Ефамат

Інструкція по застосуванню

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ефавірензу 200 мг або 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, лактоза моногідрат, магнію стеарат;

плівкове покриття: Опадрі жовтий 03В52874 (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, овальної форми, персикового кольору з написом:

- «3X» з одного боку та «М» - з другого - для дози 200 мг;

- «М109» з одного боку та без напису - з другого - для дози 600 мг.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G03.

Фармакологічні властивості:

Фармакодинаміка.

Фармакодинамічні ефекти

Механізм дії. Ефавіренз являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Противірусна дія. Вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90-95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває у межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові і культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість. Ефективність ефавірензу в клітинній культурі проти різновидів вірусу з заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавірензу в комбінації з індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою і часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов'язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовували у комбінації з ефавірензом.

Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав перехресної резистентності з ефавірензом.

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. 13 ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять з цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну й делавірдину.

Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази має низьку імовірність внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавірензом і NRTIs має також низьку імовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні ефекти

Контрольованих досліджень застосування ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме - пацієнтам із числом CD4-клітин < 50 в мм3, також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили.

Досвід клінічного застосування в ході контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно в 1 рік, під час яких ефавіренз застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче межи кількісного аналізу та збільшення числа CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавірензом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавірензу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному з цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.

Досідження 006 проводилося задля порівняння схем лікування ефавіренз + зидовудин + ламівудин або ефавіренц + індинавір індинавір + зидовудин + ламівудин. Середній вихідний рівень CD4 лімфоцитів був 341клітин / мм3 і середній вихідний рівень ВІЛ-РНК 60,250 копій/мл. У дослідженні приймали участь 1266 пацієнтів потягом 48 тижнів, результати представлені представлені в таблиці.

a NC =3D F, не завершене =3D невдча.

b C.I., довірчий інтервал.

c S.E.M., стандартна помилка середнього значення.

d EFV - ефавіренз; ZDV - зидовудин; 3TC - ламівудин; IDV- індінавір.

Довгострокові результати дослідження 006 на протязі 168 тижнів (160 пацієнтів завершили дослідження з лікування за схемою EFV + IDV, 196 пацієнтів за схемою EFV + ZDV + 3TC і 127 пацієнтів за схемою IDV + ZDV + 3TC, відповідно), результати свідчать про довготривалий клінічний ефект за показниками РНК ВІЛ < 400 копій / мл, РНК ВІЛ <50 копій / мл та середнього зміни від початкової кількості CD4 лімфоцитів.

Діти. Дослідження AI266922 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості і оцінки противірусної активності ефавірензу разом із диданозином та емтрицитабіном.

Тридцять сім пацієнтів, які до цього не лікувалися антиретровірусними препаратами, віком від 3 місяців до 6 років (середній вік становив 0,7 років) приймали ефавіренз протягом132 тижнів (середній час лікування), у 27% пацієнтів лікування припинено на 48 тижні.

На початку дослідження, середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК становила 5,88 log10 копій / мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 1144 клітини / мм3, а середній показник CD4+ у відсотках склав 25%.

Використовуючи аналіз ITT, загальні пропорції пацієнтів з РНК ВІЛ <400 копій / мл і <50 копій / мл на 48 тижні було 57% (21/37) і 46% (17/37), відповідно. Середній приріст у порівнянні з вихідною кількістю CD4 + через 48 тижнів був 215 клітин / мм 3 і середній приріст CD4 + у відсотках склав 6%.

Дослідження PACTG 1021 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості і оцінки противірусної активністі ефавірензу разо із диданозином і емтрицитабіном, які до цього не лікувалися антиретровірусними препаратами. Сорок три пацієнта віком від 3 місяців до 21 років (середній вік становив 9,6 року) приймали ефавіренз 181 тижнів, у 16% пацієнтів лікування припинено на 48 тижні.

На початку дослідження, середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК становила 4,8 log10 копій / мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 367 клітин / мм3, а середній відсоток CD4 +, складав 18%.

