Дорипур

Інструкція по застосуванню

ДОРИПУР

(DORIPUR)

Склад

діюча речовина: doripenem;

1 флакон містить дорипенему моногідрату (еквівалентно дорипенему) 250 мг або 500 мг;

допоміжні речовини відсутні.

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до ледь жовтуватого кольору, майже білий кристалічний порошок.

Фармакотерапевтична група. Антибактерiальнi засоби для системного застосування. Код АТХ J01D Н04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дорипенем - це синтетичний карбапенемовий антибіотик. Дорипенем чинить бактерицидну дію шляхом iнгiбування біосинтезу бактеріальної клітинної стінки. Дорипенем iнактивує багато важливих пенiцилiнозв'язуючих білків (ПЗБ), що призводить до iнгiбування синтезу клітинної стінки і подальшої загибелі клітини.

Дослідження iп vitro показали, що дорипенем слабко пригнічує дію інших антибіотиків, а також не пригнічується іншими антибіотиками. Описані адитивна активність або слабкий синергізм з амiкацином i левофлоксацином відносно Р.aerиgiпosa i відносно грампозитивних бактерій з даптомiцином, лінезомідом, левофлоксацином та ванкомiцином.

Спiввiдношення фармакокінетики/фармакодинамiки. Доклiнiчнi дослідження спiввiдношення фармакокінетики/фармакодинамiки (ФК/ФД) показали, що, як i в інших беталактамних антибіотиків, час, протягом якого концентрація дорипенему у плазмі перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% T>МIK) відносно iнфiкуючого патогену, краще за все корелює з його ефективністю.

Моделювання за методом Монте-Карло з використанням даних щодо чутливості патогенiв, одержаних у завершених дослідженнях фази 3, i даних про популяційну фармакокінетику показало, що цільові 35 % T>МIK були досягнуті більш ніж у 90 % пацієнтів з нозокомiальною пневмонією, ускладненою iнфекцiями сечового тракту та iнтраабдомiнальними iнфекцiями, незалежно від функції нирок.

Збільшення часу iнфузiї дорипенему до 4 годин забезпечує максимальний %T>МIK для конкретної дози i є основою для рекомендації проведення 4-годинних iнфузiй пацієнтам з нозокомiальною пневмонією, включаючи пневмонію, пов'язану зі ШВЛ (штучна вентиляція легень), при наявності ризику, що дана інфекція спричинена менш чутливими патогенами. Для пацієнтів із серйозними захворюваннями або з ослабленою імунною вiдповiддю 4-годиннi iнфузiї можуть бути більш прийнятними, якщо МIK дорипенему для відомих або очікуваних патогенiв була встановлена або може бути > 0,5 мг/л, для досягнення цільових 50 % T>МIK щонайменше у 95 % пацієнтів. Результати моделювання за методом Монте-Карло підтвердили доцiльнiсть застосування 500 мг шляхом 4-годинних iнфузiй кожні 8 годин пацієнтам з нормальною функцією нирок при інфекціях, спричинених патогенами, відносно яких МIK Дорипенему становить ≤ 4 мг/л.

Механізми резистентності. Механізми резистентності бактерій до дорипенему включають його інактивацію ферментами, що гiдролiзують карбапенеми, мутантними або набутими ПЗБ, зниження проникності зовнішньої мембрани та активний вiдтiк дорипенему з клітини. Дорипенем стійкий до гiдролiзу більшістю бета-лактамаз, включаючи пенiцилiнази та цефалоспоринази, що продукуються грампозитивними та грамнегативними бактеріями, за винятком відносно поодиноких карбапенемгiдролiзуючих бета-лактамаз. Види, резистентні до інших карбапенемів, загалом проявляють ко-резистентнiсть до дорипенему. Метицилiнрезистентнi стафілококові інфекції слід завжди розглядати як резистентні до дорипенему. Як i інші протимiкробнi засоби, включаючи карбапенеми, дорипенем показаний для резистентних бактерiальних штамів.

