Дарунавір Крка
Реєстраційний номер: UA/17159/01/01
Імпортер: КРКА, д.д., Ново место
Країна: СловеніяАдреса імпортера: Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія
Форма
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг, по 30 таблеток у флаконі, по 2 флакони в коробці
Склад
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг дарунавіру
Виробники препарату «Дарунавір Крка»
Країна: Словенія
Адреса: Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія (виробництво "in bulk", первинне та вторинне пакування, контроль та випуск серії);
Інструкція по застосуванню
для медичного застосування лікарського засобу
Дарунавір КРКА
(Darunavir KRKA)
Склад
діюча речовина: дарунавір;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 або 800 мг дарунавіру;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; кросповідон, тип А; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; силіконізована целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; плівкова оболонка: плівкова суміш (суміш полівінілового спирту, макроголу, титану діоксиду, тальку); заліза оксид жовтий (тільки для таблеток по 400 мг); заліза оксид червоний.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
400 мг: жовтувато-коричневі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «S 1» з одного боку.
800 мг: коричнювато-червоні, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «S 3» з одного боку.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A E10.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу (ВІЛ-1) (KD 4,5×10 -12 М). Він вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.
Противірусна активність іn vіtro
Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 у гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини із середніми значеннями ЕС50 у межах 1,2-8,5 нМ (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавір демонструє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра вірусів групи ВІЛ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) та первинних ізолятів групи О із значеннями ЕС50 у межах від <0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС50 значно нижчі 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).
Резистентність
In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів із дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (>3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту при наявності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: 23-50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Зниження чутливості до дарунавіру у вірусів, що з'являлися у процесі в експерименту щодо відбору, не може бути пояснене появою цих мутацій протеази.
Застосування антиретровірусної терапії показало, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією дарунавіру з низькою дозою ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування було 3 або більше мутацій, які спричиняли резистентність до дарунавіру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.
Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію та яких вперше лікували дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Перехресна резистентність
Було доведено, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеази (ІП), залишаються чутливими до дарунавіру; перехресної резистентності з іншими ІП не спостерігалося.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався у комбінації з ритонавіром або іншим фармакокінетичним підсилювачем, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Експозиція дарунавіру була вищою у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Збільшення експозиції дарунавіру у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, порівняно зі здоровими добровольцями можна пояснити вищими концентраціями α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв'язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі.
Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір або інший фармакокінетичний підсилювач пригнічує ферменти CYP3A і таким чином суттєво збільшує концентрацію дарунавіру в плазмі.
Абсорбція
Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі за наявності низької дози ритонавіру досягається через 2,5-4,0 години.
Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру 600 мг при пероральному застосуванні становить приблизно 37 % і збільшується до 82 % при застосуванні 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Загальний фармакокінетичний підсилюючий ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»).
При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру за наявності низької дози ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача була нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки дарунавіру слід приймати разом із ритонавіром або іншим фармакокінетичним підсилювачем під час їди. Тип їжі не впливає на експозицію дарунавіру.
Розподіл
Приблизно 95 % дарунавіру зв'язується з білками плазми крові. Дарунавір зв'язується насамперед з AAG.
Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) за наявності 100 мг ритонавіру 2 рази на добу.
Біотрансформація
В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою CYP, майже виключно ізоферментом CYPЗА4. Дослідження, у якому здорові добровольці приймали 14С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку вихідної діючої речовини. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.
Виведення
Після одноразового застосування 400/100 мг 14С-дарунавіру з дозою ритонавіру, приблизно 79,5 % та 13,9 % введеного 14С-дарунавіру визначалися в калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру припадало приблизно 41,2 % та 7,7 % введеної дози у калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив приблизно 15 годин при його застосуванні у комбінації з ритонавіром.
Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення тільки дарунавіру (150 мг) становив 32,8 л/годину та 5,9 л/годину з низькою дозою ритонавіру.
Особливі групи пацієнтів
Діти
Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у дітей віком від 6 до 17 років з масою тіла ≥20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у дітей віком від 3 до 6 років з масою тіла 15-20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у дітей віком від 12 до 18 років із масою тіла ≥40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру в дозі 800/100 мг 1 раз на добу призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 1 раз на добу можна застосовувати для лікування підлітків віком від 12 до 18 років з масою тіла >40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування та які не мають мутацій, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, і кількістю РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у дітей віком від 3 до 6 років з масою тіла від 14 кг до <20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що введення дарунавіру/ритонавіру у дозах, залежних від маси тіла, призвело до експозиції, подібної до експозиції у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, підтверджено схеми дозування дарунавіру/ритонавіру 1 раз на добу для дітей з масою тіла ≥15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію або яким вже застосовували антиретровірусну терапію, з відсутніми мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, і кількістю РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Пацієнти літнього віку
Відсутні значні розбіжності фармакокінетичних параметрів дарунавіру у віковому діапазоні (18-75 років). Однак доступні лише обмежені дані щодо пацієнтів віком від 65 років.
Стать
Було виявлено дещо вищу (16,8 %) експозицію дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у чоловіків. Ця розбіжність не вважається клінічно значущою.
Пацієнти із порушеннями функції нирок
Результати дослідження балансу мас із застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що приблизно 7,7 % прийнятої дози дарунавіру було виведено із сечею у незміненому вигляді.
Відсутні значні відмінності фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів із помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30-60 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти із порушеннями функції печінки
Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. При одночасному застосуванні дарунавіру з ритонавіром (600/100 мг) 2 рази на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі крові пацієнтів з легкою (клас А за класифікацією Чайлда-П'ю) та помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців.
Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була вищою приблизно на 55 % (клас А за класифікацією Чайлда-П'ю) і 100 % (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) відповідно. Клінічна важливість цього підвищення невідома, тому слід застосовувати дарунавір з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).
Вагітність та післяпологовий період
Загальна експозиція дарунавіру/ритонавіру після прийому у дозі 600/100 мг 2 рази на добу та 800/100 мг 1 раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Однак фармакокінетичні параметри незв'язаного (тобто активного) дарунавіру були менш зниженими у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв'язаної фракції дарунавіру у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом.
Клінічні характеристики.
Показання
Дарунавір КРКА у комбінації з низькою дозою ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів із вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).
Дарунавір КРКА, таблетки по 400 мг та 800 мг, показаний для забезпечення необхідного режиму дозування при лікуванні інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 років з масою тіла ≥40 кг:
· яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);
- яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥100 клітин/106/л. Слід керуватися результатами генотипного тестування при розгляді питання про початок застосування дарунавіру цій групі пацієнтів (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Протипоказання.
Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
Тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю).
Одночасне застосування з будь-яким із лікарських засобів, наведених нижче, через можливість зниження концентрацій дарунавіру, ритонавіру та іншого фармакокінетичного підсилювача і втрати терапевтичного ефекту *, &.
Для дарунавіру, підсиленого ритонавіром або іншим фармакокінетичним підсилювачем:
- комбінація лопінавір/ритонавір &;
- потужні індуктори CYP3А4 - рифампіцин та рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum). Очікується, що одночасне застосування знижуватиме концентрації дарунавіру, ритонавіру та іншого фармакокінетичного підсилювача, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності *, &.