Використовуючи аналіз ITT, загальні пропорції пацієнтів з РНК ВІЛ <400 копій / мл і <50 копій / мл на 48 тижні було 77% (33/43) і 70% (30/43), відповідно. Середній приріст у порівнянні з кількістю CD4 + через 48 тижнів був 238 клітин / мм3 і середній приріст CD4 + у відсотках склав 13%.

Дослідження PACTG 382 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимость і оцінки противірусної активності ефавірезу разом із нелфінавіром та НІЗТ, які до цього не лікувалися або лікувались антиретровірусними препаратами. Сто два пацієнтів віком від 3 місяців до 16 років (середній вік становив 5,7 років) приймали ефавіренз. Вісімдесят сім відсотків пацієнтів раніше отримували антиретровірусну терапію. На початку дослідження, середній плазмовий рівень ВІЛ-І РНК становила 4,57 log10 копій / мл, середній рівень клітин CD4+ був 755 клітин/мм3, а середній відсоток CD4+, складав 30%.

Середній час дослідження був 118 тижнів, у 25% пацієнтів припинено на 48 тижні. Використовуючи аналіз ITT, загальне частка пацієнтів з РНК ВІЛ <400 копій / мл і <50 копій / мл на 48 тижні була 57% (58/102) і 43% (44/102), відповідно. Середній приріст у порівнянні з вихідною кількістю CD4 + через 48 тижнів терапії був 128 клітин / мм3 і середній приріст CD4 + у відсотках склав 5%.

Фармакокінетика.

Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавірензу в плазмі крові крові l,6-9,1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразового перорального прийому препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом препарату збільшення Сmах і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося: результат виявився меншим, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі крові (3-5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і стійкі концентрації у плазмі крові досягалися через 6-7 днів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники Cmax, Cmin і площі під кривою «концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які отримували ефавіренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, стійка Cmax становила 12.9 ± 3.7 мкМ (29 %) [середнє ± стандартне відхилення (% коефіцієнт мінливості (C.V.))], стійка Cmin становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а площа під кривою «концентрація-час» становила 184 ± 73 мкМ/годину (40 %).

Вплив продуктів харчування. Площа під кривою «концентрація-час» і Cmax після однократного прийому ефавірензу в дозі 600 мг у таблетках, покритих оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22 - 33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58-102 %) відповідно, коли таблетки приймали разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно із прийомом таблеток натще.

Розподіл. Ефавіренз має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N=3D9), які одержували ефавіренз у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26 до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації у плазмі крові крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу у плазмі крові крові.

Біотрансформація. У дослідженнях з участю пацієнтів та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини спостерігалося, що ефавіренз перетворюється в гідроксильовані похідні, що утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно з участю системи цитохрому Р450 з наступною глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYP3А4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У ході досліджень in vitro ефавіренз не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.

Метаболізм ефавірензу у плазмі крові крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу.

Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200-400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції препарату, чим передбачалося (на 22-42 % нижче), і більш короткий граничний період напіввиведення - 40-55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52-76 годин).

Виведення. Ефавіренз має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози і 40-55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14-34 % міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1 % дози ефавірензу виділяється із сечею в незміненому стані.

Тільки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю) відзначався більший у 2 рази період напіввиведення, що свідчить про можливість набагато більшого ступеня кумуляції.

Фармакокінетика у дітей. У 49 дітей, які одержують дозу, еквівалентну 600 мг ефавірензу (доза розрахована відповідно до віку та маси тіла), стійка Cmax становила 14,1 мкМ, стійка Cmin становила 5,6 мкМ і площа під кривою «концентрація-час» становила 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавірензу в дітей була такою ж, як у дорослих.

Стать, расова приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінетика ефавірензу. Є обмежені дані про те, що уродженці Азії і Тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавірензу, однак будь-якої зниженої переносимости ефавірензу в таких пацієнтів не спостерігалося. Для пацієнтів літнього віку фармакокінетичних дослідженнь не проводили.

Клінічні характеристики

Показання

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1) у дорослих, підлітків і дітей з вагою не менше 7,5 кг.