Точка розділу чутливості та резистентності. Точки розділу МIK, встановлені європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST), були такі:

Таблиця 1

Чутливість мікроорганізмів. Поширеність набутої резистентності окремих видів може варіюватися у різних географічних регіонах, i тому дуже корисною є інформація про місцеву резистентність, особливо при лiкуваннi тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звертатися до спеціаліста, якщо місцева резистентність є такою, що застосування даного препарату, принаймні при деяких типах інфекції, викликає сумніви. Локальнi спалахи інфекцій, спричинені мікроорганізмами, резистентними до карбапенемів, були описані у Європейському Союзі. Наведена нижче інформація дає наближене уявлення про ймовірність того, що вiдповiднi мікроорганізми чутливі до дорипенему.

Категорії чутливості

Більшість чутливих видів

Грампозитивнi аероби

Eпterococcиs faecalis*S

Staphylococcиs aиreиs (штами, чутливі до метицилiну)*^

Види роду Staphylococcиs (штами, чутливі до метицилiну)^

Streptococcиs pпeитoпiae*

Види роду Streptococcиs

Грамнегативнi аероби

Citrobacter diversиs

Citrobacter freипdii

Eпterobacter aerogeпes

Eпterobacter cloacae*

Haeтophilиs influenzae*

Escherichia coli*

Klebsiella pпeитoпiae*

Klebsiella oxytoca

Proteиs тirabilis*

Proteиs vиlgaris

Provideпcia rettgeri

Provideпcia stиartii

Види роду Salтoпella

Serratia тarcesceпs

Види роду Shigella

Анаероби

Bacteroides fragilis*

Bacteroides сассае*

Bacteroides ovatиs

Bacteroides ипiforтis*

Bacteroides thetaiotaoтicroп*

Bacteroides vиlgatиs*

Bilophora wadsworthia

Peptostreptococcиs тagпиs

Peptostreptococcиs тicros*

Види роду Porphyroтoпas

Види роду Prevotella

Sиtterella wadswortheпis

Види, для яких набута резистентність може бути проблемною

Aciпetobacter baumannii*

Види роду Aciпetobacter

Bиrkholderia cepaciiS+

Pseиdoтaпas aerиgiпosa *

Мiкроорганiзми, резистентні від природи

Грампозитивнi аероби

Eпterococcиs faeciит

Грамнегативнi аероби

Steпotrophoтoпas тaltophila

Види роду Legioпella

* Види, відносно яких активність у ході клінічних досліджень була доведена.

S Види, які показали справжню проміжну чутливість.

+ Види з > 50 % набутою резистентністю у одного або більше учасників.

^ Усi метицилiнрезистентнi стафілококи слід розглядати як резистентні до дорипенему.

Фармакокінетика.

Концентрації у плазмі крові. Середні значення Cmax і AUC0-¥ для дорипенему у здорових добровольців (за даними різних досліджень) після введення 500 мг протягом 1 год становлять приблизно 23 мкг/мл та 36 мкг.год/мл, відповідно. Середні показники Cmax і AUC0-¥ для дорипенему у здорових добровольців (за даними різних досліджень) після введення дози від 500 мг до 1 г протягом 4 годин ‒ приблизно 8 мкг/мл і 17 мкг/мл, 34 мкг.год/мл та 68 мкг.год/мл відповідно. Практично немає накопичення дорипенему після багаторазових внутрішньовенних інфузій при введенні дози 500 мг або 1 г кожні 8 годин протягом від 7 до 10 днів у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Фармакокінетичні показники одноразової дози дорипенему після 4-годинної інфузії у дорослих хворих з кістозним фіброзом узгоджуються з відповідними результатами у дорослих без кістозного фіброзу. Були проведені адекватні і добре контрольовані дослідження для встановлення безпеки та ефективності дорипенему для пацієнтів з кістозним фіброзом.