Для дарунавіру підсиленого іншим фармакокінетичним підсилювачем, окрім ритонавіру:
- дарунавір, підсилений іншим фармакокінетичним підсилювачем, більш чутливий до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром. Протипоказане одночасне застосування з потужними індукторами CYP3А, оскільки це може знизити експозицію цього фармакокінетичного підсилювача та дарунавіру й призвести до втрати терапевтичного ефекту. До потужних індукторів CYP3А відносять, наприклад, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн *, &.
Підсилений ритонавіром або іншим фармакокінетичним підсилювачем дарунавір пригнічує виведення з організму діючих речовин, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферментів CYP3А, що призводить до збільшення експозиції супутнього препарату. Тому одночасне застосування з такими препаратами, збільшення концентрації яких у плазмі пов'язано із розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів, протипоказане (для дарунавіру, підсиленого ритонавіром або іншим фармакокінетичним підсилювачем). До таких препаратів належать:
− альфузозин (антагоніст α1-адренорецепторів);
− аміодарон, бепридил, дронедарон, хінідин, ранолазин, системний лідокаїн (антиаритмічні/антиангінальні лікарські засоби);
− астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);
− колхіцин при застосуванні пацієнтам із нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри) &.
− препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);
− елбасвір/гразопревір (прямої противірусної дії на збудник гепатиту С);
− цизаприд (препарати, що збільшують моторику травного тракту);
− луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);
− триазолам, пероральний мідазолам (седативні/снодійні) (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
− силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5-го типу);
− симвастатин і ловастатин (інгібітори HMG-CoA-редуктази) &;
− тикагрелор (антитромбоцитарні препарати) &.
* див. розділ «Особливості застосування»;
& див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Профіль взаємодій дарунавіру може відрізнятися залежно від фармакокінетичного підсилювача. Тому рекомендації щодо одночасного застосування дарунавіру з іншими лікарськими засобами відрізняються залежно від того, чим підсилено дарунавір - ритонавіром чи іншим фармакокінетичним підсилювачем (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Також слід з обережністю проводити лікування у період після заміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на інший (див. розділ «Особливості застосування»).
Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (ритонавір як фармакокінетичний підсилювач)
Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Очікується, що лікарські засоби, які індукують CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації цих сполук, а потім і дарунавіру в плазмі крові, що насамперед викликає втрату терапевтичного ефекту і можливий розвиток резистентності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). До протипоказаних індукторів CYP3A належать рифампіцин, рослинні препарати, що містять екстракт звіробою, та лопінавір.
Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A, може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол) не рекомендується; ці взаємодії описані в таблиці 1.
Лікарські засоби, які впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (відмінний від ритонавіру фармакокінетичний підсилювач)
Дарунавір та певний фармакокінетичний підсилювач метаболізуються ізоферментами CYP3A, тому одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до субтерапевтичних концентрації дарунавіру в плазмі. Дарунавір, підсилений цим фармакокінетичним підсилювачем, більш чутливий до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром: одночасне застосування дарунавіру та фармакокінетичного підсилювача з потужними індукторами CYP3A (наприклад, із рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Одночасне застосування дарунавіру, підсиленого цим фармакокінетичним підсилювачем, зі слабкими та помірними індукторами CYP3A (наприклад, ефавіренцом, етравірином, невірапіном, боцепревіром, телапревіром, флутиказоном та бозентаном) не рекомендується (див. таблицю 1).
Щодо одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4, застосовуються такі самі рекомендації, незалежно від того, чим підсилено дарунавір ритонавіром чи іншим фармакокінетичним підсилювачем (див. розділ вище).
Лікарські засоби, на які може впливати дарунавір, підсилений ритонавіром
Дарунавір і ритонавір - інгібітори CYP3A, CYP2D6 та Р-гп. Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір із лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що зі свого боку може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.
Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A та збільшення системної експозиції яких може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний індекс) (див. розділ «Протипоказання»).
Загальний фармакокінетичний підсилюючий ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Інший фармакокінетичний підсилювач при одночасному застосуванні з 800 мг дарунавіру 1 раз на добу підсилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру, тому дарунавір слід приймати тільки з фармакокінетичним підсилювачем (див. розділ «Фармакокінетика»).
Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 при застосуванні комбінації дарунавір/ритонавір, що можна пояснити застосуванням низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (наприклад, флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.
Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (наприклад, паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.
Ритонавір пригнічує білки-транпортери Р-глікопротеїну, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування із субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрації цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю 1).
Лікарські засоби, на які може впливати дарунавір, підсилений відмінним від ритонавіру фармакокінетичним підсилювачем
Рекомендації щодо впливу підсиленого ритонавіром дарунавіру на інші лікарські засоби щодо субстратів CYP3A4, CYP2D6, Р-глікопротеїну, OATP1B1 та OATP1B3, також можуть бути застосовані до дарунавіру, підсиленого іншим фармакокінетичним підсилювачем (див. розділи вище). Інший фармакокінетичний підсилювач при одночасному застосуванні з 800 мг дарунавіру 1 раз на добу підсилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру (див. розділ «Фармакокінетика»).
На відміну від ритонавіру, інший фармакокінетичний підсилювач не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1.
Таблиця взаємодій
Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих.
Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці «#») проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені, показаний клінічний моніторинг безпеки.
Профіль взаємодії дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача, тому дарунавір може мати різні рекомендації щодо застосування із супутніми препаратами залежно від того, чи підсилена комбінація ритонавіром або іншим фармакокінетичним підсилювачем. Дослідження взаємодій, наведені в таблиці, не проводилися з дарунавіром, підсиленим відмінним від ритонавіру фармакокінетичним підсилювачем.
Якщо не зазначене інше, можуть бути застосовані ті ж самі рекомендації з дозування.
Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобаими зазначені у таблиці 1 (не визначено - НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80-125 %.
У таблиці 1 конкретний підсилювач зазначається, якщо рекомендації відрізняються.
Якщо ж рекомендації такі самі, як і для одночасного застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем, застосовується термін «підсилений дарунавір».
