Джентадуето®

Інструкція по застосуванню

ДЖЕНТАДУЕТО®

(JENTADUETO®)

Склад

діючі речовини: лінагліптин, метформіну гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг лінагліптину та 850 мг або 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: аргінін, крохмаль кукурудзяний, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад плівкового покриття: таблетки 2,5 мг/850 мг: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), пропіленгліколь, гіпромелоза, тальк;

таблетки 2,5 мг/1000 мг: титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), пропіленгліколь, гіпромелоза, тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 2,5 мг/850 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-оранжевого кольору, з символом компанії «Берінгер Інгельхайм» з одного боку та знаком «D2/850» з іншого боку;

таблетки 2,5 мг/1000 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору, з символом компанії «Берінгер Інгельхайм» з одного боку та знаком «D2/1000» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Гіпоглікемізуючі препарати за винятком інсулінів. Комбінації пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. Метформін і лінагліптин. Код АТХ A10B D11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

У препараті ДЖЕНТАДУЕТО об'єднано два антигіперглікемічні лікарські засоби, механізм дії яких доповнює один одного, призначені для покращення глікемічного контролю у пацієнтів з діабетом 2-го типу: лінагліптин, інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), та метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів.

Лінагліптин

Лінагліптин є інгібітором ферменту ДПП-4, який бере участь в інактивації гормонів інкретинів - глюкагоноподібного пептиду 1 типу (GLP-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP). Ці гормони швидко руйнуються ферментом ДПП-4. Обидва гормони-інкретини беруть участь у підтриманні концентрації глюкози на фізіологічному рівні. Базальні концентрації GLP-1 і GIP протягом доби низькі, вони швидко підвищуються одразу після вживання їжі. GLP-1 і GIP підсилюють біосинтез інсуліну та його секрецію бета-клітинами підшлункової залози при нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові. Крім того, GLP-1 знижує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, що призводить до зменшення продукції глюкози в печінці. Лінагліптин активно зв'язується з ферментом ДПП-4 (зв'язок оборотний), що викликає стійке підвищення концентрації інкретинів і тривале збереження їх активності. Лінагліптин збільшує секрецію інсуліну в глюкозозалежний спосіб та знижує секрецію глюкагону, що призводить до нормалізації рівня глюкози в крові. Лінагліптин селективно зв'язується з ферментом ДПП-4 і має в 10000 разів більшу селективність щодо ДПП-4 порівняно з ферментами дипептилпептидази-8 або дипептилпептидази-9 in vitro.

Метформін

Метформін належить до групи бігуанідів, що мають антигіперглікемічну властивість та сприяють зниженню рівня глюкози у крові як натще, так і після вживання їжі. Метформін не стимулює вироблення інсуліну, тому не викликає гіпоглікемію.

Дія метформіну зумовлена трьома механізмами:

· скорочення продукування глюкози у печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;

· підвищення чутливості м'язів до інсуліну, покращення захоплення глюкози периферичними тканинами та її утилізації;

· сповільнення всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену за рахунок впливу на глікогенсинтетазу. Метформіну гідрохлорид покращує функціональну активність усіх відомих на сьогоднішній день видів транспортерів глюкози (GLUT).

У людей, незалежно від його впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид чинить сприятливу дію на обмін жирів. Це було продемонстровано в ході контрольованих середньострокових або довгострокових клінічних досліджень: застосування метформіну гідрохлориду у терапевтичних дозах знижує рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності та тригліцеридів.

Фармакокінетика.

ДЖЕНТАДУЕТО

Дослідження біоеквівалентності у здорових добровольців показали, що комбінований препарат ДЖЕНТАДУЕТО (лінагліптин/метформіну гідрохлорид) у формі таблеток є еквівалентним сумісному застосуванню лінагліптину та метформіну гідрохлориду у формі таблеток окремо.

Прийом препарату ДЖЕНТАДУЕТО у дозі 2,5/1000 мг з їжею не обумовив змін у загальній дії лінагліптину. Щодо метформіну, то зміни AUC не відбувались, проте середня пікова концентрація метформіну в сироватці крові зменшилась на 18 % при прийомі з їжею. При прийомі метформіну після їди спостерігалась затримка у часі досягнення пікової концентрації в сироватці крові на дві години. Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Нижче описуються фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин препарату ДЖЕНТАДУЕТО.

Лінагліптин

Фармакокінетика лінагліптину була всебічно вивчена при застосуванні здоровим добровольцям і пацієнтам із цукровим діабетом 2-го типу. Після прийому лінагліптин у дозі 5 мг швидко всмоктувався, пікова концентрація в сироватці крові (середній Tmax) досягалася через 1,5 години.

