Доксторед

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ДОКСТОРЕД

(DOXTORED)

Склад

діюча речовина: docetaxel;

1 мл містить доцетакселу (безводного) 20 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин від блідо-жовтого до коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка:

Доцетаксел - антинеопластичний засіб, механізм дії якого полягає в стимулюванні об'єднання тубуліну в стабільні мікротрубочки та інгібування їх розпаду, що призводить до суттєвого зниження рівня вільного тубуліну. При зв'язуванні доцетакселу з мікротрубочками кількість протофіламентів не змінюється. Встановлено, що доцетаксел in vitro руйнує мікротубулярну сітку в клітинах, яка необхідна для здійснення життєво важливих клітинних функцій на стадіях мітозу та інтерфази.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин тварин (мишей) і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини.

Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р- глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин тварин, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика:

Абсорбція

Фармакокінетика доцетакселу вивчалась в ході досліджень І фази у хворих на рак після введення 20-115 мг/м2 препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення у α-, β- та γ- фаз 4 хвилини, 36 хвилин та 11,1 години відповідно. Тривалий період напіввиведення в останній фазі частково зумовлений відносно повільним вивільненням доцетакселу з периферичної камери.

Розподіл

Після введення дози 100 мг/м2 шляхом інфузії тривалістю 1 годину, середня пікова концентрація препарату у плазмі складає 3,7 мкг/мл з показником AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об'єму розподілу становлять 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Міжіндивідуальні відмінності показників загального кліренсу складають приблизно 50 %. Доцетаксел зв'язується з білками плазми більше ніж на 95 %.

Виведення

У трьох пацієнтів, хворих на рак, проводилося дослідження із застосуванням міченого радіоізотопу 14С-доцетакселу. Впродовж семи днів доцетаксел виводився із сечею і калом після окислювального метаболізму трет-бутилової ефірної групи за участі цитохрому Р450; екскреція з сечею й калом становила відповідно, 6 % і 75 % від введеного ізотопу. Близько 80 % ізотопу, що виявлялась в калі, виводилися протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох неактивних метаболітів у незначних кількостях та незміненого препарату в дуже низькій кількості.

Застосування в особливих групах пацієнтів

Вік та стать

Популяційний фармакокінетичний аналіз із застосуванням доцетакселу було проведено у 577 пацієнтів. Фармакокінетичні параметри, що проходили оцінку за допомогою цієї моделі, були дуже подібними до отриманих за результатами досліджень І фази. Фармакокінетика доцетакселу не змінювалась в залежності від віку або статі пацієнта.

Печінкова недостатність

У незначної кількості пацієнтів (n =3D 23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки ( рівні АЛТ (аланінамінотрансферази) і АСТ (аспартатамінотрансферази) у ≥1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМН), разом зі сростанням рівня лужної фосфатази ≥2,5 раза вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27%.

Затримка рідини в організмі

Кліренс доцетакселу не змінювався у пацієнтів з легкою або помірною затримкою рідини в організмі. Дані щодо хворих із тяжкою затримкою рідини відсутні.

Комбінована терапія. Доксорубіцин

При комбінованому застосуванні доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцинолу (метаболіт доксорубіцину) в плазмі. Не відмічено змін фармакокінетики доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну - 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до такого при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

Доцетаксел в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом призначають для ад'ювантної терапії пацієнтів з:

· операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

· операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Пацієнтам з операбельним раком молочних залоз без ураження лімфатичних вузлів ад'ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел в комбінації з доксорубіцином застосовують для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Монотерапію доцетакселом призначають для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел в комбінації з трастузумабом призначають для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел в комбінації з капецитабіном призначають для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної хіміотерапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень

Доцетаксел призначають для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел в комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел в комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунку

Доцетаксел в комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначають для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального відділу, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетаксел в комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання. Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів < 1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки. Необхідно враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, що застосовуються в комбінації з доцетакселом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому Р450-3А, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв'язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих лікарських засобів, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) рекомендовано здійснювати ретельний клінічний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ

«Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором

CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49 %.

Фармакокінетика доцетакселу на фоні застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв'язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro, препарати, які також мають високий рівень зв'язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв'язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв'язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв'язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася у разі одночасного застосування цих препаратів. Існують деякі дані, отримані за результатами неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

Особливості застосування

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату. Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом - нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мл3.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мл3 протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, що отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF-ДЦ5-Ф (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил)), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ (гранулоцитарний-макрофагальний колонієстимулюючий фактор). Пацієнти, які лікуються ДЦ5-Ф, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) мають отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються ДЦ5-Ф, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм, генералізовані висипання/еритема або анафілаксія, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипів з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Респіраторні розлади. Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже наявних необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м2 визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН (верхню межу норми) і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок у результаті токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв'язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м2; рівень печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ВМН; таким чином, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нейротоксичність. Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксичність. У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція.

