Еверолімус-Віста

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА

(EVEROLIMUS-VISTA)

Склад

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (Е 321), гіпромелоза, лактоза безводна, лактоза, моногідрат, кросповідон, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору овальні двоопуклі таблетки;

2,5 мг: таблетки з тисненням Е9VS з одного боку та 2,5 з іншого боку;

5 мг: таблетки з тисненням Е9VS 5 з одного боку;

10 мг: таблетки з тисненням Е9VS 10 з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус - селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв'язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу 1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв'язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні у клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів із туберозно-склерозним комплексом (ТСК) лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрації VEGF‑A та зниження VEGF‑D. Еверолімус - сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком'язових клітин кровоносних судин, він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації (Cmax) еверолімусу досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення Cmax пропорційне дозі у діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг еверолімусу (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а Cmax - на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а Cmax - на 42 %. Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація-час» для постабсорбційної фази.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC0‑inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення Cmax при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії становило 72 % від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

Розподіл

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують еверолімус по 10 мг/добу. Зв'язування з білками плазми становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і в пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л‒для видимих периферичних частин.

Метаболізм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 та Р-глікопротеїну (PgP). Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені 6 основних метаболітів еверолімусу, включаючи 3 моногідроксильовані метаболіти, 2 гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон'югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводилися дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії дорівнювало 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення за участю онкопацієнтів не проводилося, проте є дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом із циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % - із сечею. У калі та сечі вихідна речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану

Після застосування еверолімусу у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне дозі в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційне дозі в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення tmax спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Безпека, переносимість та фармакокінетика еверолімусу оцінювалися у двох дослідженнях одноразових пероральних доз еверолімусу за участю 8 та 34 дорослих пацієнтів із порушеннями функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом-П'ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки експозиція еверолімусу (тобто AUC0‑inf) у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом-П'ю), помірними (клас В за Чайлдом-П'ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом-П'ю) порушеннями печінки була відповідно у 1,6, 3,3 та 3,6 раза вище, ніж у здорових добровольців.

Результати моделювання фармакокінетики еверолімусу при багаторазовому застосуванні свідчать на користь дозування еверолімусу пацієнтам із порушеннями функції печінки залежно від їхнього статусу за класифікацією Чайлда-П'ю.

Виходячи з результатів двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендована корекція дози.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25-178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11-107 мл/хв) не впливали на фармакокінетику еверолімусу в пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Педіатрична популяція. Діти

У пацієнтів із субепендимальною гигантоклітинною астроцитомою (СЕГА) рівноважні концентрації еверолімусу були дозопропорційними у добових дозах від 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пацієнтів із СЕГА віком до 10 років та пацієнтів віком 10‑18 років середні геометричні значення Cmin, нормалізовані щодо дози у мг/м2, були меншими відповідно на 54 % та 40 % порівнянно з такими у дорослих (від 18 років), що дає змогу припустити, що значення кліренсу еверолімусу вище у молодших пацієнтів. Обмежені дані щодо пацієнтів віком до 3 років (n=3D13) вказують на те, що нормалізований щодо площі поверхні тіла ( ППТ) кліренс у пацієнтів із малою ППТ (ППТ =3D 0,556 м2) приблизно у 2 рази вищий, ніж у дорослих. Таким чином, вважається, що рівноважного стану у пацієнтів віком до 3 років можна досягти швидше.

Фармакокінетика еверолімусу не досліджувалась у пацієнтів віком до 1 року. Однак повідомлялось, що активність CYP3A4 знижується при народженні та збільшується протягом першого року життя, що негативно впливає на кліренс у цій групі пацієнтів.

Результати досліджень фармакокінетичного аналізу популяції з участю 111 пацієнтів віком від 1,0 до 27,4 року (включаючи 18 пацієнтів віком від 1 до 3 років із ППТ 0,42- 0,74 м2) показали, що нормалізований щодо ППТ кліренс загалом вищий у молодих пацієнтів. Імітаційні моделі, що використовуються для фармакокінетичного аналізу популяції, показали, що початкова доза 7 мг/м2 необхідна для досягнення значення Cmin у межах від 5 до 15 нг/мл у пацієнтів віком до 3 років. Таким чином, вища початкова доза 7 мг/м2 рекомендується для пацієнтів віком від 1 до 3 років.

Пацієнти літнього віку

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27-85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної та європеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20 % вищий.

Клінічні характеристики

Показання

- Лікування у комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази призвела до рецидиву або прогресування.

- Лікування пацієнтів із нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

- Лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.