Розподіл. Середнiй ступінь зв'язування дорипенему з білками плазми крові становив 8,1 % i не залежав від його концентрації у плазмі. Об'єм розподілу у стаціонарному стані становить приблизно 16,8 л, що подібно до об'єму позаклітинної рідини у людини. дорипенему добре проникає у біологічні рідини та тканини, наприклад у тканини матки, ретроперитонеальну рідину, тканини передміхурової залози, тканини жовчного мixypa i сечу.

Метаболізм. Бiотрансформацiя дорипенему у мiкробiологiчно неактивний метаболіт з відкритим кільцем відбувається переважно під дією дегiдропептидази-I. Спостерігався метаболізм дорипенему під дією ізоферментів системи СYР450. Дослідженнями in vitro встановлено, що дорипенем не пригнічує i не індукує активність СYР iзоформ 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 або 3А4.

Елімінація. Дорипенем елiмiнується переважно нирками у незміненому вигляді. У здорових молодих дорослих добровольців кінцевий період напіввиведення дорипенему з плазми крові становить приблизно 1 годину, а кліренс з плазми становить майже 15,9 л/г. Середнiй нирковий кліренс - 10,3 л/г.

Величина цього показника разом зі значним зниженням елімінації дорипенему при його введенні з пробенецидом свідчить про те, що дорипенем піддається клубочковiй фільтрації, канальцевій секреції та реабсорбції. У здорових молодих дорослих добровольців, які отримали одну дозу (500 мг) дорипенему, 71 % дози виявлено у сечі у незміненому вигляді i 15 % - у вигляді метаболіту з відкритим кільцем. Після введення однієї дози 500 мг радіоактивно міченого дорипенему молодим здоровим дорослим у калі було виявлено менше 1 % загальної радiоактивностi. Фармакокінетика дорипенему є лінійною за умови доз від 500 мг до 2 г, введених шляхом внутрiшньовенної iнфузiї протягом 1 або 4 годин.

Пацієнти з порушенням функції нирок (з нирковою недостатністю). Після введення однієї дози 500 мг дорипенему AUC збільшилась відповідно у 1,6 раза, 2,8 раза i 5,1 раза у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 51-79 мл/хв), помірно вираженим (кліренс креатиніну 31-50 мл/хв) та тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну

≤ 30 мл/хв) порівняно з AUC підібраних за віком здорових добровольців з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв). Показник AUC мiкробiологiчно неактивного метаболіту з відкритим кільцем значно підвищений у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Корекція дози необхідна для пацієнтів з помірним та тяжким ступенем ниркової недостатності.

Корекція дози дорипенему необхідна пацієнтам, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії. У ході дослідження, під час якого 12 пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності отримували разову дозу 500 мг дорипенему впродовж годинної інфузії, системна експозиція дорипенему та дорипенему-М-1 була збільшена порівняно з такою у здорових добровольців. Об'єм дорипенему та дорипенему-М-1, який видалявся протягом 12-годиної веновенозної гемофільтрації, становив приблизно 28 % та 10 % від дози відповідно; протягом 12-годинної веновенозної гемодіафільтрації - приблизно 21 % та 8 % від дози відповідно. Рекомендації щодо дозування для пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, були розроблені для досягнення системної експозиції дорипенему на такому ж рівні, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримують 500 мг дорипенему впродовж годинної інфузії, для підтримання концентрацій дорипенему вище рівня мінімальної інгібуючої концентрації 1 мг/л для щонайменше 35 % дозового інтервалу та для забезпечення експозицій дорипенему та метаболіту дорипенему-М-1 нижче таких, що спостерігалися при годинних інфузіях 1 г дорипенему кожні 8 годин у здорових добровольців. Ці рекомендації щодо дозування ґрунтуються на даних моделювання від пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, та враховують потенційне збільшення кліренсу карбапенемів іншими шляхами у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з хронічною нирковою недостатністю. Дорипенем-М-1 виводився повільно у групі пацієнтів, а період напіввиведення (та AUC) не був достатнім чином визначений. Тому не можна виключати, що у пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, концентрації будуть вищими, а також будуть вищими концентрації метаболіту, що спостерігалися після введення 1 г дорипенему шляхом годинної інфузії кожні 8 годин у здорових добровольців. Наслідки in vivo підвищеної експозиції метаболіту невідомі, оскільки недостатньо даних щодо фармакологічної активності, за винятком антимікробіологічних. Якщо пацієнту, який перебуває на тривалій нирковій замісній терапії, збільшити дозу, системна експозиція дорипенему-М-1 може збільшитися навіть сильніше. Клінічні наслідки такого збільшення невідомі.