Концентрація лінагліптину в плазмі знижується в три фази, з довгим кінцевим періодом напіввиведення (кінцевий період напіввиведення лінагліптину становить понад 100 годин), що в основному зумовлено стійким зв'язуванням лінагліптину з ферментом ДПП-4 та не сприяє накопиченню препарату. Ефективний період напіввиведення накопиченого лінагліптину після багаторазового перорального прийому в дозі 5 мг становить приблизно 12 годин. У разі прийому лінагліптину в дозі 5 мг 1 раз на день стійкі концентрації лінагліптину в плазмі досягаються після третьої дози. Показник AUC лінагліптину в плазмі крові збільшився приблизно на 33 % після прийому доз по 5 мг у стані спокою порівняно з першою дозою. Внутрішньо- та міжсуб'єктні коефіцієнти змін AUC лінагліптину були незначними (12,6 % та 28,5 % відповідно). Зважаючи на зв'язування лінагліптину з ДПП-4, що залежить від концентрації, фармакокінетика лінагліптину, що базується на загальному впливі, не є лінійною; фактично, загальний показник AUC лінагліптину в плазмі крові збільшувався дещо менше ніж пропорційно дозі, в той час як незв'язаний AUC підвищується приблизно пропорційно до дози. Фармакокінетика лінагліптину у здорових добровольців і в пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу була, в цілому, аналогічною.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність лінагліптину становить приблизно 30 %. Прийом лінагліптину разом з їжею, що містить велику кількість жирів, подовжував період досягнення Cmax на 2 години і зменшував Cmax на 15 %, але вплив на AUC0-72 год не спостерігався. Клінічно значущий вплив змін Cmax та Tmax не очікується. Отже, лінагліптин можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Внаслідок зв'язування з тканинами середній уявний об'єм розподілу у стані спокою після одноразового внутрішньовенного введення лінагліптину в дозі 5 мг здоровим добровольцям становить приблизно 1110 л, що вказує на інтенсивний розподіл у тканинах.

Зв'язування лінагліптину з білками плазми залежить від його концентрації, зменшуючись від 99 % при 1 нмоль/л до 75-89 % при > 30 нмоль/л, що відображає насичення зв'язування лінагліптину з ДПП-4 зі збільшенням його концентрації. При високій концентрації, коли виникає повне насичення ДПП-4, 70-80 % лінагліптину зв'язується з іншими білками плазми (не з ДПП-4), а 20-30 % лінагліптину знаходиться в плазмі у незв'язаному стані.

Біотрансформація

Після перорального застосування [14C] лінагліптину в дозі 10 мг приблизно 5 % міченої речовини виводилося із сечею. Метаболізм відіграє вторинну роль у виведенні лінагліптину. Був виявлений один основний метаболіт лінагліптину з відносною експозицією 13,3 % у рівноважній концентрації. Метаболіт є фармакологічно неактивним і тому не сприяє інгібіторній активності лінагліптину щодо ДПП-4 в плазмі крові.

Виведення

Через 4 дні після перорального застосування міченого лінагліптину [14С] у здорових добровольців виводилося приблизно 85 % дози (80 % - з калом і 5 % - із сечею). Нирковий кліренс у стані спокою становив приблизно 70 мл/хв.

Особливі категорії пацієнтів

Ниркова недостатність

Вплив лінагліптину у рівноважній концентрації у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня був порівнянний з показниками здорових добровольців. При помірній нирковій недостатності спостерігалося помірне збільшення впливу (приблизно в 1,7 раза) порівняно з контрольною групою пацієнтів. Вплив у пацієнтів із діабетом 2-го типу та тяжкою нирковою недостатністю збільшився приблизно в 1,4 раза порівняно з пацієнтами з діабетом 2-го типу та нормальною нирковою функцією. Прогнози щодо AUC лінагліптину в рівноважній концентрації у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності визначали вплив, порівнянний із впливом на пацієнтів з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня. Крім того, не очікується, що лінагліптин буде значною мірою виводитися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу. Корекція дози лінагліптину для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендується; можна продовжувати приймати лінагліптин у формі таблеток у тій же сукупній добовій дозі (5 мг), якщо препарат ДЖЕНТАДУЕТО відміняють через ознаки ниркової недостатності.

Печінкова недостатність

У пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (за класифікацією Чайлда-П'ю) середні показники AUC та Cmax лінагліптину були подібними до таких у здорових добровольців після введення багаторазових доз лінагліптину по 5 мг.

Індекс маси тіла (ІМТ)

За даними демографічного фармакокінетичного аналізу фази І та фази ІІ, ІМТ не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину. Дореєстраційні клінічні дослідження стосувались ІМТ, що дорівнював 40 кг/м2.

Стать

За даними демографічного фармакокінетичного аналізу фази І та фази ІІ, стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину.