На даний час немає адекватних даних, щодо лікування ефавірензом пацієнтів з прогресуючим захворюванням ВІЛ, а саме у пацієнтів з кількістю CD4 <50 клітин/мм3, або після відміни лікуванням інгібітором протеази (IП). Незважаючи на те що випадки перехресної резистентності між ефавіренезом та ІП не були зареєстровані, в даний час немає достатної кількісті даних про ефективність лікування ІП разом з ефавірензом.

Протипоказання

· Підвищена чутливість до активної речовини або до інших компонентів, які входять до складу препарату.

· Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю).

· Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавірензу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних і/або загрозливих для життя небажаних явищ (таких як серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання).

· Одночасний прийом із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові крові та зменшення клінічної ефективності ефавірензу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ефавіренз є in-vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавірензу з іншими препаратами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові крові.

Ефавіренз може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro та загальний ефект сумісного застосування з субстратами цих ензимів не визначений.

Дія ефавірензу може підвищитися з одночасним застосуванням медичних препаратів (наприклад рітонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутовим соком), який інгібує активність CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зменшення концентрації ефавірензу у плазмі крові крові.

Педіатрична популяція Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Протипоказання до сумісного застосування:

Ефавіренз не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків.

Звіробій (St.John's wort) - (Hypericum perforatum)

Cупутнє застосування ефавірензу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавірензу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболізуючих ензимів препарату та/або транспортуванням протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, у разі можливості, рівень ефавірензу. Рівень ефавірензу може збільшитися після припинення застосування звіробою та, можливо, знадобиться корекція дози ефавірензу.

Індукуючий ефект звіробою може продовжуватися найменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Взаємодії ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними препаратами наведено в таблиці (посилення зазначено як «», зменшення як «↓», без змін як ««» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводились за участю здорових добровольців.

Взаємодія між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

Якщо не зазначено інакше, то наводяться 90-% довірчі інтервали.

95-% довірчі інтервали.

Особливості застосування.

Немає достатніх клінічних даних про застосування Ефамату хворим з вираженою стадією ВІЛ-інфекції, а саме - пацієнтам із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм3, а також у разі неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак на сьогодні немає достатніх даних про ефективність комбінованої терапії на основі інгібітору протеази, якщо немає клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, що містить Ефамат.

Ефамат не слід застосовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не слід додавати як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли ефавіренз застосовувати, як монотерапію. При виборі нового антиретровірусного засобу для застосування в комбінації з ефавірензом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

При призначенні препаратів одночасно з Ефаматом лікарі повинні звернутися до інструкції для застосування цих препаратів.

Одночасне застосування ефавірензу з фіксованою комбінацією ефавірензу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренз, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві контакти або через кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У разі якщо прийом будь-якого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у зв'язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом усіх відмінених антиретровірусних препаратів потрібно відновити одразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія з частими перервами та подальшими повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену імовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Висипання.У ході клінічних досліджень ефавірензу повідомлялося про випадки легкого чи помірного висипання, який зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипання. У менше ніж 1% пацієнтів, які отримували ефавіренз, повідомлялося про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1% пацієнтів. Ефавіренз слід відмінити при виникненні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавірензом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких до терапії.

Досвід застосування ефавірензу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений. Прийом ефавірензу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми.

Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренз. Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного застосування про летальний суїцид, марення і психозоподібну поведінку. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв'язку цих симптомів із застосуванням ефавірензу і, якщо цей зв'язок буде встановлений, для визначення, чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про побічні реакції, що включали, проте не обмежувались такими симптомами як запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримують ефавіренз 600 мг на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1-2 дні лікування і, як правило, минають після перших 2-4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що ці поширені симптоми з боку нервової системи, скоріше за все, зменшаться у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психіатричних симптомів.

Судоми. У пацієнтів, які одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль їх концентрацій у плазмі крові крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрація карбамазепіну в плазмі крові знижувалася при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі.

Захворювання печінки.