- Лікування пацієнтів із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов'язаною з туберозно-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

Доказом ефективності лікування є зміни у об'ємі СЕГА. Подальший клінічний результат, такий як покращення пов'язаних із захворюванням симптомів, не виявлений.

- Лікування дорослих пацієнтів із нирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною із ТСК, у яких існує ризик ускладнень (наприклад, розмір пухлини, наявність аневризми, наявність декількох пухлин або двобічні пухлини), які не потребують хірургічного втручання.

Доказом ефективності лікування є аналіз змін у сумарному об'ємі ангіоміоліпоми.

- Лікування пацієнтів із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Препарат Еверолімус-Віста призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або ступеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень у дорослих із прогресивним захворюванням.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Чутливість до сиролімусу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначені в таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg).

Одноразове застосування еверолімусу здоровими добровольцями одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу та на загальну біореактивність HMG-Co-редуктази у плазмі крові клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнтів необхідно перевірити щодо розвитку рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

У процесі двоперіодного перехресного дослідження лікарської взаємодії фіксованої послідовності 25 здорових добровольців застосовували перорально разову дозу 4 мг мідазоламу в період 1. В період 2 вони застосовували еверолімус 10 мг 1 раз на добу протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньою дозою еверолімусу. Cmax мідазоламу збільшилася в 1,25 раза (90 % ДІ, 1,14-1,37), AUC∞ збільшилася в 1,30 раза (1,22-1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незмінним. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4.

Таблиця 1

Вплив інших діючих речовин на еверолімус

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату Еверолімус-Віста у дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання Cmax мідазоламу на 25 %, AUC(0‑inf) - на 30 %. Цей вплив, ймовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, які є субстратами CYP3A4 та/або PgP.

Однак клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

- Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило мінімальну концентрацію Cmin октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Супутнє застосування еверолімусу та екземестану збільшувало Cmin і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися у двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося серед пацієнток із гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Збільшення рівнів екземестану навряд чи впливатиме на ефективність або безпеку.

Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)

Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад, раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування еверолімусом ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування еверолімусом слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта-Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Особливості застосування

Неінфекційний пневмоніт

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували еверолімус, зокрема у пацієнтів, які застосовували еверолімус за показанням (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами, як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування еверолімусу без корекції дози.

Якщо симптоми помірні (ступінь 2) або тяжкі (ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

- Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК

У разі розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію еверолімусом відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування еверолімусу розпочинають зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена залежно від індивідуальної клінічної картини.

- Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

У разі розвитку тяжких або середньої тяжкості симптомів неінфекційного пневмоніту терапію еверолімусом відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування еверолімусу розпочинають з дози 5 мг на добу.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Інфекції

Еверолімус має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку в пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували еверолімус, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам'ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні еверолімусу. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресувати до початку лікування еверолімусом. Під час застосування еверолімусу слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання негайно призначають адекватне лікування, а також переривають застосування або зовсім відміняють еверолімус.

У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції еверолімус відміняють негайно, а пацієнту призначають відповідну протигрибкову терапію.

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), іноді з летальнім наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може потребуватися проведення профілактики PJP/PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

- Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібна профілактика PJP/PCP у разі одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

Серйозні та опортуністичні інфекції

Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі еверолімус, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), серед них BK-вірусасоційована нефропатія і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних ускладнень або до летального наслідку, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.

Лімфоми або інші злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи еверолімус, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Гіперліпідемія

Сумісне застосування еверолімусу і мікроемульсії циклоспорину або такролімусу пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. Пацієнтам, яким призначено еверолімус, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи еверолімус, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії еверолімусом для пацієнтів із тяжкою стійкою гіперліпідемією.

Пацієнтам, які застосовують еверолімус у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів.

Тромботична мікроангіопатія/тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром

Одночасне застосування еверолімусу з інгібітором кальциневрину (ІКН) збільшує ризик ІКН-індукованого гемолітичного уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/тромботичної мікроангіопатії.

Чоловіче безпліддя

У медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію та олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, необхідно враховувати ризик чоловічого безпліддя внаслідок тривалої терапії.

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції підвищеної чутливості, що проявлялися, але не були обмежені такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).

Сумісне застосування з інгібіторами АПФ

Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).