Люди літнього віку

За даними демографічного фармакокінетичного аналізу фази І та фази ІІ, вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину. Пацієнти похилого віку (віком від 65 до 80 років, найстаріший пацієнт був віком 78 років) мали концентрації лінагліптину в плазмі крові порівняні з такими у молодших пацієнтів. Мінімальні концентрації лінагліптину також вимірювались у пацієнтів літнього віку (віком > 70 років) з діабетом 2-го типу в ході дослідження фази ІІІ протягом 24 тижнів. Концентрації лінагліптину за даними цього дослідження були в межах значень, що раніше спостерігались у молодших пацієнтів з діабетом 2-го типу.

Діти

В ході фази ІІ педіатричного дослідження вивчалися фармакокінетика та фармакодинаміка лінагліптину у дозі 1 мг та 5 мг у дітей та підлітків віком від 10 до 18 років з діабетом 2-го типу. Фармакокінетичні та фармакодинамічні відповіді, що спостерігалися, були подібними до таких у дорослих пацієнтів. Лінагліптин у дозі 5 мг показав перевагу в порівнянні з дозою 1 мг щодо інгібування ДПП-4 (дипептидилпептидази-4) (72% проти 32%, р=3D0,0050) та чисельно більшого зменшення HbA1c (глікозильованого гемоглобіну) від значення, встановленого на початковому рівні (-0,63% проти -0,48%, незначуще). Через обмежену кількість даних, результати слід інтерпретувати з обережністю.

Раса

За даними сукупного аналізу наявних фармакокінетичних даних (включаючи пацієнтів європеоїдного, латиноамериканського, африканського та азійського походження), раса не мала очевидного впливу на концентрації лінагліптину в плазмі крові. Крім того, в ході спеціального дослідження фази І було встановлено, що фармакокінетичні характеристики лінагліптину у японців, китайців, європейців та афроамериканців з діабетом 2-го типу були подібними.

Метформін

Всмоктування

Після перорального прийому дози метформіну максимальна концентрація (Tmax) досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблеток метформіну гідрохлориду по 500 мг або 850 мг у здорових добровольців становить приблизно 50-60 %. Після перорального прийому неабсорбована частка, що вийшла з калом, становила 20-30 %.

Після перорального прийому абсорбція метформіну гідрохлориду є насичуваною та неповною. Фармакокінетика абсорбції метформіну гідрохлориду вважається нелінійною.

При дотриманні рекомендованих доз та режиму прийому метформіну гідрохлориду рівноважні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 24-48 годин та в цілому становлять менш ніж 1 мкг/мл. За даними контрольованих клінічних досліджень, максимальні рівні метформіну гідрохлориду в плазмі крові (Cmax) не перевищували 5 мкг/мл, навіть при прийомі максимальних доз.

Їжа зменшує ступінь та дещо затримує абсорбцію метформіну гідрохлориду. Після прийому дози 850 мг спостерігалось зменшення пікової концентрації в плазмі крові на 40 %, зменшення AUC (площі під кривою) на 25 % та затримка у часі досягнення пікової концентрації в плазмі крові на 35 хвилин. Клінічна значущість такого зменшення невідома.

Розподіл

Зв'язування з білками плазми крові є незначним. Метформіну гідрохлорид розподіляється в еритроцитах. Пік у цільній крові є меншим за пік у плазмі і досягається приблизно за однаковий час. Передбачається, що еритроцити є додатковим відділом розподілу препарату. Середній об'єм розподілу (Vd) варіювався від 63 до 276 літрів.

Біотрансформація

Метформіну гідрохлорид виводиться із сечею у незміненому вигляді. Метаболіти у людей виявлені не були.

Виведення

Нирковий кліренс метформіну гідрохлориду становить > 400 мл/хв, що вказує на те, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози явний кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години.

При погіршенні ниркової функції нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, таким чином кінцевий елімінаційний період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівнів метформіну гідрохлориду в плазмі крові.

Особливі категорії пацієнтів

Діти

Дослідження одноразових доз: після прийому одноразових доз метформіну гідрохлориду 500 мг фармакокінетичний профіль у дітей був порівнянним з тим, що спостерігався у здорових дорослих.

Дослідження багаторазових доз: є дані лише з одного дослідження. Після прийому повторних доз по 500 мг двічі на добу протягом 7 днів, пікова концентрація в плазмі крові (Cmax) та системний вплив (AUC0-t) у дітей зменшувались приблизно на 33 % та 40 % відповідно порівняно з дорослими, хворими на діабет, які отримували повторні дози 500 мг двічі на добу протягом 14 днів. Оскільки доза визначається індивідуально на основі глікемічного контролю, клінічна значущість цих даних вважається обмеженою.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю:

- у дорослих пацієнтів, якщо недостатньо глікемічного контролю при застосуванні максимально переносимої дози одного лише метформіну;

- у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування діабету, включаючи інсулін, у дорослих пацієнтів, у яких застосування максимально переносимої дози метформіну та цих лікарських засобів не забезпечує достатнього глікемічного контролю;

- у дорослих пацієнтів, які застосовували комбінацію метформіну з лінагліптином у вигляді окремих препаратів.