Показники AUC дорипенему та мiкробiологiчно неактивного метаболіту з відкритим кільцем значною мірою підвищені у пацієнтів, яким необхідний гемодiалiз, порівняно зі здоровими добровольцями. У ході дослiдження, в якому 6 добровольців із термінальною стадією ниркової недостатності на гемодiалiзi отримували одну дозу 500 мг дорипенему шляхом внутрішньовенної iнфузiї, кiлькiсть дорипенему та дорипенему-М-1, що були виведені протягом 4-годинної процедури дiалiзу, становила 46 % та 6 % від дози відповідно. Існує недостатньо інформації, щоб сформулювати рекомендації з коригування дози у пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі або застосовують методики діалізу, відмінні від безперервної замісної ниркової терапії.

Пацієнти з порушеннями функції печінки (з печінковою недостатністю). У пацієнтів з печінковою недостатністю фармакокінетика дорипенему не була встановлена. Оскільки дорипенем практично не підлягає печінковому метаболізму, на його фармакокінетику не повинна впливати печінкова недостатність.

Пацієнти літнього віку. Вплив віку на фармакокінетику дорипенему вивчали у здорових чоловiкiв та жінок (віком 66-84 років). AUC дорипенему було збільшено на 49 % у добровольців літнього віку порівняно з молодими дорослими добровольцями. Ці зміни пояснюють, головним чином, віковими змінами функції нирок. Не потрібно коригувати дозу для пацієнтів літнього віку з нормальною (для їх віку) функцією нирок, окрім випадків помірного та тяжкого ступеня ниркової недостатності.

Стать. Вплив статі на фармакокінетику дорипенему вивчали у здорових чоловiкiв та жінок. AUC дорипенему було на 13 % більшою у жінок порівняно з чоловіками. Не потрібно коригувати дозу залежно від статі пацієнта.

Расова приналежність. Вплив расової приналежності на фармакокінетику дорипенему оцінювали шляхом популяційного фармакокiнетичного аналізу. Немає значних вiдмiнностей між расовими групами за середнім кліренсом дорипенему, тому не потрібно коригувати дозу залежно від расової приналежності.

Клінічні характеристики

Показання

· Нозокомiальна пневмонія, включаючи пневмонію, пов'язану зі штучною вентиляцією легень.

· Ускладнені iнтраабдомiнальнi інфекції.

· Ускладнені інфекції сечового тракту.

Показання слід розглядати з урахуванням офіційних рекомендацій (настанов) з належного використання антибактеріальних засобів.

Протипоказання

· Гiперчутливiсть до діючої речовини.

· Гiперчутливiсть до будь-яких карбапенемiв.

· Тяжка гiперчутливiсть (наприклад анафілактична реакція, тяжка шкірна реакція) до будь-яких бета-лактамних антибіотиків (наприклад пеніцилінів чи цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дорипур не iнгiбує основні ізоферменти системи цитохрому Р 450. На основі досліджень in vitro не очікується, що дорипенем буде інгібітором або індуктором активності СYР450. Тому СYР450-залежних взаємодій не очікується.