Утворення виразок у ротовій порожнині

У пацієнтів, які отримували лікування еверолімусом, спостерігалися виразки у роті, стоматит та мукозит ротової порожнини. Стоматит частіше виникає на протязі перших 8 тижнів лікування. У таких випадках рекомендовано призначати профілактично і/або з метою лікування засоби для місцевого застосування, таких як пероральний розчин кортикостероїдів без спирту в якості рідини для полоскання рота. Однак слід уникати ополіскувачів, що містять спирт або перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть погіршити стан. Рекомендується моніторинг і лікування грибкової інфекції, особливо у пацієнтів, які отримують препарати на основі стероїдів. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Випадки ниркової недостатності

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них‒з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Слід проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг

Функція нирок

У процесі клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії еверолімусом та періодично потому проводять моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози у крові

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії еверолімусом та періодично потому проводять моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо еверолімус застосовують супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування еверолімусу.

Рівень ліпідів у крові

Зареєстровані випадки дисліпідемії (у тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії еверолімусом та періодично під час його застосування рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії еверолімусом та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Взаємодії

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом PgP. Якщо сумісного застосування помірного інгібітора або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу еверолімусу коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування у такій ситуації. Тому одночасне лікування еверолімусом та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати еверолімус у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо еверолімус застосовують із субстратами CYP3A4 для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції із застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.

Порушення функції печінки

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК

Не рекомендується застосовувати препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА пацієнтам:

• із нирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною з ТСК, та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом-П'ю), крім випадків, коли потенційна користь переважає ризик;

• віком ≥18 років із СЕГА та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом-П'ю);

• віком <18 років із СЕГА та супутніми порушеннями функції печінки (класи A, B та C за Чайлдом-П'ю).

Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом-П'ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом-П'ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом-П'ю) порушеннями функції печінки.

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П'ю) еверолімус рекомендується застосовувати тільки тоди, коли можлива користь перевищує ризик.

Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для лікування небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Вакцинація

Під час лікування еверолімусом вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Пацієнтам дитячого віку із СЕГА у разі відсутності потреби у негайному лікуванні рекомендується до початку терапії пройти серію дитячих щеплень живими вірусними вакцинами згідно з місцевими рекомендаціями.

Лактоза

Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи еверолімус. Тому протягом передопераційного періоду еверолімус слід застосовувати з обережністю.

- Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Карциноїдні пухлини

Під час рандомізованого, подвійного сліпого, багатоцентрового дослідження за участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами еверолімус плюс октреотид-депо був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування еверолімусу (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування еверолімусу для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень

У пацієнтів із нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад клубовою кишкою як первинної пухлини та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії препаратом Еверолімус-Віста. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів із клубовою кишкою як первинної пухлини.

- Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК

Кровотечі

Серйозні випадки кровотеч, деяких із летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували еверолімус за наявності онкологічної патології. Серйозних випадків ниркової кровотечі не було зареєстровано при застосуванні при ТСК.

Слід бути обережними пацієнтам, які застосовують препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА, особливо під час одночасного застосування з діючими речовинами, що впливають на функцію тромбоцитів або можуть збільшити ризик кровотечі, а також пацієнтам із порушеннями згортання крові в анамнезі. Лікарі та пацієнти повинні бути уважними щодо ознак і симптомів кровотечі протягом усього періоду лікування, особливо у разі комбінування факторів ризику кровотеч.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та до 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад, пероральний, ін'єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев'язування маткових труб, повне утримання від статевих зв'язків, бар'єрні методи, внутрішньоматкові засоби або жіночу/чоловічу стерилізацію).

Вагітність

Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Еверолімус не призначають під час вагітності, якщо потенційна користь для жінки не переважає потенційний ризик для плода.

Еверолімус не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини потрапляють у молоко лактуючих тварин. Тому жінки, які застосовують еверолімус, не повинні годувати дитину груддю.

Фертильність

Невідомо, чи може еверолімус призводити до безплідності, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом еверолімусу спостерігалася аменорея (вторинна аменорея та інші порушення менструального циклу) та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/ фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують Еверолімус-Вісту.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Еверолімус може чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Якщо під час лікування еверолімусом пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової терапії, з метою проведення необхідного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.

Доза

- Пацієнти з НКК на пізній стадії, неоперабельними або метастатичними, добре чи помірно диференційованими НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Рекомендована доза еверолімусу становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

Коригування доз у зв'язку з виникненням побічних реакцій

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА можна зменшити або препарат можна тимчасово відмінити. При небажаних реакціях ступеня 1 у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо потрібне зменшення дози, то пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.

У таблиці 2 стисло викладені рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА внаслідок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 2

Корекція дози препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку з побічними реакціями

- Пацієнти з нирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною з ТСК

Рекомендована доза препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА становить 10 мг 1 раз на добу.

Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності. Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

- Пацієнти з СЕГА, пов'язаною з ТСК

Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може бути потрібним проведення точного титрування препарату. Дози, що добре переносяться та мають ефективність, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу та може сприяти такому варіюванню.

Дози розраховуються індивідуально на основі ППТ, що визначається за формулою Дюбуа, де маса (W) виражена у кілограмах, а зріст (Н) - у сантиметрах:

ППТ =3D (W0,425 × H0,725) × 0,007184

Рекомендована початкова доза препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА для лікування пацієнтів із СЕГА становить 4,5 мг/м2. Вища початкова доза 7 мг/м2 рекомендується пацієнтам віком від 1 до 3 років на підставі фармакокінетичних симуляцій. Для отримання бажаної дози можна поєднувати таблетки ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА з різним дозуванням.

Мінімальні концентрації еверолімусу у цільній крові слід вимірювати не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування пацієнтів віком <3 років та приблизно через 2 тижні після початку лікування пацієнтів віком ≥3 років. Дозу необхідно титрувати для досягнення мінімальних концентрацій від 5 до 15 нг/мл. Дозу можна збільшувати для одержання вищих залишкових концентрацій у цільовому діапазоні з метою досягнення оптимальної ефективності з урахуванням переносимості пацієнта.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу при терапії дітей із СЕГА подібні до таких для дорослих пацієнтів з СЕГА, за винятком пацієнтів віком від 1 до 3 років та пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Об'єм СЕГА слід оцінити приблизно через 3 місяці після початку терапії препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА і відповідно відкоригувати дозу препарату, враховуючи зміни об'єму СЕГА, відповідну мінімальну концентрацію препарату та переносимість пацієнтом.

Після досягнення стабільної дози слід проводити моніторинг найнижчих концентрацій кожні 3-6 місяців у пацієнтів зі змінами ППТ або кожні 6-12 місяців у пацієнтів зі стабільною ППТ протягом усього періоду лікування.

Лікування повинно тривати, поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущено, пацієнт не повинен застосовувати додаткову дозу, а повинен прийняти звичайну призначену йому наступну дозу.

Корекція дози у зв'язку з виникненням небажаних реакцій

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА можна зменшити або препарат можна тимчасово відмінити. При небажаних реакціях ступеня 1 у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо необхідно зменшити дозу, рекомендована доза повинна бути приблизно на 50 % меншою, ніж попередньо призначена добова доза. При зменшенні дози нижче найменшого доступного дозування лікарського засобу слід розглянути доцільність переходу на застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА 1 раз на дві доби.

У таблиці 3 викладені рекомендації щодо корекції доз при певних побічних реакціях.

Таблиця 3

Корекція дози препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку з побічними реакціями

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

У пацієнтів, які проходять лікування з приводу СЕГА, необхідно проводити терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу у крові, використовуючи валідований метод аналізу. Мінімальні концентрації слід оцінювати приблизно через 2 тижні після введення першої дози, після будь-якої зміни дози, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів чи інгібіторів та після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (за шкалою Чайлда-П'ю). У пацієнтів віком <3 років слід проводити моніторинг найнижчих концентрацій не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування та після будь-яких змін дозування або змін лікарських форм.

Терапевтичний лікарський моніторинг концентрації еверолімусу в крові із застосуванням затвердженої аналітичної методики може бути потрібний для пацієнтів, які проходять лікування з приводу ангіоміоліпоми нирки, пов'язаної з ТСК, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів чи інгібіторів та після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (за шкалою Чайлда-П'ю).

По можливості не слід змінювати валідований метод аналізу та лабораторію для проведення терапевтичного лікарського моніторингу протягом усього періоду лікування.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози, пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК

• Легкі порушення функції печінки (клас А за Чайлдом‒П'ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.

• Порушення функції печінки середньої тяжкості (клас B за Чайлдом-П'ю): рекомендована доза становить 5 мг на добу.

• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом-П'ю): рекомендовано застосовувати препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА лише тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.

Слід проводити корекцію дози у разі змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда-П'ю) у пацієнта протягом лікування.

Пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК

Пацієнти віком ≥18 років

• Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за Чайлдом-П'ю): 75 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (округляється до найближчої дози препарату).

• Порушення функції печінки середнього ступеня (клас B за Чайлдом-П'ю): 25 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (округляється до найближчої дози препарату).

• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом-П'ю): не рекомендується.

Cmin еверолімусу у цільній крові слід визначати приблизно через 2 тижні після початку лікування або після будь-яких змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда-П'ю).