Інформацію щодо наявних комбінацій див. у розділах «Особливі заходи безпеки», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Будь-який тип метаболічного ацидозу (лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз).
• Діабетична прекома.
• Тяжка ниркова недостатність (ШКФ < 30 мл/хв).
• Гострі стани, що можуть змінювати ниркову функцію, такі як зневоднення, тяжка інфекція, шок.
• Захворювання, що можуть призвести до тканинної гіпоксії (особливо гострі захворювання або загострення хронічного захворювання), такі як декомпенсація серцевої недостатності, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
• Печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі заходи безпеки

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не слід застосовувати пацієнтам із діабетом 1-го типу.

Гіпоглікемія

При додаванні лінагліптину до сульфонілсечовини на фоні прийому метформіну частота випадків гіпоглікемії збільшувалась порівняно з плацебо.

Відомо, що сульфонілсечовина та інсулін спричиняють гіпоглікемію. Тому рекомендується з обережністю застосовувати препарат ДЖЕНТАДУЕТО у комбінації з сульфонілсечовиною та/або інсуліном. Може потребуватися зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гіпоглікемія не визначена як побічна реакція при застосуванні лінагліптину, метформіну або лінагліптину з метформіном. У ході клінічних досліджень частота випадків гіпоглікемії була порівняно низькою у пацієнтів, що приймали лінагліптин у комбінації з метформіном або лише метформін.

Лактоацидоз

Лактоацидоз - дуже рідкісне, але серйозне ускладнення розладу обміну речовин, що найчастіше виникає у разі гострого погіршення функції нирок, кардіо-респіраторної хвороби або сепсису. Накопичення метформіну відбувається при гострому погіршенні функції нирок і підвищує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (тяжка діарея або блювання, гарячка або зменшення вживання рідини) слід тимчасово припинити застосування метформіну та звернутися до лікаря.

Лікарські засоби, які можуть спричинити гостре погіршення функції нирок (наприклад, антигіпертензивні препарати, діуретики, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)), потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам, що отримують метформін. До інших факторів ризику лактоацидозу відносять надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування, будь-які стани, пов'язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть спричинити лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтів та/або осіб, які їх доглядають, потрібно проінформувати про ризик розвитку лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидозним диспное, болем у животі, м'язовими спазмами, астенією і гіпотермією з подальшою комою. У разі перерахованих симптомів пацієнти повинні припинити застосування метформіну та негайно звернутися до лікаря. Діагностичні лабораторні ознаки лактоацидозу включають зниження pH крові (< 7,35), підвищення рівня лактату в плазмі (> 5 ммоль/л), а також підвищену аніонну різницю та співвідношення лактат/піруват.

Введення йодовмісних контрастних речовин

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що може призвести до накопичення метформіну і збільшення ризику лактоацидозу. Лікування метформіном слід припинити до початку або на період досліджень. Лікування слід відновлювати не раніше ніж через 48 годин після досліджень та лише тоді, коли перевірка ниркової функції встановила її стабільність (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ниркова функція

Слід оцінити ШКФ перед початком терапії, а потім регулярно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Метформін протипоказаний пацієнтам із ШКФ < 30 мл/хв. Застосування метформіну слід тимчасово припинити за наявності умов, які змінюють ниркову функцію (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева функція

Пацієнти із серцевою недостатністю мають вищий ризик гіпоксії і порушення функції нирок. У хворих зі стійкою хронічною серцевою недостатністю ДЖЕНТАДУЕТО можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої і ниркової функції. Пацієнтам із гострою і нестабільною серцевою недостатністю застосування ДЖЕНТАДУЕТО протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Хірургічні операції

Лікування метформіном слід припинити на час операції із загальною, спинномозковою або епідуральною анестезією. Терапію можна відновити не раніше, ніж через 48 годин після операції або відновлення перорального харчування, і лише якщо перевірка ниркової функції підтвердила її стабільність.

Пацієнти літнього віку

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів віком від 80 років.

Зміни клінічного стану пацієнтів з попередньо контрольованим діабетом 2-го типу

Оскільки препарат ДЖЕНТАДУЕТО містить метформін, пацієнт з попередньо контрольованим діабетом 2-го типу, який приймає ДЖЕНТАДУЕТО і в якого спостерігаються аномальні лабораторні показники або клінічне захворювання (особливо невизначене), має негайно пройти дослідження на предмет кетоацидозу або лактоацидозу. Таке дослідження має включати визначення рівнів електролітів та кетонів в сироватці крові, глюкози в крові і, якщо показано, рівнів pH в крові, лактату, піруватів та метформіну. При виявленні ацидозу в будь-якій формі слід негайно припинити прийом препарату ДЖЕНТАДУЕТО та призначити відповідні коригувальні заходи.