Одночасне застосування дорипенему та вальпроєвої кислоти значно знижує сироваткову концентрацію останньої до рівня, нижчого від терапевтичного. Знижений рівень вальпроєвої кислоти може призвести до неадекватного контролю судом. Під час досліджень взаємодії сироваткова концентрація вальпроєвої кислоти була помітно знижена (площа під фармакокiнетичною кривою «концентрацiя-час» (AUC) була знижена на 63 %) після одночасного застосування вальпроєвої кислоти та дорипенему. Взаємодія мала швидкий початок. Оскільки пацієнтам ввели лише чотири дози дорипенему, подальше зниження рівня вальпроєвої кислоти при тривалому одночасному застосуванні не виключене. Зниження рівня вальпроєвої кислоти спостерігалось при одночасному застосуванні з іншими карбапенемами, зниження рівня вальпроєвої кислоти на 60-100 % досягалося протягом двох днів. Тому слід підбирати альтернативну антибактеріальну або додаткову протисудомну терапію.

Пробенецид конкурує з Дорипуром за канальцеву секрецію i знижує нирковий кліренс дорипенему. У ході досліджень взаємодії середнє значення AUC збільшилось на 75 % після одночасного застосування з пробенецидом. Тому одночасне застосування Дорипуру i пробенециду не рекомендується.

Особливості застосування

У пацієнтів, які отримують бета-лактамнi антибіотики, можуть виникати серйозні, а іноді летальні реакції гiперчутливостi (анафілактичні реакції). Перед початком лікування Дорипуром необхідно з'ясувати, чи були у пацієнта реакції гiперчутливостi на інші активні субстанції цього класу або бета-лактамнi антибіотики. Пацієнтам, які мали раніше такі реакції, Дорипур слід застосовувати з обережністю. У разі виникнення реакції гiперчутливостi на Дорипур його необхідно одразу ж вiдмiнити i провести вiдповiдне лiкування. Серйозні гострі реакції гiперчутливостi (анафілактичні) потребують невідкладної терапії.

Під час лікування іншими карбапенемами рідко спостерігалися судоми. Під час клінічних досліджень судоми частіше виникали у пацієнтів з наявними розладами нервової системи (такими як інсульт або судоми в анамнезі), порушеннями функції нирок та у разі застосування препарату у дозі вище 500 мг.

При виборі Дорипуру для лікування конкретного пацієнта слід взяти до уваги доцільність застосування антибіотиків групи карбапенемів з огляду на такі фактори, як тяжкість перебігу захворювання, поширеність резистентності серед інших груп антибактеріальних препаратів та ризик виділення карбапенемрезистентного збудника.

Необхідно бути обережними з вибором та дозою антибіотика для лікування пацієнтів з пізньою стадією пневмонії, асоційованою зі штучною вентиляцією легень (> 5 днів госпіталізації), або інших нозокоміальних пневмоній, спричинених збудниками зі зниженою чутливістю чи Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp. (див. «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування з аміноглікозидом показане при інфекції, спричиненій Pseudomonas aeruginosa (див. «Показання»).

Псевдомембранозний коліт, спричинений С. difficile, може виникати при лiкуваннi майже всіма антибактеріальними препаратами i варіювати від легкого до такого, що загрожує життю. Тому необхідно пам'ятати про це ускладнення, якщо у пацієнта, який отримує Дорипур, виникає діарея.

Застосування Дорипуру, як i інших антибіотиків, пов'язане з виникненням та відбором штамів зі зниженою чутливістю. Пацієнта слід ретельно контролювати протягом лiкування. При розвитку суперiнфекцiї слід вжити вiдповiдних заходів. Тривалого лiкування дорипенемом слід уникати.

Одночасне застосування дорипенему та вальпроєвої кислоти/натрію вальпроату не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При дослiдженнi інгаляційного застосування спостерігалося виникнення пневмонiту. Дорипур не слід вводити таким шляхом.