Пацієнти віком <18 років

Препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА не рекомендується застосовувати пацієнтам (віком до 18 років) із ТСК, які мають СЕГА та порушення функції печінки.

Спосіб застосування

Препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА слід застосовувати перорально 1 раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

Для пацієнтів із ТСК, які мають СЕГА і які не можуть ковтати таблетки з клінічних причин, таблетки препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА безпосередньо перед застосуванням можна повністю диспергувати у склянці із приблизно 30 мл води шляхом обережного перемішування до повного розпадання таблеток (приблизно 7 хвилин). Після прийому диспергованого препарату залишок необхідно повторно розмішати у такому ж об'ємі води і проковтнути.

Діти.

Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Безпеку та ефективність застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА дітям (віком до 18 років) не встановлено. Дотепер даних немає.

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК

Безпека та ефективність застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА дітям (віком до 18 років) з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, за відсутності СЕГА не встановлені. Жодних даних немає.

Безпека, ефективність та фармакокінетичний профіль застосування препарату ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА дітям віком до 1 року із СЕГА, пов'язаною з ТСК, не встановлені. Жодних даних немає.

Рекомендовані дози препарату для дітей із СЕГА відповідають рекомендованим дозам для дорослих пацієнтів із СЕГА, за винятком пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Дані щодо впливу еверолімусу на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні пацієнтів цієї вікової категорії відсутні.

Передозування

Досвід передозування у людини дуже обмежений. У дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості.

У разі підозри на передозування важливо виміряти концентрацію еверолімусу в крові. В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).

- Додатково пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК

Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози еверолімусу).

Діти.

Обмежена кількість педіатричних пацієнтів зазнали дії доз еверолімусу, що перевищували 10 мг/м2/добу. Ніяких ознак гострої токсичності у цих випадках зареєстровано не було.

Побічні реакції

Згідно з об'єднаними даними з безпеки, найпоширенішими небажаними реакціями (частота виникнення ≥1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, гіперглікемія, зниження маси тіла, свербіж, астенія, периферичні набряки, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.

Найбільш поширеними небажаними реакціями 3-4 ступеня тяжкості (частота ≥1/100 та <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, втома, інфекції, пневмоніт, діарея, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, лімфопенія, протеїнурія, кровотеча, гіпофосфатемія, висипання, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.

Найчастішими небажаними реакціями (кількість випадків становила ≥ 1/10, останні розцінювалися дослідником як такі, що мають відношення до лікування) із загальних об'єднаних даних з безпеки були (у порядку зменшення частоти): стоматит, аменорея, інфекції верхніх дихальних шляхів, гіперхолестеринемія, назофарингіт, акне, порушення менструального циклу, синусит, отит середнього вуха та пневмонія.

Найчастішими небажаними реакціями 3-4 ступеня (частота ≥1 %) були стоматит, пневмонія, нейтропенія, аменорея, пірексія та вірусний гастроентерит і целюліт. Ступені відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (CTCAE) версії 3.0.

Таблиця 4 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою у процесі клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг на добу, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об'єднаних даних пацієнтів, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійних сліпих та відкрите додаткове дослідження). Побічні реакції у таблицях 4 та 5 наведені відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.

Таблиця 4

Таблиця 5

Небажані реакції, про які повідомлялося у дослідженнях ТСК

Опис окремих небажаних реакцій

Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.

У процесі клінічних досліджень і в постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов'язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.

- Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною з ТСК

У ході клінічних досліджень при застосуванні еверолімусу спостерігалися випадки кровотеч.

Рідко спостерігалися летальні випадки при застосуванні при онкологічних показаннях. Серйозні випадки ниркових кровотеч при ТСК-показаннях були відсутні.

Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися у процесі онкологічних клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, були серцева недостатність, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, порушення загоєння ран та гіперглікемія.

- Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов'язано з випадками пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), іноді з летальним наслідком.

Пацієнти літнього віку

В об'єднаній популяції для оцінки безпеки 37 % пацієнтів, які приймали еверолімус, були віком ≥65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування препарату, була більшою у пацієнтів віком ≥65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату, були пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.

Діти.

У II фазі базового дослідження 22 із 28 досліджених пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років, а у базовому дослідженні фази ІІІ 101 зі 117 пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років. У обох дослідженнях частота, тип і тяжкість небажаних реакцій у дітей та підлітків у цілому відповідали таким у дорослих, за винятком інфекцій, що спостерігалися з більшою частотою, особливо у дітей віком до 3 років.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Пол. Лес Салінес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат , Барселона, 08830, Іспанія.