Існує невелика кількість повідомлень на етапі постреєстраційного застосування препарату про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі чи інших ідентифікованих факторів ризику. Необхідність контролю ферментів печінки також слід розглянути у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі чи інших факторів ризику.

Прийом їжі.

Призначення Ефамату під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Ефамат натще, переважно перед сном.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани чи загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби призначають лікування.

Вага та метаболічні показники: Збільшення ваги і рівнів ліпідів і глюкози крові може спостерігатися під час антиретровірусної терапії. Такі зміни можуть бути частково пов'язані з безпосередньо з хворобою або способом життя. Зниження рівня ліпідів, в деяких випадках спостерігався лікувальний ефект, в той час як для збільшення ваги немає ніяких переконливих доказів, що стосуються будь-якої конкретного лікування. Для контролю рівня ліпідів в крові і рівня глюкози необхідно проводити згідно встановленим правилам лікування ВІЛ-інфекції. Ліпідні порушення слід корегувати відповідними клінічними заходами.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологія повинна вважатися мультифакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Спеціальні групи пацієнтів.

Захворювання печінки. Оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно з участю системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережностю призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. За пацієнтами потрібно ретельно спостерігати щодо виявлення небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність ефавірензу для пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлені. Ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів з порушення функції печінки в анамнезі, у тому числі з хронічним активним гепатитом, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується. За такими пацієнтами потрібно спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Для пацієнтів, які одержують інші препарати, що чинять токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У разі супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % дози, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку. Визначити відмінності реакції пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю пацієнтів відповідного віку не проводили.

Ефавіренз у таблетках, покритих оболонкою, містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат. Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для перорального застосування, що не містить лактози. Діти: досвід застосування ефавірензу які важать менше 7,5 кг у лікарській формі - таблетки вкриті оболонкою відсутній. Тому ефавіренз не слід застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів.

Повідомленя про висип у 59 з 182 дітей (32%) були зафіксовані під час лікування ефавірензом, в шести випадках перебіг був важким. Можливо є необхідність застосовувати відповідні антигістамінні препарати перед початком лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавірензу. Ефавіренз не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Жінкам, які приймають ефавіренз, слід запобігати вагітності. Завжди слід використовувати бар'єрну контрацепцію разом з іншими методами контрацепції (наприклад пероральними або гормональними контрацептивами). У зв'язку з тим що період напіввиведення ефавірензу тривалий - слід застосовувати адекватні методи контрацепції ще протягом 12 тижнів, після закінчення прийому ефавірензу.

Вагітність

Було отримано сім ретроспективних повідомлень, щодо дефектів розвитку нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле, при застосуванні ефавірензу (за винятком таблеток у формах фіксованої комбінації, що містять ефавіренз) у першому триместрі вагітності. Також були два повідомлення (1 перспективний та 1 ретроспективний), про дефекти розвитку нервової трубки, при застосування таблеток, що містить ефавіренз, емтріцітабін та тенофовір, у фіксованій комбінації. Причинний зв'язок з використанням ефавірензу не був встановлений. Оскільки дефекти розіитку нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів вагітності (в цей час нервові трубки герметизуються), потенційний ризик буде стосуватися жінок, які отримують ефавіренз у першому триместру вагітності.

Станом на липень 2013 р. Було отримано 904 повідомлення про народження 766 дити від матері, яка застосовувала у І триместрі вагітності - ефавіренз. У однієї дитина був зафіксований вроджений дефект розвитку нервової трубки, частота та структура інших вроджених вад були подібними до тих, що спостерігались у дітей, які народилися у матерів, які приймали антиретровірусні лікарські засоби, що не містять ефавірензі. Частота дефекту розвитку нервової трубки у загальній популяції коливається від 0,5 до 1 випадку на 1000 нонароджених.

Дослідження на тваринах установили, що ефавіренз спричиняє тератогенний та ембріотоксичний ефект.