Концентрація метаболіту дорипенему-М-1 у пацієнтів, які знаходяться на тривалій нирковій замісній терапії, може бути підвищеною, однак немає доступних даних досліджень in vivo. У метаболіта недостатня цільова фармакологічна активність, але інші фармакологічні ефекти невідомі, тому рекомендується ретельний клінічний моніторинг.

У ході двох клінічних досліджень, що стосувались нозокомiальної пневмонії (979 пацієнтів), у 60 % придатних для клінічної оцінки пацієнтів спостерігалася пневмонія, пов'язана зі ШВЛ. Серед пацієнтів, які знаходились на ШВЛ, у 50 % була пізня інфекція (що виникла через 5 днів i більше після початку ШВЛ), стан 54 % пацієнтів оцінювався за шкалою АРАСНЕ ІІ вище 15 балів i 32 % одночасно застосовували амiноглiкозиди (76 % - більше 3 днів).

У ході двох клінічних випробувань, що стосувались ускладнених iнтраабдомiнальних інфекцій (962 пацієнти), найчастішою інфекцією у пацієнтів, які лікувалися Дорипуром, був ускладнений апендицит (62 %). 51 % з них мали генералізований перитоніт на початку. Інші інфекції включали перфорацію товстої кишки (20 %), ускладнений холецистит (5 %) та інфекції іншої локалізації (14 %). Стан 11 % пацієнтів оцінювався за шкалою АРАСНЕ ІІ більше 10 балів. 9,5 % мали постоперативнi інфекції, 27 % - поодинокі або складні iнтраабдомiнальнi абсцеси i 4 % - супутню бактерiємiю на початку.

У ході двох клінічних досліджень, що стосувались ускладнених інфекцій сечових шляхів (1179 пацієнтів), у 52 % пацієнтів, які лікувалися Дорипуром, спостерігалися ускладнені інфекції нижнього вiддiлу сечового тракту i у 48 % був пієлонефрит, у тому числі ускладнений - у 16 % пацієнтів. У 54 % пацієнтів були постiйнi ускладнення, у 9 % пацієнтів була супутня бактерiємiя i 23 % - інфіковані левофлоксацинрезистентними уропатогенами на початку.

Досвід лiкування пацієнтів із дуже ослабленим імунітетом, які отримували iмуносупресорну терапію, та пацієнтів з тяжким ступенем нейтропенії обмежений, оскільки ці групи пацієнтів були виключені з 3-ої фази досліджень.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає достатніх клінічних даних щодо застосування Дорипуру вагітним жінкам. Потенційний ризик для людини невідомий. Дорипенем слід застосовувати лише у тих випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для дитини.

Годування груддю.

Невідомо, чи потрапляє дорипенем у грудне молоко жінки. При продовженні терапії дорипенемом слід оцінити необхідність лікування матері та годування груддю дитини.

Фертильність.

Немає клінічних даних щодо впливу Дорипуру на репродуктивні функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено досліджень щодо оцінки впливу Дорипуру на здатність керувати автомобілем i працювати з іншими механізмами. Виходячи з даних щодо побічних реакцій, що спостерігалися, не очікується, що Дорипур впливатиме на керування автомобілем та роботу з технікою.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Рекомендовані дози i спосіб застосування наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

* Слід оцінити можливість застосування 1 г два рази на добу у вигляді 4-годинної інфузії для пацієнтів з підвищеним кліренсом креатиніну (частково для пацієнтів з кліренсом креатиніну (≥ 150 мл/хв) та/або при інфекціях, спричинених неферментуючими грам-негативними патогенами (таких як Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.).

**Базуються переважно на ФК/ФД-аналiзi, 4-годиннi iнфузiї можуть бути більш прийнятними для інфекцій з менш чутливим патогенезом (див. розділ «Фармакологiчнi властивості»). Цей режим дозування також обґрунтований для дуже тяжких інфекцій.

Тривалість лікування.