Таблиця 1
Взаємодії з іншими лікарськими засобами та рекомендації щодо дозування
|
Лікарський засіб за напрямками лікування |
Взаємодія Зміна середнього геометричного значення (%) |
Рекомендації щодо одночасного застосування |
|
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ |
||
|
Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази |
||
|
Долутегравір |
долутегравір AUC ↓ 22 % долутегравір C24год ↓38 % долутегравір Cmax ↓ 11 % дарунавір ↔* * Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних з фармакокінетики |
Підсилений дарунавір і долутегравір можна застосовувати без корекції доз. |
|
Елвітегравір |
елвітегравір AUC ↔ елвітегравір Cmin ↔ елвітегравір Cmax ↔ дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 17% дарунавір Cmax ↔ |
При одночасному застосуванні дарунавіру з низькою дозою ритонавіру (600/100 мг 2 рази на добу) у комбінації з елвітегравіром, доза елвітегравіру повинна становити 150 мг 1 раз на добу. Комбінацію дарунавіру з іншим фармакокінетичним підсилювачем не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення, оскільки рекомендації з дозування для таких комбінацій не встановлені. Фармакокінетика та рекомендації з дозування для інших доз дарунавіру або для застосування у комбінації з елвітегравіром/кобіцистатом не встановлені. Тому застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру в будь-яких дозах, окрім дозування 600 мг/100 мг 2 рази на добу з елвітегравіром не рекомендується. Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру з елвітегравіром на тлі прийому іншого фармакокінетичного підсилювача не рекомендується. |
|
Ралтегравір |
Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру в плазмі крові. |
Дотепер вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не є клінічно значущим. Підсилений дарунавір і ралтегравір можна застосовувати без корекції доз. |
|
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) |
||
|
Диданозин 400 мг 1 раз на добу |
диданозин AUC ↓ 9 % диданозин Cmin НВ диданозин Cmax ↓ 16 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↔ дарунавір Cmax ↔ |
Підсилений дарунавір і диданозин можна застосовувати без корекції доз. Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому підсиленого дарунавіру з їжею. |
|
Тенофовір дизопроксил 245 мг 1 раз на добу |
тенофовір AUC ↑ 22 % тенофовір Cmin ↑ 37 % тенофовір Cmax ↑ 24 % #дарунавір AUC ↑ 21 % #дарунавір Cmin ↑ 24 % #дарунавір Cmax ↑ 16 % (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспорту у ниркових канальцях) |
При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру в комбінації з тенофовіром рекомендується контроль функції нирок, особливо в пацієнтів із системним чи нирковим захворюванням або у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби. При одночасному застосуванні з певним фармакокінетичним підсилювачем дарунавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози тенофовіру. |
|
Абакавір Емтрицитабін Ламівудин Ставудин Зидовудин |
Не досліджувалася. Оскільки шляхи елімінації різні в інших НІЗТ - зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та підсиленого дарунавіру. |
Підсилений дарунавір може застосовуватись із цими НІЗТ без корекції доз. При одночасному застосуванні з певним фармакокінетичним підсилювачем дарунавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози емтрицитабіну або ламівудину. |
|
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) |
||
|
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу |
ефавіренц AUC ↑ 21 % ефавіренц Cmin ↑ 17 % ефавіренц Cmax ↑ 15 % #дарунавір AUC ↓ 13 % #дарунавір Cmin ↓ 31 % #дарунавір Cmax ↓ 15 % (↑ ефавіренцу від пригнічення CYP3A), (↓ дарунавіру від індукції CYP3A). |
При застосуванні дарунавіру з низькою дозою ритонавіру в комбінації з ефавіренцом рекомендується контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов'язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу. Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатнє значення Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застососувати у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, слід призначати дозування дарунавіру/ритонавіру по 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування з дарунавіром та іншим фармакокінетичним підсилювачем не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Етравірин 100 мг 2 рази на добу |
етравірин AUC ↓ 37 % етравірин Cmin ↓ 49 % етравірин Cmax ↓ 32 % дарунавір AUC ↑ 15 % дарунавір Cmin ↔ дарунавір Cmax ↔ |
Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози. Одночасне застосування з дарунавіром та іншим фармакокінетичним підсилювачем не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Невірапін 200 мг 2 рази на добу |
невірапін AUC ↑ 27 % невірапін Cmax ↑ 47 % невірапін Cmax ↑ 18 % #дарунавір: концентрації збігалися з попередніми даними (↑ невірапіну від пригнічення CYP3A). |
Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз. Одночасне застосування з дарунавіром та іншим фармакокінетичним підсилювачем не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). |
|
Рилпівірин 150 мг 1 раз на добу |
рилпівірин AUC ↑ 130 % рилпівірин Cmin ↑ 178 % рилпівірин Cmax ↑ 79 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 11 % дарунавір Cmax ↔ |
Підсилений дарунавір і рилпівірин можна застосовувати без корекції доз. |
|
Інгібітори протеази (ІП) ВІЛ - без додаткового застосування низької дози ритонавіру† |
||
|
Атазанавір 300 мг 1 раз на добу |
атазанавір AUC ↔ атазанавір Cmin ↑ 52 % атазанавір Cmax ↓ 11 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔ Атазанавір: порівняння атазанавіру/ритонавіру 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавіру 300 мг 1 раз на добу в комбінації з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу в комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу. |
Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз. Комбінацію дарунавіру з іншим фармакокінетичним підсилювачем не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4. |
|
Індинавір 800 мг 2 рази на добу |
індинавір AUC ↑ 23 % індинавір Cmin ↑ 125 % індинавір Cmax ↔ #дарунавір AUC ↑ 24 % #дарунавір Cmin ↑ 44 % #дарунавір Cmax ↑ 11 % Індинавір: порівняння індинавіру/ритонавіру 800/100 мг 2 рази на добу з індинавіром/дарунавіром/ритонавіром 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу. |
При застосуванні у комбінації з дарунавіром з низькою дозою ритонавіру може бути необхідне зниження дози індинавіру з 800 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу у разі непереносимості. Комбінацію дарунавіру з іншим фармакокінетичним підсилювачем не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4. |
|
Саквінавір 1000 мг 2 рази на добу |
#дарунавір AUC ↓ 26% #дарунавір Cmin ↓ 42 % #дарунавір Cmax ↓ 17 % саквінавір AUC ↓ 6 % саквінавір Cmin ↓ 18 % саквінавір Cmax ↓ 6 % Саквінавір: порівняння саквінавіру/ритонавіру 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавіру/дарунавіру/ритонавіру 1000/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг у комбінації з саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу. |
Не рекомендується застосовувати дарунавір із низькою дозою ритонавіру одночасно з саквінавіром. Комбінацію дарунавіру із іншим фармакокінетичним підсилювачем не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4. |
|
Інгібітори протеази (ІП) ВІЛ - з одночасним застосуванням низької дози ритонавіру† |
||
|
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу. Лопінавір/ритонавір 533/133,3 мг 2 рази на добу |
лопінавір AUC ↑ 9 % лопінавір Cmin ↑ 23 % лопінавір Cmax ↓ 2 % дарунавір AUC ↓ 38 %‡ дарунавір Cmin ↓ 51 %‡ дарунавір Cmax ↓ 21 %‡ лопінавір AUC ↔ лопінавір Cmin ↑ 13 % лопінавір Cmax ↑ 11 % дарунавір AUC ↓ 41 % дарунавір Cmin ↓ 55 % дарунавір Cmax ↓ 21 % ‡ дані базуються на нестандартизованій дозі |
Внаслідок зменшення експозиції (AUC) дарунавіру на 40 % відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру та комбінації препаратів лопінавір/ритонавір протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). |
|
АНТАГОНІСТ CCR5 |
||
|
Маравірок 150 мг 2 рази на добу |
маравірок AUC ↑ 305 % маравірок Cmin НВ маравірок Cmax ↑ 129 % концентрації дарунавіру та ритонавіру співпадали з попередніми даними |
Доза маравіроку повинна становити 150 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром. |
|
АНТАГОНІСТ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ |
||
|
Альфузозин |
На підставі теоретичних міркувань очікується, що дарунавір збільшуватиме концентрацію альфузозину в плазмі крові (пригнічення CYP3A). |
Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та альфузозину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
АНЕСТЕТИК |
||
|
Альфентаніл |
Не досліджувалася. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися підсиленим дарунавіром. |
Одночасне застосування з підсиленим дарунавіром може вимагати зниження дози альфентанілу та потребує контролю ризику розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання. |
|
АНТИАНГІНАЛЬНІ/АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Дизопірамід Флекаїнід Мексилетин Пропафенон Аміодарон Бепридил Дронедарон Лідокаїн (системний) Хінідин Ранолазин |
Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір збільшуватиме концентрацію цих антиаритмічних препаратів у плазмі крові (пригнічення CYP3A). |
Рекомендується з обережністю застосовувати підсилений дарунавір з антиаритмічними препаратами та, по можливості, контролювати терапевтичні концентрації цих препаратів. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, системним лідокаїном, хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Дигоксин 0,4 мг одноразово |
дигоксин AUC ↑ 61 % дигоксин Cmin НВ дигоксин Cmax ↑ 29 % (↑ дигоксину від можливого пригнічення P-гп). |
Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у разі одночасного застосування з підсиленим дарунавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану пацієнта. |
|
АНТИБІОТИК |
||
|
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу |
кларитроміцин AUC ↑ 57 % кларитроміцин Cmin ↑ 174 % кларитроміцин Cmax ↑ 26 % #дарунавір AUC ↓ 13 % #дарунавір Cmin ↑ 1 % #дарунавір Cmax ↓ 17 % Концентрації 14-OH-кларитроміцину не були виявлені при застосуванні у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (↑ кларитроміцину через пригнічення CYP3A і можливе пригнічення P-гп). |
Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з підсиленим дарунавіром. При застосуванні пацієнтам із порушеннями функцій нирок див. інструкцію для медичного застосування кларитроміцину для визначення рекомендованої дози. |
|
АНТИКОАГУЛЯНТИ |
||
|
Апіксабан Дабігатрану етексилат Ривароксабан |
Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрацію (пригнічення CYP3A та/або P-гп). |
Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з цими антикоагулянтами не рекомендується. |
|
Варфарин |
Не досліджувалася. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування з підсиленим дарунавіром. |
Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) при застосуванні варфарину у комбінації з підсиленим дарунавіром. |
|
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ |
||
|
Фенобарбітал Фенітоїн |
Не досліджувалася. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрації дарунавіру та його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція ферментів CYP450). |
Дарунавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами. Одночасне застосування цих препаратів з дарунавіром та іншим фармакокінетичним підсилювачем протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Карбамазепін 200 мг 2 рази на добу |
карбамазепін AUC ↑ 45 % карбамазепін Cmin ↑ 54 % карбамазепін Cmax ↑ 43 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 15 % дарунавір Cmax ↔ |
Не рекомендується змінювати дозу дарунавіру/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування дарунавіру/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих пов'язаних із карбамазепіном, побічних реакцій. Для отримання адекватної відповіді необхідно контролювати концентрацію карбамазепіну та титрувати його дозу. За результатами досліджень, доза карбамазепіну може бути знижена на 25-50 % при застосуванні дарунавіру/ритонавіру. Одночасне застосування карбамазепіну з дарунавіром та іншим фармакокінетичним підсилювачем протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
АНТИДЕПРЕСАНТИ |
||
|
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу Сертралін 50 мг 1 раз на добу Амітриптилін Дезипрамін Іміпрамін Нортриптилін Тразодон |
пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин Cmin ↓ 37 % пароксетин Cmax ↓ 36 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔ сертралін AUC ↓ 49% сертралін Cmin ↓ 49% сертралін Cmax ↓ 44% #дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↓ 6% #дарунавір Cmax ↔ На відміну від цих даних, при застосуванні комбінації дарунавір/ритонавір застосування дарунавіру у комбінації з певним фармакокінетичним підсилювачем може підвищувати концентрацію цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з цими антидепресантами може підвищувати концентрацію антидепресантів (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). |
При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної оцінки відповіді на лікування антидепресантами. Слід контролювати відповідь на лікування антидепресантами у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинають лікування підсиленим дарунавіром. При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів. |
|
ПРОТИДІАБЕТИЧНІ ЗАСОБИ |
||
|
Метформін |
Не досліджувалася. Згідно з теоретичними даними, очікується, що дарунавір у комбінації з певним фармакокінетичним підсилювачем підвищуватиме концентрацію метформіну у плазмі (пригнічення MATE1). |
Рекомендується ретельний контроль стану пацієнта та коригування дози метформіну при одночасному застосуванні дарунавіру з певним фармакокінетичним підсилювачем (не стосується, якщо дарунавір застосовується з ритонавіром). |
|
ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ |
||
|
Вориконазол |
Не досліджувалася. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу в плазмі (індукція ферментів CYP450). Концентрація вориконазолу може збільшуватися або зменшуватися при одночасному застосуванні з дарунавіром у комбінації з іншим фармакокінетичним підсилювачем (пригнічення ферментів CYP450). |
Вориконазол не слід застосовувати з підсиленим дарунавіром, окрім випадків, коли оцінка співвідношення користь/ризик виправдовує застосування вориконазолу. |
|
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу |
кетоконазол AUC ↑ 212 % кетоконазол Cmin ↑ 868 % кетоконазол Cmax ↑ 111 % #дарунавір AUC ↑ 42 % #дарунавір Cmin ↑ 73 % #дарунавір Cmax ↑ 21 % (пригнічення CYP3A) |
Рекомендується обережність та клінічне спостереження при застосуванні з підсиленим дарунавіром. За необхідності одночасного застосування добова доза кетоконазолу не повинна перевищувати 200 мг. |
|
Флуконазол Позаконазол |
Не досліджувалася. Підсилений дарунавір може підвищувати плазмові концентрації протигрибкових засобів (пригнічення P-гп), а позаконазол або флуконазол можуть підвищувати концентрацію дарунавіру (пригнічення CYP3A). |
Рекомендується обережність та клінічне спостереження. |
|
Ітраконазол |
Не досліджувалася. Одночасне системне застосування ітраконазолу та підсиленого дарунавіру може призвести до підвищення концентрації дарунавіру та ітраконазолу в плазмі (пригнічення CYP3A). |
Рекомендується обережність та клінічне спостереження при застосуванні з підсиленим дарунавіром. За необхідності одночасного застосування добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг. |
|
Клотримазол |
Не досліджувалася. Одночасне системне застосування клотримазолу та підсиленого дарунавіру може призвести до підвищення концентрації дарунавіру та/або клотримазолу в плазмі. Дарунавір AUC24год ↑ 33 % (на основі популяційної фармакокінетичної моделі). |
Рекомендується обережність та клінічне спостереження при необхідності застосування клотримазолу та підсиленого дарунавіру. |
|
ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ |
||
|
Колхіцин |
Не досліджувалася. Одночасне застосування колхіцину та підсиленого дарунавіру може збільшити експозицію колхіцину (пригнічення CYP3A та/або P-глікопротеїну). |
Пацієнтам із нормальною функцією печінки або нирок рекомендується зменшити дозу колхіцину або зробити перерву у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування підсиленого дарунавіру. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з колхіцином пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ |
||
|
Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин |
артеметер AUC ↓ 16 % артеметер Cmin ↔ артеметер Cmax ↓ 18 % дигідроартемізин AUC ↓ 18 % дигідроартемізин Cmin ↔ дигідроартемізин Cmax ↓ 18 % люмефантрин AUC ↑ 175 % люмефантрин Cmin ↑ 126 % люмефантрин Cmax ↑ 65% дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 13 % дарунавір Cmax ↔ |
Застосування підсиленого дарунавіру та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв'язку зі збільшенням експозиції люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю. |