Розлади з боку органів зору. У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам з порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші застереження. Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад'ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія. Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Лейкоз. Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, що лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в ≥ 4 лімфатичні вузли. Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку.

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення кількості випадків побічних явищ ступеня вираженості 3-4, пов'язаних з лікуванням, серйозних побічних явищ, пов'язаних з лікуванням, та ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком понад 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, пов'язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти - віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в'ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин. Цей лікарський засіб містить етиловий спирт, кількість якого становить 50 % загального об'єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Препарат шкідливий для пацієнтів, що страждають на алкоголізм.

Слід брати до уваги вміст спирту у препараті у разі призначення його вагітним жінкам або жінкам, які годують груддю, а також дітям і пацієнтам з груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією.

Необхідно брати до уваги можливий вплив препарату на центральну нервову систему.

Кількість спирту, що міститься у цьому лікарському засобі, може позначатися на ефектах інших лікарських засобів.

Кількість спирту, що міститься у цьому лікарському засобі, може впливати на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами.

Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом (особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів чи їх відходів). Препарат належить до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводженні з ним та приготуванні розчинів із препаратом. При роботі з препаратом рекомендовано використання захисних рукавичок.

Якщо концентрат препарату або його розчин для інфузій потрапив на шкіру, потрібно негайно та ретельно змити його водою з милом. Якщо концентрат препарату або його розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно змити його водою.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення. Не застосовуйте інші препарати доцетакселу, що випускається у 2 флаконах (концентрат та розчинник), із цим препаратом, який випускається в 1 флаконі. Цей препарат, що містить 20 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій, не потребує попереднього розчинення і готовий для додавання до розчину для інфузій.

Кожен флакон призначений для одного використання і має бути використаний негайно після відкриття. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Для того, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу, може бути потрібно декілька флаконів препарату. Дотримуючись правил асептики, наберіть необхідну кількість препарату (концентрату для приготування розчину для інфузій), використовуючи калібрований шприц з голкою тільки розміру 21G, оскільки при застосуванні голок більшого діаметру підвищується ризик закупорки їх отвору частками гуми з пробки.

У флаконі з препаратом 20 мг/мл концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл. Необхідну кількість препарату (концентрату для приготування розчину для інфузій) слід ввести в пакет об'ємом 250 мл або флакон для інфузій, що містить 5 % розчин глюкози або 0,9 % розчин (9 мг/мл) натрію хлориду для ін'єкцій.

Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша за 190 мг, слід використовувати більший об'єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

Струсніть пакет чи флакон із розчином для інфузій, щоб їхній вміст перемішався із введеним концентратом або обережно обертайте ємність вручну для перемішування.

Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 6 годин при температурі нижче 25 °C (у тому числі із врахуванням години самої інфузії). З мікробіологічної точки зору в такому вигляді лікарський препарат має бути використаний негайно. Якщо препарат не застосовується негайно, за тривалість та умови його зберігання відповідає користувач.

Перед застосуванням розчин для інфузії препарату, як і всі препарати, призначені для парентерального введення, слід уважно оглянути; розчини, що містять осад або кристали, або є каламутними, використовувати не можна.

Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Розчин доцетакселу для інфузій вводять внутрішньовенно шляхом інфузії тривалістю 1 година за кімнатної температури (не вище 25 °С) та при нормальному освітленні. Флакони препарату слід зберігати при температурі 2-25°С. Якщо флакони зберігаються в холодильнику, перед застосуванням потрібно витримати необхідну кількість флаконів препарату при кімнатній температурі (не вище 25 °С) протягом приблизно 5 хвилин.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Дані про застосування доцетакселу під час вагітності відсутні. У тварин доцетаксел виявляв ембріотоксичну та фетотоксичну дію; крім цього, у тварин застосування препарату призводило до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел при застосуванні у вагітних жінок може виявляти шкідливий вплив на плід. У зв'язку з цим доцетаксел не слід призначати під час вагітності, крім випадків наявності життєвих показань. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності та негайно інформувати особистого лікаря у разі настання вагітності. Під час всього періоду лікування слід користуватись ефективними методами контрацепції.

Годування груддю. Доцетаксел є ліпофільною речовиною, проте невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, з огляду на можливість розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом необхідно припинити годування груддю.