Звичайна тривалість терапії дорипенемом коливається від 5 до 14 днів і залежить від тяжкості інфекції, місцезнаходження ураження, інфекційного збудника і клінічної реакції пацієнта. Звичайна тривалість лікування пацієнтів з нозокоміальною (госпітальною) пневмонією, в тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією, складає від 10 до 14 днів і вище цього діапазону для пацієнтів з інфекціями, викликаними неферментуючими грамнегативними патогенами (такими як Pseudomonas spp. і Acinetob acter spp.).

Не була встановлена безпека препарату при більш тривалих періодах терапії дорипенемом. У разі внутрішньовенного лікування дорипенемом відразу після настання клінічного поліпшення може бути доцільним перехід на відповідні рівні пероральної терапії для завершення курсу лікування.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років).

Пацієнтам літнього віку корекція дози практично не потрібна, за винятком випадків помірної та тяжкої ниркової недостатності.

Ниркова недостатність.

Хворимх з легким ступенем ниркової недостатності (показники кліренсу креатиніну (КК) від > 50 до £ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна.

Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну від ≥ 30 до £ 50 мл / хв) доза дорипенему має становити 250 мг кожні 8 годин. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) рекомендована доза дорипенему становить 250 мг кожні 12 годин. Для хворих, яким призначено 1 г кожні 8 годин в режимі 4-годинної інфузії, дозу потрібно так само скоригувати (помірне порушення функції нирок - 500 мг кожні 8 годин; тяжка ниркова недостатність - 500 мг кожні 12 годин).

Через обмеженість клінічних даних та очікуване збільшення впливу дорипенему і його метаболіту (дорипенем-М-1) лікарський засіб дорипенем для ін'єкцій слід призначати з обережністю хворим з тяжкою нирковою недостатністю.

Дозування для хворих, що перебувають на діалізі.

Рекомендації з дозування дорипенему для застосування цій категорії пацієнтів у разі тривалої (у зв'язку з нирковою недостатністю) діалізної терапії систематизовані в таблиці 3.

Таблиця 3

ТНЗТ - тривала ниркова замісна терапія; ТВВГ - тривала веновенозна гемофільтрація; ТВВГДФ - тривала веновенозна гемодіафільтрація; МІК - мінімальна інгібуюча концентрація.

а для пацієнтів з гострою нирковою недостатністю, які перебувають на ТНЗТ, повинен становити час інфузії 4 години, оскільки у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю може збільшуватися не нирковий кліренс карбапенемів;

b для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю можуть бути прийнятними 1- або 4-годинні інфузії. За даними досліджень ФК/ФД, 4-годинна інфузія може бути більш прийнятною для максимізації інтервалу між інфузіями для досягнення плазмової концентрації дорипенему рівня мінімальної інгібуючої концентрації (%Т > МІК).

Рекомендації з дозування для патогенів з МІК > 1 мг/л не підтверджені для безперервної замісної ниркової терапії у зв'язку з потенційним накопиченням дорипенему та метаболіту дорипенему-М-1. Для хворих, які отримують безперервну замісну ниркову терапію, рекомендується безперервний моніторинг з безпеки через обмеженість клінічних даних та очікуване збільшення впливу метаболіту дорипенему-М-1.

Існує недостатньо інформації, щоб виробити рекомендації з коригування дози для пацієнтів, що знаходяться на інших формах діалізу.

Печінкова недостатність.

Корекція дози не потрібна.

Діти.
На даний час не була встановлена безпека і ефективність дорипенему для дітей (віком до 18 років).

Приготування розчину.

Приготування дози розчину для інфузій 250 мг/500 мг з використанням флакону з препаратом 250 мг/500 мг.

1. Додати 10 мл стерильної води для ін'єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду у флакон з порошком та збовтати до одержання суспензії.

2. Перевірити суспензію візуально на вiдсутнiсть сторонніх частинок. Примітка: суспензія не використовується для інфузії.