|
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Рифампіцин Рифапентин |
Не досліджувалася. Рифампіцин та рифапентин є потужними індукторами CYP3А, вони можуть призвести до суттєвого зниження концентрації інших інгібіторів протеази та, як наслідок, - до вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів CYP450). Під час спроб подолати зменшення експозиції підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру при застосуванні рифампіцину дуже часто спостерігалися реакції з боку печінки. |
Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та рифапентину не рекомендується. Одночасне застосування рифампіцину з підсиленим дарунавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Рифабутин 150 мг через день |
рифабутин AUC** ↑ 55 % рифабутин Cmin ** ↑ НВ рифабутин Cmax ** ↔ дарунавір AUC ↑ 53 % дарунавір Cmin ↑ 68% дарунавір Cmax ↑ 39 % ** сума активної фракції рифабутину (вихідна лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил). Дослідження взаємодії показали порівнянні системні експозиції рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину 1 раз на добу окремо та 150 мг 1 раз на 2 доби у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (600/100 мг 2 рази на добу) з 10-разовим збільшенням добової експозиції активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми діючих речовин рифабутину (незмінна вихідна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилася у 1,6 раза, тоді як Сmax залишалась порівнянною. Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні (рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалось збільшення системної експозиції дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації дарунавіру і 100 мг ритонавіру з рифабутином (150 мг 1 раз на 2 доби). |
Зниження дози рифабутину на 75 % від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину 1 раз на 2 доби) та підвищений контроль пов'язаних із рифабутином побічних реакцій необхідно для пацієнтів, які застосовують комбінацію дарунавіру з ритонавіром. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування рифабутину та/або моніторинг рівня рифабутину. Слід враховувати до уваги офіційні керівництва щодо відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки дарунавіру/ритонавіру, збільшення експозиції дарунавіру при застосуванні рифабутину не потребує коригування дози дарунавіру/ритонавіру. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75 % також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших ніж 300 мг на добу. Одночасне застосування дарунавіру та іншого фармакокінетичного підсилювача з рифабутином не рекомендується. |
|
ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ |
||
|
Дазатиніб Нілотиніб Вінбластин Вінкристин Еверолімус |
Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих протипухлинних засобів у плазмі (пригнічення CYP3A). |
Концентрації цих лікарських засобів можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов'язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з підсиленим дарунавіром. Одночасне застосування еверолімусу з підсиленим дарунавіром не рекомендується. |
|
АНТИТРОМБОЦИТАРНІ ЗАСОБИ |
||
|
Тикагрелор |
Не досліджувалася. Одночасне застосування із підсиленим дарунавіром може спричинити значне збільшення AUC тикагрелору. |
Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та тикагрелору протипоказане. Рекомендується застосування інших антитромбоцитарних засобів, які не залежать від пригнічення або індукції ферментів CYP (наприклад прасугрель). |
|
АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ/НЕЙРОЛЕПТИКИ |
||
|
Кветіапін |
Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих антипсихотичних засобів у плазмі (пригнічення CYP3A). |
Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення кветіапінозалежної токсичності. Підвищені концентрації кветіапіну можуть призвести до коми. |
|
Перфеназин Рисперидон Тіоридазин Пімозид Сертиндол |
Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих антипсихотичних засобів у плазмі (пригнічення CYP2D6 та/або P-гп). |
Може виникнути необхідність зниженні дози цих препаратів при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та пімозиду або сертиндолу протипоказане. |
|
БЕТА-БЛОКАТОРИ |
||
|
Карведилол Метопролол Тимолол |
Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих бета-блокаторів у плазмі (пригнічення CYP2D6). |
Рекомендоване клінічне спостереження при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з бета-блокаторами. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора. |
|
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ |
||
|
Амлодипін Дилтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Верапаміл |
Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір може підвищувати концентрацію блокаторів кальцієвих каналів у плазмі (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6). |
Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом із підсиленим дарунавіром. |
|
КОРТИКОСТЕРОЇДИ |
||
|
Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон) |
Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів здоровими добровольцями, концентрація флутиказону пропіонату в плазмі значно збільшувалася, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався приблизно до 86 % (90 % ДІ 82-89 %). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Вплив системного прийому кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз, відмічали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказон. Вплив високої системної експозиції флутиказону на рівень ритонавіру в плазмі невідомий. Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. Концентрації цих лікарських засобів у плазмі можуть збільшуватися при одночасному прийомі з дарунавіром із низькою дозою ритонавіру, що призводить до зменшення концентрації кортизолу у сироватці крові. |
Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та кортикостероїдів, які метаболізуються за допомогою CYP3A (наприклад, флутиказону пропіонату або інших інгаляційних кортикостероїдів) може збільшити ризик розвитку системних кортикостероїдних ефектів, включаючи сидром Кушинга та супресію надниркових залоз. Одночасне застосування разом з кортикостероїдами, які метаболізуються за допомогою CYP3A, не рекомендується, за винятком випадків потенційної переваги лікування над ризиком, коли стан пацієнтів слід контролювати щодо появи системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування альтернативних кортикостероїдів, менш залежних від метаболізму CYP3A, наприклад беклометазону для інтраназального або інгаляційного застосування, особливо для тривалого застосування. |
|
Дексаметазон (для системного застосування) |
Не досліджувалася. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A). |
Слід з обережністю застосовувати системний дексаметазон для системного застосування із підсиленим дарунавіром. |
|
АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ |
||
|
Бозентан |
Не досліджувалася. Одночасне системне застосування бозентану та підсиленого дарунавіру може призвести до підвищення концентрації бозентану в плазмі. Очікується, що бозентан зменшуватиме концентрацію дарунавіру та/або його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція CYP3A). |
При одночасному застосуванні з дарунавіром із низькою дозою ритонавіру слід спостерігати за переносимістю бозентану пацієнтом. Одночасне застосування дарунавіру та іншого фармакокінетичного підсилювача з бозентаном не рекомендується. |
|
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС)) |
||
|
Інгібітори NS3-4A |
||
|
Елбасвір/газопревір |
Дарунавір із низькою дозою ритонавіру може підвищувати експозицію газопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B). |
Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та елбасвіру/газопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Телапревір 750 мг кожні 8 годин |
телапревір AUC ↓ 35 % телапревір Cmin ↓ 32 % телапревір Cmax ↓ 36 % дарунавір AUC12 ↓ 40 % дарунавір Cmin ↓ 42 % дарунавір Cmax ↓ 40 % |
Не рекомендується застосовувати підсилений дарунавір одночасно із телапревіром. |
|
Боцепревір 800 мг 3 рази на добу |
боцепревір AUC ↓ 32 % боцепревір Cmin ↓ 35 % боцепревір Cmax ↓ 25 % дарунавір AUC ↓ 44 % дарунавір Cmin ↓ 59 % дарунавір Cmax ↓ 36 % |
Не рекомендується застосовувати підсилений дарунавір одночасно із боцепревіром. |
|
Симепревір |