Фертильність

В доклінічних дослідженнях доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин - самців. Тому чоловікам, які отримують доцетаксел, рекомендується застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення та звернутись за консультацією з приводу консервування сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортними засобами або роботі з механізмами не проводились. Етанол, який входить до складу препарату, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід застосовувати виключно під наглядом терапевта, компетентного у проведенні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози. При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка, раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказана) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; першу дозу приймають за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози. Для ад'ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфаміду (500 мг/м2) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м2. Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м2 застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2).

У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводили наступного дня після введення першої дози трастузумабу. Далі дози доцетакселу застосовувалися відразу після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують в дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м2 двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою.

Недрібноклітинний рак легень. При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м2, одразу після чого вводять цисплатин 75 мг/м2 протягом 30-60 хв. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75 мг/м2.

Рак простати. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потрібно профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування нижче»).

Рак голови та шиї. Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, що брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, яким призначали доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження TAX 323). Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), яка продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати застосовують кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження TAX 324). Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин 100 мг/м2 інфузійно протягом 0,5-3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м2/добу), яка продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати застосовують кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Корекція дози під час лікування.

Загальні принципи. Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥ 1500 клітин/мм3. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить < 500 клітин/мм3 протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 мг/м2 або з 75 до 60 мг/м2. Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м2, препарат слід відмінити.

Ад'ювантна терапія раку молочної залози. Для пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Для пацієнтів, у яких розвинувся стоматит ІІІ або ІV ступеня тяжкості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином. Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м2 в комбінації з цисплатином пік зниження рівня лейкоцитів був < 25 000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м2.

У комбінації з капецитабіном. Особливості корекції дози капецитабіну викладені в Інструкції для медичного застосування лікарського засобу капецитабіну.

Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли має проводитися наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100 % початкової дози препаратів.

Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м2.

У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в Інструкції для медичного застосування лікарського засобу трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. У разі якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. Якщо і далі розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують з 60 до 45 мг/м2. У разі якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м2. Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня > 1500 клітин/мм3, тромбоцитів - до рівня > 100 000 клітин/мм3. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1. Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних Інструкціях для медичного застосування лікарських засобів. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з

6-ї по 15-ту добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м2, для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В базовому клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення з дослідження були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ВМН; таким чином, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.

При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75 %.

Розведений розчин

Термін придатності інфузійного розчину після фінального розведення при зберіганні при температурі не вище 25°С в мішках, вироблених не з ПВХ, включаючи 1 годину інфузії, становить 6 годин.

Термін придатності інфузійного розчину при зберіганні при температурі 2-8°С в мішках, вироблених не з ПВХ, складає 48 годин.

Діти. Не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і ефективності препарату для цієї категорії хворих. Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування препарату для лікування дітей не отримані. Безпека та ефективність препарату для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені. Немає значущих доказових даних про застосування препарату дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ та ІІІ типів.

Передозування. Специфічний антидот при передозуванні доцетакселу невідомий. При передозуванні пацієнта необхідно перевести до спеціалізованого відділення й ретельно контролювати показники життєвих функцій. При передозуванні можливе посилення побічних ефектів. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення діяльності кісткового мозку, периферичні нейротоксичнісні порушення та запалення слизових оболонок. Після виявлення передозування пацієнти повинні якнайшвидше отримати Г-КСФ в терапевтичних дозах. За потреби слід вжити додаткові симптоматичні заходи.

Побічні реакції.

Зведені дані профілю безпеки препарату для всіх показань. Дані про побічні реакції, які було розцінені як імовірно пов'язані із застосуванням доцетакселу, були отримані з досліджень за участю таких пацієнтів:

1312 та 121 пацієнт, які отримували доцетаксел у формі монотерапії у дозах 100 мг/м² та 75 мг/м² відповідно;

258 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином;

406 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином;

92 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом;

255 пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з капецитабіном;

332 пацієнти, які отримували доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном (наведені клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);

1276 пацієнтів (744 і 532 пацієнти у дослідженнях TAX 316 та GEICAM 9805 відповідно), які отримували доцетаксел у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);

300 пацієнтів з аденокарциномою шлунка (221 пацієнт з частини дослідження у рамках III фази і 79 пацієнтів з частини дослідження у рамках II фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням);

174 та 251 пацієнт з раком голови та шиї, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (наведено клінічно значущі побічні реакції, пов'язані з лікуванням).