Гострий панкреатит

Використання інгібіторів ДПП-4 пов'язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту. У ході постмаркетингових досліджень застосування лінагліптину надходили спонтанні повідомлення про побічні реакції у формі гострого панкреатиту. Пацієнтів слід інформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит лікування препаратом ДЖЕНТАДУЕТО слід припинити. Якщо діагноз гострий панкреатит підтверджено, застосування препарату не слід поновлювати. ДЖЕНТАДУЕТО слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гострим панкреатитом в анамнезі.

Бульозний пемфігоїд

У ході постмаркетингових спостережень повідомляли про випадки бульозного пемфігоїду при застосуванні лінагліптину. При підозрі на бульозний пемфігоїд застосування препарату ДЖЕНТАДУЕТО потрібно припинити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакокінетичні дослідження лікарської взаємодії з препаратом ДЖЕНТАДУЕТО не проводились, проте такі дослідження проводили щодо окремих діючих речовин, тобто лінагліптину та метформіну. Одночасне введення багаторазових доз лінагліптину та метформіну істотно не змінювало фармакокінетику лінагліптину або метформіну у здорових добровольців та пацієнтів.

Лінагліптин

Оцінка взаємодії in vitro

Лінагліптин є слабким конкурентним інгібітором ізофермента CYP3A4 (від слабкого до помірного ступеня), але не є інгібітором інших ізоферментів CYP. Лінагліптин не є індуктором ізоферментів CYP.

Лінагліптин є субстратом для Р-глікопротеїну та інгібує незначною мірою опосередкований Р-глікопротеїном транспорт дигоксину. На підставі цих даних, а також досліджень лікарської взаємодії in vivo вважається малоймовірним, що лінагліптин взаємодіятиме з іншими субстратами P-gp.

Оцінка взаємодії in vivo

Вплив інших лікарських засобів на лінагліптин

Наведені нижче клінічні дані дають підстави вважати, що ризик клінічно значущих видів взаємодії з іншими супутніми лікарськими засобами є низьким.

Метформін

Сумісне застосування багаторазових доз метформіну гідрохлориду (850 мг 3 рази на добу) та лінагліптину (10 мг 1 раз на добу) не викликало клінічно значущих змін у фармакокінетиці лінагліптину у здорових добровольців.

Похідні сульфонілсечовини

На фармакокінетику лінагліптину (5 мг) у рівноважній концентрації не впливало одночасне введення одноразових доз глібенкламіду (глібуриду) (1,75 мг).

Ритонавір

Сумісне застосування лінагліптину (одноразовий прийом 5 мг перорально) та ритонавіру (багаторазовий прийом по 200 мг перорально), активного інгібітора Р-глікопротеїну та ізоферменту CYP3A4, збільшувало значення AUC і Cmax лінагліптину приблизно в 2 та 3 рази відповідно. Незв'язані концентрації, які, як правило, становлять менше 1 % при терапевтичній дозі лінагліптину, збільшувались у 4-5 разів після одночасного введення з ритонавіром. Симуляції рівноважних концентрацій лінагліптину у плазмі крові - самостійно та з додаванням ритонавіру - продемонстрували, що збільшення впливу не обумовлює збільшення накопичення. Однак ці зміни фармакокінетики лінагліптину не вважалися клінічно значущими. Тому клінічно суттєвої взаємодії з іншими інгібіторами Р-глікопротеїну/CYP3A4 не очікується.

Рифампіцин

Багаторазове сумісне застосування лінагліптину і рифампіцину, активного індуктора Р-глікопротеїну та ізоферменту CYP3A4, призводило до зниження значень AUC і Cmax лінагліптину відповідно на 39,6 % та 43,8 % і до зниження пригнічення базальної активності ДПП-4 приблизно на 30 %. Таким чином, повна ефективність лінагліптину в комбінації з сильними індукторами Р-глікопротеїну може не досягатись, зокрема якщо їх приймають на довгостроковій основі. Сумісне застосування з іншими сильними індукторами Р-глікопротеїну і CYP3A4, такими як карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, не досліджувалось.

Вплив лінагліптину на інші лікарські засоби

У ході клінічних досліджень, що описані нижче, лінагліптин не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, варфарину, дигоксину або пероральних контрацептивних препаратів, що означає in vivo підтвердження низької імовірності взаємодії з субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-глікопротеїну та транспортером органічних катіонів (ТОК).

Метформін

Сумісне застосування лінагліптину (багаторазовий прийом по 10 мг на добу) та метформіну гідрохлориду (850 мг), субстрату ТОК, не призводило до клінічно значущих змін фармакокінетики метформіну у здорових добровольців. Таким чином, лінагліптин не є інгібітором транспорту, опосередкованого ТОК.