3. Відібрати суспензію за допомогою шприца та голки, після чого додати її до розчиу для ін'єкцій хлориду натрію (0,9%) або розчину для ін'єкцій глюкози (5%), у кількості 50 мл/100 мл і перемішати до повного розчинення.

Ці розчини вводяться шляхом інфузії з метою введення дози дорипенему по 250 мг або по 500 мг.

Приготування дози розчину для інфузій 250 мг з використанням флакону з препаратом 500 мг.

1. Додати 10 мл стерильної води для ін'єкцій або 0,9 % розчину натрію хлориду у флакон по 500 мг та збовтати до одержання суспензії.

2. Перевірити суспензію візуально на вiдсутнiсть сторонніх частинок. Примітка: суспензія не використовується для інфузії.

3. Відібрати суспензію за допомогою шприца та голки, після чого додати її до розчиу для ін'єкцій хлориду натрію (0,9%) або розчину для ін'єкцій глюкози (5%), у кількості 100 мл і перемішати до повного розчинення.

4. Відібрати 55 мл розчину з контейнеру для інфузій і утилізувати. Ввести залишок розчину шляхом інфузії з метою введення дози дорипенему, що складає 250 мг.

Розчин для інфузій (Дорипур) може бути від прозорого безбарвного до прозорого світло-жовтого кольору. Зміни у забарвленні у цих межах не впливають на ефективність препарату.

Невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.

Діти.

Дорипур не рекомендується призначати дітям (віком до 18 років) через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності його застосування.

Передозування.

У фазі 1 дослідження у здорових добровольців, які отримували 2 г дорипенему шляхом 1-годинних інфузій кожні 8 годин у період від 10 до 14 днів, була високою частота висипань (5 з 8 пацієнтів). Висипання зникали протягом 10 днів після закінчення застосування дорипенему.

У разі передозування слід припинити введення Дорипуру i здійснювати підтримуючі заходи до його елімінації нирками. Дорипенем видаляється з організму шляхом гемодiалiзу, однак не описано жодного випадку застосування гемодiалiзу при передозуванні.

Побічні реакції

Частота небажаних реакцій при застосуванні по 500 мг дорипенему, кожні 8 годин під час клінічних досліджень становила 32 %. Дорипенем було відмінено через небажані реакції у 0,1 % пацієнтів. Небажаними реакціями, що призвели до вiдмiни дорипенему, були нудота (0,1 %), діарея (0,1 %), свербіж (0,1 %), грибкові інфекції вульви (0,1 %), підвищення рівня печінкових ферментів (0,2 %) та шкiрнi висипання (0,2 %). Найчастішими небажаними реакціями були головний біль (10 %), діарея (9 %) та нудота (8 %).

Небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, наведено нижче. Частоту небажаних реакцій класифікували так:

дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); невідомо (не можна встановити з наявних даних).

У кожній групі за частотою побічні реакції наведені у порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 4

Побічні реакції, що можуть виникати при лікуванні дорипенемом

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС в недоступному для дітей місці.

Зберігання приготовленого розчину.

Після розчинення у стерильній воді для ін'єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін'єкцій (фізіологічний розчин) суспензію Дорипуру можна зберігати у флаконі протягом однієї години перед її розведенням в iнфузiйному розчині.

Підготований розчин для інфузій слід використовувати негайно. Якщо розчин відразу не використовується, час до використання, як правило, не повинен перевищувати 24 години при зберіганні в умовах 2 - 8 °C.

Упаковка. 1 флакон з порошком для розчину для інфузій у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ауронекст Фарма Пвт. Лтд., Індія / Auronext Pharma Private Limited, India.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

А-1128, PIICO Індастріал ареа Фаза ІІІ, Бхіваді Дістрікт - Алвар, Раджастан, 301 019, Індія/A-1128, RIICO Industrial Area Phase III, Bhiwadi District - Alwar, Rajasthan, 301 019, India

Заявник

Ауробіндо Фарма Лтд, Індія / Aurobindo Pharma Ltd, India.