Ці реакції були описані з використанням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь вираженості 3 =3D G3; ступінь вираженості 3-4 =3D G3/4; ступінь вираженості 4 =3D G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції, які виникали найчастіше на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-му добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм3) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 % проти 31 %) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 % проти 23 %).

Найбільш часті (≥5 %) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, для яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в Інструкції для медичного застосування лікарського засобу капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижчезазначені побічні реакції:

З боку імунної системи. Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи. Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипом, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, який часто супроводжувався свербежем. Найчастіше висип з'являвся протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висип з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках - болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції. Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше - плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 2. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату доцетакселу як монотерапії у дозі 100 мг/м²

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату доцетакселу 100 мг/м2 як монотерапії.

З боку крові та лімфатичної системи. Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

З боку нервової системи. Є дані щодо оборотності ураження нервової системи у 35,3 % пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73 % реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21 доби.

Загальні порушення та місцеві реакції. Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі - 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізніше у пацієнтів, що отримали премедикацію (середня кумулятивна доза - 818,9 мг/м2), порівняно із пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза - 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Таблиця 3. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при застосуванні препарату доцетакселу як монотерапії у дозі 75 мг/м²

Таблиця 4. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м2 в комбінації з доксорубіцином

Таблиця 5. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Таблиця 6. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом.

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часті: гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня проти 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 76 % - ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, що приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 % проти 17 % порівняно з пацієнтами, що знаходяться на монотерапії доцетакселом).

З боку серця. Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, що приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, що знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, тоді як у групі, якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Таблиця 7. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком молочної залози при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецітабіном

Таблиця 8. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком передміхурової залози при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Таблиця 9. Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад'ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження

TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) - зведені дані

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м2 у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад'ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805).

З боку нервової системи. У дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

З боку серця. У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5 %) в групі застосування схеми TAC і у 17 пацієнтів (2,3 %) в групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність (ЗСН). В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта в кожній з груп, ЗСН була діагностована через більш ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти в групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6 %) в групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6 %) в групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність. Одна пацієнтка в групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів в групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 96 місяців) алопеція залишалася у 29 пацієнтів в групі застосування схеми TAC (3,9 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2 %).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців), була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2 %) в групі застосування схеми TAC і у 35 пацієнтів (6,7 %) в групі застосування схеми FAC.

Алопеція, пов'язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9 %) в групі застосування схеми TAC і у 30 пацієнток (5,8 %) в групі застосування схеми FAC.

З з боку репродуктивної системи та молочних залоз. У дослідженні TAX 316 із 202 пацієнток, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася аменорея, у 121 пацієнтки аменорея зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Загальні розлади та реакції у місці введення. У дослідженні TAX 316 з-поміж 119 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми TAC, у 19 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження; з-поміж 23 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми FAC, у 4 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження.

У дослідженні GEICAM 9805 лімфатичний набряк спостерігався в кінці хіміотерапії у 4 з 5 пацієнток в групі застосування схеми TAC і у 1 з 2 пацієнток в групі застосування схеми FAC і не зник протягом періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців). Астенія зберігалася і у період подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у 12 пацієнток (2,3 %) в групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8 %) в групі застосування схеми FAC.

Гострий лейкоз/ мієлодиспластичний синдром. Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 4 із 744 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнтів у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC.

Після 10 років подальшого спостереження у дослідженні GEICAM 9805 гострий лейкоз виник у 1 з 532 (0,2%) пацієнток в групі застосування схеми TAC. В групі застосування схеми FAC жодних випадків не спостерігалося.

У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення. У таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції в пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилась після того, як така профілактика стала обов'язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 10. Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Таблиця 11. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та

5-фторурацилом

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом.

З боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Таблиця 12. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з раком голови та шиї при застосуванні препарату доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та

5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії

(дослідження TAX 323)

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324)

Дані постмаркетингового спостереження.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи). Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

З боку крові та лімфатичної системи. Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи. Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального.

Розлади з боку нервової системи. Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

З боку органів зору. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади проходили самі по собі після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки підвищеної сльозоточивості із супутнім кон'юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ).

З боку органів слуху та рівноваги. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

З боку серця. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

З боку судин. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

З боку травної системи. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні розлади. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

З боку нирок та сечовивідних шляхів. Повідомлялося про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипів, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса- Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомлялося про випадки стійкої алопеції (частота невідома).

Загальні розлади та місцеві реакції. Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та аліментарні розлади. Повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані із дегідратацією, блюванням та пневмонією.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 1 мл (20 мг) або 4 мл (80 мг) у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд (Виробничий відділ - 7).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Дільниця № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Індія.