Похідні сульфонілсечовини

Сумісне застосування лінагліптину (багаторазовий прийом по 5 мг на добу) та глібенкламіду (глібуриду) (одноразовий прийом 1,75 мг перорально) призводило до зменшення AUC та Cmax глібенкламіду на 14 %, що не вважалось клінічно значущим. Оскільки глібенкламід метаболізується в основному CYP2C9, це також підтверджує, що лінагліптин не є інгібітором CYP2C9. Не очікується клінічно істотних взаємодій і з іншими похідними сульфонілсечовини (наприклад, гліпізидом, толбутамідом та глімепіридом), які, як і глібенкламід, в основному метаболізуються за участю CYP2C9.

Дигоксин

Сумісне багаторазове застосування здоровим добровольцям лінагліптину (5 мг/добу) і дигоксину (0,25 мг/добу) не впливало на фармакокінетику дигоксину. Таким чином, лінагліптин in vivo не є інгібітором транспорту, опосередкованого Р-глікопротеїном.

Варфарин

Багаторазові добові дози лінагліптину (по 5 мг) не змінювали фармакокінетику S(˗) або R(+) варфарину, субстрату CYP2C9, що вводився одноразово.

Симвастатин

Багаторазові добові дози лінагліптину здійснювали мінімальний вплив на фармакокінетику симвастатину, чутливого субстрату CYP3A4, у здорових добровольців. Після введення дози, що перевищувала терапевтичну, а саме 10 мг лінагліптину одночасно з 40 мг симвастатину один раз на добу протягом 6 днів, показник AUC симвастатину у плазмі крові збільшився на 34 %, а показник Cmax у плазмі крові - на 10 %.

Пероральні контрацептивні препарати

Сумісне застосування лінагліптину в дозі 5 мг з левоноргестрелом або етинілестрадіолом не змінювало фармакокінетику цих препаратів.

Метформін

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів при застосуванні

Глюкокортикоїди (що вводились системно та місцево), бета-2-агоністи та діуретики мають власні гіперглікемічні властивості. Пацієнта слід повідомити про це та частіше перевіряти рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами. За потреби дозу антигіперглікемічного лікарського засобу слід скоригувати під час терапії іншим препаратом, а також при його відміні.

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на ниркову функцію, що може призвести до підвищення ризику лактоацидозу (наприклад, НПЗП, включаючи інгібітори циклооксигенази ІІ, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ та діуретики, зокрема петльові діуретики). При застосуванні таких препаратів у комбінації з метформіном потрібно ретельно контролювати функції нирок.

Транспортери органічних катіонів (ТОК)

Метформін є субстратом обох транспортерів - ТОК1 та ТОК2. Сумісне застосування метформіну з

· інгібіторами ТОК1 (такими як верапаміл) може призводити до зменшення ефективності метформіну;

· індукторами ТОК1 (такими як рифампіцин) може призводити до підвищення всмоктування в кишково-шлунковому тракті та підвищення ефективності метформіну;

· інгібіторами ТОК2 (такими як циметидин, долутегравіл, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшувати виведення метформіну нирками, що призведе до збільшення концентрації метформіну в плазмі;

· інгібіторами ТОК1 та ТОК2 (такими як кризотиніб, олапариб) може змінити ефективність та виведення метформіну нирками.

Тому рекомендується обережність, особливо щодо пацієнтів з порушеннями функції нирок, у разі спільного застосування цих препаратів з метформіном, оскільки концентрація метформіну в плазмі може зростати. За необхідності може бути розглянуте питання корекції дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори ТОК можуть змінювати його ефективність.

Комбінації, що не рекомендуються

Алкоголь

Алкогольна інтоксикація пов'язана з підвищеним ризиком лактоацидозу, зокрема, у випадку голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності.

Йодовмісні контрастні речовини

Лікування препаратом ДЖЕНТАДУЕТО потрібно припинити до початку або на період досліджень. Лікування не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин після досліджень, якщо перевірка ниркової функції встановила її стабільність (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування лінагліптину вагітним жінкам не досліджувалось. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого впливу, пов'язаного з підвищеним ризиком вроджених аномалій (див. розділ «Фармакокінетика»).

Обмежена кількість даних вказує на те, що застосування метформіну вагітним жінкам не пов'язане з підвищеним ризиком вроджених аномалій. Дослідження метформіну на тваринах не виявили шкідливого впливу, пов'язаного з підвищеним ризиком вроджених аномалій (див. розділ «Фармакокінетика»).

Доклінічні дослідження репродуктивної системи не виявили кумулятивної тератогенної дії внаслідок сумісного застосування лінагліптину та метформіну.