симепревір AUC ↑ 159 % симепревір Cmin ↑ 358 % симепревір Cmax ↑ 79 % дарунавір AUC ↑ 18 % дарунавір Cmin ↑ 31 % дарунавір Cmax ↔ Доза симепревіру у цьому дослідженні взаємодії становила 50 мг при застосуванні у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, порівняно з дозою 150 мг у групі прийому лише симепревіру. |
Не рекомендується застосовувати підсилений дарунавір одночасно із симепревіром. |
|
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum) |
Не досліджувалася. Очікується, що екстракт звіробою зменшуватиме концентрацію дарунавіру та/або його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція CYP450). |
Підсилений дарунавір не слід застосовувати одночасно із засобами, що містять екстракт звіробою (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування треба припинити і по можливості перевірити рівень вірусів. Експозиція дарунавіру (а також експозиція ритонавіру) може підвищитися після припинення застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою. |
|
ІНГІБІТОРИ HMG COA РЕДУКТАЗИ |
||
|
Ловастатин Симвастатин |
Не досліджувалася. Очікується, що ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більші концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром (пригнічення CYP3A). |
Підвищені концентрації ловастатину та симвастатину можуть спричинити міопатію, у т. ч. рабдоміоліз. Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
|
Аторвастатин 10 мг 1 раз на добу |
аторвастатин AUC ↑ у 3-4 рази аторвастатин Cmin ↑ ≈ 5,5-10 разів аторвастатин Cmax ↑ ≈ 2 рази #дарунавір |
Якщо бажано застосування аторвастатину та підсиленого дарунавіру, рекомендується початкова доза аторвастатину 10 мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину потрібно здійснювати відповідно до клінічної відповіді. |
|
Правастатин 40 мг, разова доза |
правастатин AUC ↑ 81 %¶ правастатин Cmin НВ правастатин Cmax ↑ 63 % у обмеженій підгрупі пацієнтів спостерігалося збільшення у 5 разів |
Якщо необхідно застосування правастатину та підсиленого дарунавіру, рекомендується найменша можлива початкова доза правастатину та її титрування до досягнення бажаного клінічного ефекту, одночасно враховуючи безпеку застосування. |
|
Розувастатин 10 мг 1 раз на добу |
розувастатин AUC ↑ 48%║ розувастатин Cmax ↑ 144%║ ║ згідно з опублікованими даними |
Якщо необхідно застосування розувастатину та підсиленого дарунавіру, рекомендується найменша можлива початкова доза розувастатину та її титрування до досягнення бажаного клінічного ефекту, одночасно враховуючи безпеку застосування. |
|
АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ |
||
|
Ранітидин 150 мг 2 рази на добу |
#дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔ |
Підсилений дарунавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н2-рецепторів без коригування дози. |
|
ІМУНОСУПРЕСАНТИ |
||
|
Циклоспорин Сиролімус Такролімус Еверолімус |
Не досліджувалася. Експозиція цих імуносупресантів буде збільшуватися при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром (пригнічення CYP3A). |
Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів. Одночасне застосування еверолімусу із підсиленим дарунавіром не рекомендується. |
|
ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ |
||
|
Сальметерол |
Не досліджувалася. Одночасне застосування сальметеролу та підсиленого дарунавіру може призвести до підвищення концентрації сальметеролу в плазмі. |
Одночасне застосування сальметеролу та підсиленого дарунавіру не рекомендується. Ця комбінація може призвести до підвищеного ризику небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії при застосуванні сальметеролу. |
|
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ |
||
|
Метадон індивідуальна доза від 55 до 150 мг 1 раз на добу |
R(-) метадон AUC ↓ 16 % R(-) метадон Cmin ↓ 15 % R(-) метадон Cmax ↓ 24 % комбінація дарунавіру з певним фармакокінетичним підсилювачем, навпаки, може збільшити концентрацію метадону в плазмі (див. інструкцію для медичного застосування для певного фармакокінетичного підсилювача). |
Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням підсиленого дарунавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримуюча терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів. |
|
Бупренорфін/налоксон 8/2 мг - 16/4 мг 1 раз на добу |
бупренорфін AUC ↓ 11 % бупренорфін Cmin ↔ бупренорфін Cmax ↓ 8 % норбупренорфін AUC ↑ 46 % норбупренорфін Cmin ↑ 71 % норбупренорфін Cmax ↑ 36 % налоксон AUC ↔ налоксон Cmin НВ налоксон Cmax ↔ |
Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром корекцію дози бупренорфіну можна не проводити, однак рекомендовано вести ретельне клінічне спостереження щодо симптомів опіоїдної інтоксикації. |
|
ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ |
||
|
Етинілестрадіол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз на добу |
етинілестрадіол AUC ↓ 44 % етинілестрадіол Cmin ↓ 62 % етинілестрадіол Cmax ↓ 32 % норетиндрон AUC ↓ 14 % норетиндрон Cmin ↓ 30 % норетиндрон Cmax ↔ |
Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані, коли естрогеновмісні контрацептиви застосовуються одночасно з підсиленим дарунавіром. Пацієнтки, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, повинні перебувати під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності. |
|
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ (ФДЕ-5) |
||
|
Для лікування еректильної дисфункції Аванафіл Силденафіл Тадалафіл Варденафіл |
У дослідженні взаємодії «#»-зіставна системна експозиція силденафілу спостерігалася як при разовому прийомі 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні разової дози силденафілу 25 мг у комбінації з дарунавіром і низькою дозою ритонавіру. |
Одночасне застосування аванафілу з підсиленим дарунавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інших інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з підсиленим дарунавіром у лікуванні еректильної дисфункції слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування підсиленого дарунавіру з силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг на 48 годин, варденафілу - 2,5 мг на 72 години, тадалафілу - 10 мг на 72 години. |
|
Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії Силденафіл Тадалафіл |
Не досліджувалася. Одночасне застосування силденафілу або тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з підсиленим дарунавіром може збільшувати концентрацію силденафілу або тадалафілу у плазмі крові (пригнічення CYP3A). |
Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням підсиленого дарунавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення пов'язаних із силденафілом побічних реакцій (у т. ч. розладів зору, артеріальної гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру та силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії із підсиленим дарунавіром не рекомендується. |
|
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ |
||
|
Омепразол 20 мг 1 раз на добу |
#дарунавір AUC ↔ #дарунавір Cmin ↔ #дарунавір Cmax ↔ |
Підсилений дарунавір можна застосовувати одночасно з інгібіторами протонної помпи без коригування дози. |
|
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ |
||
|
Буспірон Клоразепат Діазепам Естазолам Флуразепам Мідазолам (парентеральний) Золдипем Мідазолам (пероральний) Тріазолам |
Не досліджувалася. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування із підсиленим дарунавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів. Одночасне застосування парентерального мідазоламу з підсиленим дарунавіром може значно підвищити концентрацію цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі у 3-4 рази. |
При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з цими заспокійливими/снодійними препаратами рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною зменшення дози заспокійливих/снодійних препаратів. Якщо парентеральний мідазолам застосовують разом із підсиленим дарунавіром, це повинно відбуватися у відділенні інтенсивної терапії або подібних до нього умовах для забезпечення ретельного клінічного спостереження та надання відповідної медичної допомоги у разі пригнічення дихання та/або подовженої седації. Слід оцінити можливість корекції дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більше, ніж одноразова доза. Застосування підсиленого дарунавіру з тріазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). |
† Ефективність та безпечність застосування дарунавіру та 100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, із (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлено не було. Згідно із сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази в цілому не рекомендується.