Застосування у період годування груддю

Дослідження на щурах показало, що ефавіренз проникає у грудне молоко, досягаючи концентрацій, що набагато перевищують концентрації у плазмі крові крові матері. Невідомо, чи проникає ефавіренз у грудне молоко людини. Дані досліджень на тваринах свідчать про те, що речовина може проникати в грудне молоко, тому жінкам, які приймають ефавіренз у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. Деякі експерти вважають, що ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Народжуваність

Ефект впливу від застосування ефавірензу на фертильність самців та самок щурів була оцінена лише для доз, які викликають системний вплив препарату. Не досліджували вплив доз еквівалентних або нижчих таким, які впливали на пацієнтів, враховуючи рекомендовані дози застосування ефавірензу. У цих дослідженнях ефавіренз не зменшував потяг до спарювання або фертильність у самців або самок (у дозах до 100 мг/кг на добу) і не впливав на рухомість сперми або потомство самців щурів (дози до 200 мг/кг). Репродуктивна продуктивність потомства, що народилася у самок, яким давали ефавіренз, не зазнала впливу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Спеціальних досліджень щодо оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність керувати автомобілем та іншими складними механізмами не проводили. Ефавіренз може спричиняти запаморочення, зниження концентрації та/або сонливість. Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що у разі появи подібних симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом і робота зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен проводити лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Ефамат застосовують у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Рекомендовано приймати Ефамат натще. Встановлено зростання концентрації препарату в плазмі крові крові при прийомі з їжею, що може призвести до збільшення частоти виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Для дозування Ефавіренз 600 мг

Дорослі та підлітки вагою більше 40 кг. Рекомендовані дози Ефамату у комбінації з нуклеозидами - інгібіторами зворотної транскриптази разом з інгібітором протеази, або без нього, становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Для дозування Ефавіренз 200 мг

Діти з масою тіла від 7,5 кг. Рекомендовані дози Ефамату в комбінації з інгібітором протеази та/або нуклеозидами - інгібіторами зворотної транскриптази для пацієнтів з масою тіла від 7,5 кг зазначені в таблиці. Дозування для застосування в педіатрії (1 раз на добу).

* Застосовують доступні на ринку лікарські форми (таблетки/капсули) по 50 мг, 200 мг або 600 мг.

Ефамат у таблетках, вкритих оболонкою, слід призначати тільки тим дітям, які можуть проковтнути таблетку по 200 мг або 600 мг.

Корекція дозування. Якщо Ефамат призначають разом з вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 год; дозу Ефамату потрібно зменшити на 50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефамату слід відновити.

При супутньому введенні Ефамату з рифампіцином пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози Ефамату до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчали, однак у зв'язку з тим, що в незмінному стані з сечею виділяється менше 1 % дози ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнтів слід ретельно обстежити щодо небажаних явищ, пов'язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Ефамат не рекомендується до застосування маса тіла яких менше 7,5 кг, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату даній віковій групі пацієнтів.

Діти. Застосування ефавірензу дітям з масою тіла менше 7,5 кг не рекомендоване.

Передозування.

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м'язові скорочення.

У випадку передозування ефавірензу лікування повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму і спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренз активно зв'язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити з крові істотну кількість препарату.

Побічні реакції

Загальна оцінка профілю безпеки.

Найбільш поширеними побічними реакціями при застосуванні ефавірензу були розлади з боку нервом системи та з боку шкіри.

Симптоми з боку нервової системи звичайно спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. Важкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і мультиформна еритема; реакції з боку психики, в тому числі важка депресія, смерть від самогубства, психоз; і напади були зареєстровані під час застосування препарату.

Симптоми можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренз приймають разом з їжею, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу в плазмі крові крові (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи.

Порушення балансу мозжечкової координації†, розлад уваги (3,6%), запаморочення (8,5%), головний біль (5,7%), сонливість (2,0%)*, збудження, амнезія, атаксія, порушення координації, судоми, патологічне мислення*, тремор†.

З боку органів зору.

Розпливчасте бачення.

З боку органів слуху і лабіринту.

Шум у вухах, запаморочення.

З боку судин.

Припливи.