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не слід приймати під час вагітності. Якщо пацієнтка планує завагітніти або завагітніла, слід припинити лікування препаратом ДЖЕНТАДУЕТО та якомога скоріше перевести пацієнтку на лікування інсуліном для зменшення ризику вад розвитку плода, що пов'язаний з аномальними рівнями глюкози.

Період годування груддю

Метформін проникає у людське молоко в невеликих кількостях. Даних про те, чи проникає у людське молоко лінагліптин, немає. Рішення про припинення годування груддю або відміну/утримання від терапії препаратом ДЖЕНТАДУЕТО слід приймати з урахуванням користі від годування груддю для дитини та користі від лікування для матері.

Фертильність

Дослідження впливу препарату ДЖЕНТАДУЕТО на фертильність у людей не проводились.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами або впливає незначною мірою. Проте пацієнтів слід повідомити про ризик виникнення гіпоглікемії при застосуванні препарату в комбінації з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, що можуть спричиняти гіпоглікемію (наприклад, сульфонілсечовина).

Спосіб застосування та дози

Дозування.

Дорослі з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв)

Дозування при антигіперглікемічній терапії із застосуванням ДЖЕНТАДУЕТО повинно визначатися індивідуально на основі поточного режиму пацієнта, ефективності та переносимості, при цьому не перевищуючи максимальну рекомендовану добову дозу 5 мг лінагліптину та 2000 мг метформіну гідрохлориду.

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при монотерапії максимальною переносимою дозою метформіну

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні максимальної переносимої дози одного лише метформіну, звичайна початкова доза ДЖЕНТАДУЕТО повинна містити лінагліптин у дозі 2,5 мг двічі на добу (загальна добова доза - 5 мг) та поточну дозу метформіну.

Для пацієнтів, що переходять із комбінованої терапії лінагліптином та метформіном

Для пацієнтів, що переходять з комбінованої терапії лінагліптином та метформіном, прийом ДЖЕНТАДУЕТО слід починати відповідно до поточної дози лінагліптину та метформіну.

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні двокомпонентної комбінованої терапії максимальною переносимою дозою метформіну та сульфонілсечовини

Доза ДЖЕНТАДУЕТО повинна містити лінагліптин у дозі 2,5 мг двічі на добу (загальна добова доза - 5 мг) та дозу метформіну, аналогічну тій, що вже приймається. При застосуванні лінагліптину та метформіну гідрохлориду в поєднанні з сульфонілсечовиною може потребуватися зниження дози сульфонілсечовини для зменшення ризику гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні двокомпонентної комбінованої терапії інсуліном та максимальною переносимою дозою метформіну

Доза ДЖЕНТАДУЕТО повинна містити лінагліптин у дозі 2,5 мг двічі на добу (загальна добова доза - 5 мг) та дозу метформіну, аналогічну тій, що вже приймається. При застосуванні лінагліптину та метформіну гідрохлориду в поєднанні з інсуліном може потребуватися зниження дози інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Оскільки метформін виводиться нирками, ДЖЕНТАДУЕТО слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку. Для профілактики лактоацидозу, викликаного метформіном, необхідний контроль ниркової функції, зокрема у пацієнтів літнього віку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Клінічний досвід лікування пацієнтів віком понад 80 років обмежений, тому при лікуванні цієї категорії хворих слід дотримуватися обережності.

Ниркова недостатність

Потрібно оцінити ШКФ перед початком лікування препаратами, що містять метформін. Наступну оцінку слід проводити щонайменше щорічно. У пацієнтів із підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у літніх людей функцію нирок слід оцінювати частіше, наприклад, кожні 3-6 місяців. Перед початком терапії метформіном у пацієнтів із ШКФ < 60 мл/хв потрібно врахувати фактори, що можуть підвищити ризик лактоацидозу (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Якщо адекватне дозування препарату ДЖЕНТАДУЕТО відсутнє, слід застосовувати окремі монокомпоненти замість фіксованої комбінації.

Таблиця 1

Дозування для хворих з порушеною функцією нирок

Печінкова недостатність

Препарат не рекомендовано пацієнтам з печінковою недостатністю, оскільки його діючою речовиною є метформін (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Клінічний досвід застосування ДЖЕНТАДУЕТО пацієнтам з печінковою недостатністю відсутній.

Спосіб застосування

ДЖЕНТАДУЕТО приймають двічі на добу під час вживання їжі для зменшення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, пов'язаних із застосуванням метформіну.

Всі пацієнти повинні продовжувати дотримуватись дієти з належним розподілом вживання вуглеводів протягом дня. Пацієнтам з надлишковою масою тіла слід продовжувати дотримуватись низькокалорійної дієти.

У випадку пропуску прийому дози її слід прийняти якомога скоріше. Проте якщо вже час приймати наступну дозу, то пропущену дозу приймати не слід.

Діти.

Безпека та ефективність застосування ДЖЕНТАДУЕТО для дітей віком до 18 років не встановлена. Дані відсутні.

