дало достаточного результата, может потребоваться поддерживающая терапия в виде введения периферических вазопрессоров, при отсутствии противопоказаний к их применению.

Возможна терапия ангиотензином II, если препарат доступен. Внутривенное введение глюконата кальция может проявить положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов.

Поскольку амлодипин всасывается медленно, в некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка (или искусственно вызванная рвота) и введение сорбентов и натрия сульфата. Поскольку амлодипин хорошо связывается с белками, диализ неэффективен.

Лизиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа.

Использование высокопроточных полиакрилонитриловых мембран во время диализа не рекомендуется.

Побочные реакции

Побочные действия обычно преходящие и мало выражены, поэтому прерывать курс терапии приходится редко.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз (см. раздел «Особенности применения»), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гемолитическая анемия, лимфаденомопатия.

Со стороны иммунной системы: аутоиммунные расстройства, аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипергликемия.

Со стороны психики: изменения настроения (включая беспокойство), нарушение сна, бессонница, депрессия, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль (особенно в начале лечения), головокружение, сонливость, вертиго, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, синкопе, тремор, дезориентация, нарушение равновесия, гипестезия, мышечная гипертония, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, возможно, вторичный вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы повышенного риска (см. раздел «Особенности применения»); тахикардия, учащенное сердцебиение, аритмия (включая брадикардию, желудочную тахикардию, мерцательную аритмию).

Со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, приливы, инсульт, возможно, вторичный вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы повышенного риска (см. раздел «Особенности применения»); синдром Рейно, артериальная гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: кашель, бронхит, бронхоспазм, одышка, инфекции верхних дыхательных путей, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, ринит, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, изменение

ритма дефекации (включая диарею и запор), сухость во рту, панкреатит, интестинальный ангионевротический отек, гастрит, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха (см. раздел «Особенности применения»), желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, алопеция, экзантема, пурпура, изменение

цвета кожи, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, гиперчувствительность/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, лимфоцитома кожи (синдром может включать один или несколько следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, повышение титра антинуклеарных антител (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления), эксфолиативный дерматит, отек Квинке, фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: отек голеней, артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания, никтурия, повышение частоты мочеиспускания, уремия, олигурия/анурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства: периферические отеки, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, недомогание, ощущение жара.

Лабораторные показатели: повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение уровня печеночных ферментов, снижение массы тела, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, гипонатриемия, повышение активности печеночных ферментов (чаще всего соответствует холестазу).

При применении амлодипина также сообщалось об исключительных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.