Метаболізм та розлади травлення

Тригліцеридемія, холестерінемія*.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Біль у животі, діарея, нудота, блювання, гострий панкреатит.

З боку шкіри й підшкірно-жирової клітковини.

Висипання (11,6%)*, свербіж, еритема, синдром Стівенса-Джонсона, фотоалергичний дерматит†.

Загальні порушення.

Підвищена стомлюваність.

З боку імунної системи.

Алергія.

Гепатобіліарні порушення.

Підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ)*, аланінамінотрансферази (АЛТ)*, гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)*, гострий гепатит, печінкова недостатність‡, ‡.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Гінекомастія.

З боку психіки.

Занепокоєння, депресія, безсоння*, емоційна лабільність, схильність до афекту, агресія, сплутаність свідомості, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз, спроби самогубства, суїцидальне мислення, омана ‡, ‡, невроз‡, ‡, завершені самогубства ‡ *.

Загальні розлади.

Втома.

*,†,‡ - див. опис окремих побічних реакцій.

† Дані про ці побічні реакції надійшли від постмаркетинговго спостереження. Частота визначалась згідно даних 16 клінічних випробувань (п =3D 3,969).

‡ Дані про ці побічні реакції надійшли від постмаркетинговго спостереження, але зв'язок з застосуванням ефавірензу не встановлений.

Шкіра

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавірензом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому ефавірензу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавірензу пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипання. При повторному призначенні ефавірензу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

З боку психіки

Пацієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення кожного із зазначених вище явищ від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Також є постмаркетингові дані про самогубства, маячні ідеї та психозоподібну поведінку. Постмаркетингове спостереження виявило додаткові небажані явища, що спостерігалися у пацієнтів, які одержували комбіновану антиретровірусну терапію, що включала ефавіренз: маячні ідеї, печінкову недостатність, невроз, фотоалергічний дерматит, психоз і вдала спроба самогубства.

Симптоми з боку нервової системи

Звичайно спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можуть зустрічатися частіше, коли ефавіренз приймають разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу в плазмі крові крові. Для того щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендують і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробний прийом добової дози звичайно не дають сприятливого ефекту.

Печінкова недостатність.

Дані отримані з пост маркетингових досліджень від пацієнтів, які не мали в анамнезі печінкових розладів. У рідких випадках швидкий розвиток хвороби може призводити до необхідності трансплантаціі або летальних випадків.

Синдром реактивації імунної системи. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.

Остеонекроз. У ході клінічних досліджень повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти. Підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренз, може бути ознакою індукції ферментів.

Амілаза. Безсимптомне підвищення концентрації амілази в сироватці крові.

Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази в сироватці крові невідоме.

Метаболічні показники.

Збільшення ваги і рівнів ліпідів і глюкози крові може спостерігатися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Повідомленя про висип у 59 з 182 дітей (32%) були зафіксовані під час лікування ефавірензом, в шести з 183 (3,3%) випадках перебіг був важким. Можливо є необхідність застосовувати відповідні антигістамінні препарати перед початком лікування.

Інші спеціальні групи пацієнтів

Пацієнти ко-інфіковані гепатититом В або С

Серед ко-інфікованих пацієнтів спостерігалось підвищення рівнів АСТ та АЛТ більш ніж в п'ять разів. 3% пацієнтів, які отримували ефавіренц і 2% в контрольній групі лікування будо припинено через розвинення печінкової недостатності.

Термін придатності

2 роки - для дози 200 мг;

3 роки - для дози 600 мг.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.

Упаковка

Пластиковий контейнер білого кольору, що містить 30 таблеток, вкритих оболонкою, закупорений герметичним вкладишем та загвинчений пластиковою кришкою з контролем першого розкриття, 1 контейнер у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. «Мілан Лабораторієс Лімітед» /«Mylan Laboratories Limited».

Місцезнаходження. F - 4, F - 12, Малегаон, М.І.Д.К., Сіннар, Нашик - 422113, Махараштра, Індія/ F-4; F-12; Malegaon M.I.D.C., Sinnar, Nashik - 422113, Maharashtra, India.