Передозування

Лінагліптин

У ході контрольованих клінічних досліджень за участю здорових добровольців одноразові дози до 600 мг лінагліптину (що перевищує рекомендовану дозу в 120 разів) не спричиняли підвищення частоти небажаних явищ, що залежали б від дози. Досвіду передозування дозами більше 600 мг немає.

Метформін

При прийомі доз метформіну гідрохлориду до 85 г гіпоглікемія не спостерігалась, хоча за таких обставин були випадки лактоацидозу. Значне передозування метформіну гідрохлориду або супутні ризики можуть спричинити лактоацидоз. Лактоацидоз - це стан, що вимагає термінової медичної допомоги та повинен лікуватися у лікарні. Найбільш ефективним методом виведення лактату та метформіну гідрохлориду є гемодіаліз.

Терапія

У випадку передозування слід застосовувати звичайні заходи підтримки, наприклад виведення неабсорбованої речовини зі шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг, коли це потрібно.

Побічні реакції

Найчастіше при застосуванні лінагліптину з метформіном повідомлялось про таку побічну реакцію, як діарея (1,6 %), частота її виникнення порівнянна з такою під час прийому метформіну з плацебо (2,4 %).

Гіпоглікемія може спостерігатись, коли препарат ДЖЕНТАДУЕТО застосовують разом з препаратом сульфонілсечовини (≥ 1 випадок на 10 пацієнтів).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, що виникали в ході всіх клінічних досліджень при застосуванні лінагліптину з метформіном самостійно або як доповнення до іншої базової антидіабетичної терапії, подано нижче.

Побічні реакції представлено за класами систем органів та абсолютною частотою. Частота визначається таким чином: дуже часті (> 1/10), часті (> 1/100 ˗ < 1/10), нечасті (> 1/1000 ˗ < 1/100), поодинокі (> 1/10000 ˗ < 1/1000), рідкісні (< 1/10000) та невідомо (не підлягає оцінці на основі наявних даних).

Таблиця 2

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів, яким застосовували лінагліптин з метформіном самостійно або як доповнення до іншої базової антидіабетичної терапії (об'єднаний аналіз плацебо-контрольованих досліджень), в клінічних дослідженнях або відомі з постмаркетингового досвіду.

Додаткова інформація про окремі компоненти

Побічні реакції, про які повідомлялося раніше щодо однієї з діючих речовин, можуть бути побічними реакціями при застосуванні препарату ДЖЕНТАДУЕТО, навіть якщо вони не спостерігались в ході клінічних досліджень цього лікарського засобу.

Метформін

Відомі побічні реакції при застосуванні метформіну, які не спостерігались у пацієнтів, що отримували препарат ДЖЕНТАДУЕТО, перелічені в Таблиці 3.

Таблиця 3

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів на фоні монотерапії метформіном та які не спостерігались у пацієнтів, що отримували препарат ДЖЕНТАДУЕТО

Опис деяких побічних реакцій

Гіпоглікемія

При прийомі лінагліптину та метформіну в комбінації з похідним сульфонілсечовини найчастіше повідомлялось про таку побічну реакцію, як гіпоглікемія (23,9 % при прийомі лінагліптину з метформіном та сульфонілсечовиною проти16 % при прийомі плацебо з метформіном та сульфонілсечовиною).

Побічні реакції при застосуванні лінагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном

При прийомі лінагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном найчастіше повідомлялось про таку побічну реакцію, як гіпоглікемія, яка спостерігалася з порівнянною частотою, коли плацебо та метформін комбінували з інсуліном (29,5 % при прийомі лінагліптину з метформіном та інсуліном і 30,9 % при прийомі плацебо з метформіном та інсуліном) з дещо нижчою частотою у деяких випадках (1,5 % і 0,9 %).

Інші побічні реакції

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота, блювання, діарея, зниження апетиту (див. табл. 2) та біль у животі (див. табл. 3), найчастіше відбуваються на початку терапії препаратом ДЖЕНТАДУЕТО або метформіну гідрохлоридом і у більшості випадків минають самі по собі. З метою профілактики рекомендується приймати препарат ДЖЕНТАДУЕТО двічі на добу під час або після вживання їжі. Поступове підвищення дози також може покращити переносимість препарату шлунково-кишковим трактом.

При тривалому лікуванні метформіном повідомлялось про зменшення абсорбції вітаміну B12 (див. табл. 3), що дуже рідко може призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад, мегалобластної анемії).

Рапортування про підозрювані побічні реакції

Рапортування про підозрювані побічні реакції після отримання реєстраційного посвідчення є важливим. Це дає змогу продовжувати моніторувати співвідношення користь/ризик для лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров'я зобов'язані рапортувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до чинного законодавства.

термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від вологи місці при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження

Бінгер Штрассе 173, 55216, Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.