Особливості застосування.
Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусної терапії значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не можна виключати залишковий ризик. Для запобігання передачі вірусу слід вживати заходів безпеки відповідно до державних рекомендацій у цій галузі.
Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.
Дарунавір завжди слід приймати перорально із фармакокінетичним підсилювачем, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином, залежно від обставин, перед початком терапії дарунавіром може бути необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача.
Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої незначно підвищило концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача.
Дарунавір зв'язується переважно з AAG. Це зв'язування з білком є індикатором насиченості зв'язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення білка лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв'язування з AAG, не виключене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування (режим дозування - 1 раз на добу)
Дарунавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, з однією або більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), або при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл, або з кількістю CD4+ <100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР) іншим ніж ≥2 НІЗТ у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів із генетичними групами ВІЛ-1, відмінними від групи В (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Діти
Дарунавір не слід застосовувати дітям віком до 12 років з масою тіла <40 кг.
Вагітність
Дарунавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від застосування переважає потенційні ризики. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть знизити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку
Оскільки інформація про застосування дарунавіру пацієнтами віком від 65 років обмежена, слід з обережністю призначати дарунавір таким пацієнтам, оскільки в них частіше зустрічається погіршення функції печінки й супутні захворювання або отримують супутню терапію (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Тяжкі реакції з боку шкіри
Протягом програми клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N =3D 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувалися гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром (медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами) та синдром Стівенса-Джонсона спостерігалися рідко (<0,1 %), протягом післяреєстраційного періоду зафіксовано випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу. Якщо розвиваються ознаки або симптоми тяжких реакцій з боку шкіри, слід негайно припинити застосування дарунавіру. Вони можуть включати (але не обмежуються) тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м'язах або суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон'юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.
У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування дарунавір/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням дарунавіру/ритонавіру без ралтегравіру або ралтегравіру без дарунавіру (див. розділ «Побічні реакції»).
Дарунавір містить сульфонамідну групу. Пацієнтам із відомою алергією на сульфонаміди слід застосовувати дарунавір з обережністю.
Гепатотоксичність
Зафіксовано випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування дарунавіру.
Протягом програми клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N =3D 3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію (КАРТ) дарунавір/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. з хронічним гепатитом В або С в активній фазі, мають підвищений ризик виникнення порушень з боку печінки, включаючи тяжкі побічні реакції з боку печінки з потенційно летальними наслідками. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С необхідно ознайомитися з відповідною інформацією (див. інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів).
Перед початком лікування дарунавіром у комбінації з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем слід провести відповідні аналізи та контролювати стан пацієнтів протягом лікування.
Необхідний моніторинг рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) у пацієнтів із хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії дарунавіром з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем.
При появі нових або посиленні існуючих порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують дарунавір із низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем, слід розглянути питання про переривання або припинення терапії.
Пацієнти із супутніми захворюваннями
Пацієнти із порушеннями функції печінки
Безпека та ефективність дарунавіру не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому
препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю. У зв'язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру в плазмі крові пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю слід з обережністю застосовувати дарунавір.
Пацієнти із порушеннями функції нирок
Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози дарунавіру/ритонавіру для пацієнтів із нирковою недостатністю. Оскільки дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв'язування з білками плазми, гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Тому для таких пацієнтів немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози. Застосування певного фармакокінетичного підсилювача пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру з цим фармакокінетичним підсилювачем для цієї категорії пацієнтів.
Певний фармакокінетичний підсилювач знижує розрахунковий кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Це слід враховувати, призначаючи дарунавір у комбінації з цим фармакокінетичним підсилювачем пацієнтам, розрахунковий кліренс креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та інструкцію для медичного застосування для фармакокінетичного підсилювача).
Дотепер недостатньо даних для визначення, чи пов'язано одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та відмінного від ритонавіру фармакокінетичного підсилювача з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок порівняно з режимами лікування, що включають лише тенофовіру дизопроксилу фумарат без цього фармакокінетичного підсилювача.
Пацієнти, хворі на гемофілію
Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів додатково отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення. Було висунуто припущення про причинний взаємозв'язок, однак механізм цього зв'язку не було встановлено. Тому хворих на гемофілію слід попереджати про можливість посилення кровотеч.
Маса тіла та параметри метаболізму
Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов'язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв'язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, однак зв'язок збільшення маси тіла з лікуванням вивчений недостатньо. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.
Остеонекроз
Хоча етіологія остеонекрозу обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу відмічалися частіше у пацієнтів із прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.
Запальний синдром відновлення імунітету
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку КАРТ може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування КАРТ, наприклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, спричинену Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-якого запалення і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні дарунавіру та низької дози ритонавіру спостерігалася реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.
Розвиток аутоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса) також спостерігався у зв'язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень більш варіабельний та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).
Взаємодія з лікарськими засобами
Фармакокінетичний підсилювач та лікарські засоби, що застосовуються одночасно
Дарунавір має різні профілі взаємодії залежно від того, чим посилюється комбінація - ритонавіром або іншим фармакокінетичним підсилювачем:
- Дарунавір, підсилений деякими фармакокінетичними підсилювачами, більш чутливий до індукції ферментів CYP3A, тому одночасне застосування дарунавіру з таким фармакокінетичним підсилювачем та потужних індукторів CYP3А протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), а одночасне застосування зі слабкими або помірними індукторами CYP3A не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру, підсиленого іншим фармакокінетичним підсилювачем із лопінавіром/ритонавіром, рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного, протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
- На відміну від ритонавіру, інший фармакокінетичний підсилювач не має властивостей індуктора ферментів та білків-транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі зміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на інший фармакокінетичний підсилювач слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування дарунавіром у комбінації з іншим фармакокінетичним підсилювачем, особливо якщо при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача титрувалися або коригувалися дози будь-якого лікарського засобу, що застосовувався одночасно. У такому випадку може бути необхідне зниження дози цього лікарського засобу.
Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатнє значення Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застососувати у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, слід призначати дарунавір/ритонавір у дозуванні по 600/100 мг 2 рази на добу (див. інструкцію для медичного застосування на Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг).
Повідомлялося про летальні наслідки взаємодії, та такі, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Зазвичай, приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції вагітним жінкам з метою зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід враховувати дані, отримані у процесі досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.
Повноцінних і добре контрольованих досліджень застосування дарунавіру вагітним не проводилося. Дослідження на тваринах не показали прямого шкідливого впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи або післяпологовий період.
Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.
Період годування груддю
Невідомо, чи виділяється дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що дарунавір потрапляє у молоко у великих кількостях (1000 мг/кг/добу) та призводить до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку побічних реакцій у дітей, ВІЛ-інфіковані жінки під час застосування препарату Дарунавір КРКА повинні бути проінструктовані про необхідність утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.
Фертильність
Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на тваринах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалося.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дарунавір у комбінації з ритонавіром або іншим фармакокінетичним підсилювачем не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Однак під час застосування схем лікування, що містять дарунавір з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем, повідомлялося про запаморочення у деяких пацієнтів, тому це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автотранспортом та іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).
Спосіб застосування та дози
Лікування повинен призначати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії дарунавіром пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу, лікарську форму або припиняти терапію без консультації лікаря.
Профіль взаємодії дарунавіру залежить від того, який фармакокінетичний підсилювач застосовується. Тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування із супутніми препаратами залежно від того, підсилена комбінація ритонавіром чи іншим фармакокінетичним підсилювачем (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
Дозування
Дарунавір КРКА завжди слід приймати перорально з фармакокінетичним підсилювачем, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Таким чином, залежно від обставин, перед початком терапії дарунавіром може бути необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача. Не всі фармакокінетичні підсилювачі показані для застосування 2 рази на добу або для застосування дітям. Цей препарат доступний тільки у формі таблеток, тому його не застосовують пацієнтам, які не здатні ковтати цілі таблетки, наприклад малим дітям. Для лікування цих пацієнтів слід перевіряти наявність більш прийнятних лікарських форм, що містять дарунавір.
Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування
Рекомендована доза дарунавіру становить 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем 1 раз на добу під час вживання їжі. Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг та 800 мг можна застосовувати для забезпечення режиму дозування по 800 мг 1 раз на добу.
Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування
Рекомендовані наступні режими дозування:
− Пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та в яких відсутні мутації, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥100 клітин/106/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем 1 раз на добу під час вживання їжі. Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг та 800 мг можна застосовувати для забезпечення режиму дозування по 800 мг 1 раз на добу.
− Усім іншим пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, або за відсутності можливості проведення генотипного тестування ВІЛ-1 рекомендований режим дозування становить 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час вживання їжі. Рекомендації щодо дозування див. в інструкції для медичного застосування Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років з масою тіла ≥40 кг)
Рекомендована доза дарунавіру становить 800 мг 1 раз на добу в комбінації із 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі. Доза іншого фармакокінетичного підсилювача для застосування з дарунавіром дітям віком до 18 років не встановлена.
Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років з масою тіла ≥40 кг)
Рекомендовані наступні режими дозування:
− Пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, та у яких відсутні DRV-RAMs* при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/106/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації із 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі. Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг та 800 мг можна застосовувати для забезпечення режиму дозування по 800 мг 1 раз на добу. Доза іншого фармакокінетичного підсилювача для застосування з дарунавіром дітям віком до 18 років не встановлена.
− Усім іншим пацієнтам, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, або за відсутності можливості проведення генотипного тестування на ВІЛ-1, рекомендований режим дозування див. в інструкції для медичного застосування препарату Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг.
− *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Рекомендації щодо пропущеної дози
Якщо пацієнт пропустив прийом одноразової добової дози дарунавіру та/або ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача в межах 12 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу дарунавіру та ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 12 годин після звичайного прийому препарату, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайний режим лікування.
Ці вказівки базуються на тривалості періоду напіввиведення дарунавіру при застосуванні ритонавіру або іншого фармакокінетичного підсилювача й рекомендованому інтервалі застосування приблизно 24 години.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому дарунавір слід застосовувати з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).
Пацієнти із порушеннями функції печінки
Дарунавір метаболізується в печінці. Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам із легкою (клас А за класифікацією Чайлда-П'ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) печінковою недостатністю, однак таким пацієнтам слід застосовувати дарунавір з обережністю. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення концентрації дарунавіру й погіршення його профілю безпеки. Тому дарунавір не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Пацієнти із порушеннями функції нирок
Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування дарунавіру/ритонавіру не потрібно. (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Застосування іншого фармакокінетичного підсилювача пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру з іншим фармакокінетичним підсилювачем для цієї категорії пацієнтів.
Для отримання інформації щодо іншого фармакокінетичного підсилювача див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.
Вагітність та післяпологовий період
Для застосування дарунавіру/ритонавіру у період вагітності та в післяпологовий період корекція дози не потрібна. Дарунавір не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли користь переважає над потенційними ризиками (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Спосіб застосування
Приймати дарунавір з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем необхідно не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі крові (див. розділи «Фармакокінетика» «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
Діти.
Дітям віком до 12 років або з масою тіла <40 кг дарунавір не застосовують.
Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком до 12 років або з масою тіла <40 кг)
Дотепер відсутні рекомендації щодо дозування препарату даній категорії пацієнтів.
Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років з масою тіла ≥40 кг)
Було виявлено, що концентрація дарунавіру у підлітків віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування при застосуванні дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу, знаходяться у межах такого ж терапевтичного діапазону, який було встановлено для дорослих пацієнтів, які приймали таку ж дозу дарунавір/ритонавір 1 раз на добу. Тому, оскільки дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу показаний для лікування і дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)*, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л, аналогічний режим дозування дарунавіру у дозі 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла понад 40 кг. Доза дарунавіру з іншим фармакокінетичним підсилювачем для цієї категорії пацієнтів не встановлена.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.
Рекомендований режим дозування для дітей див. в інструкції для медичного застосування препарату Дарунавір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг.
Препарат не слід застосовувати дітям з масою тіла менше 15 кг, оскільки дозування для цієї категорії пацієнтів не встановлено. Дарунавір КРКА не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки.
Передозування
Відомості щодо досвіду гострого передозування при застосуванні дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або іншим фармакокінетичним підсилювачем обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину для перорального застосування та до 1600 мг дарунавіру у вигляді таблеток у комбінації з ритонавіром, при цьому побічні симптоматичні ефекти не спостерігалися.
Лікування.
Специфічний антидот при передозуванні дарунавіру невідомий. При передозуванні дарунавіру слід проводити загальну підтримуючу терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Якщо це показано, для виведення препарату, що не встиг всмоктатися, можна штучно викликати блювання.
Може бути призначено активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції. Оскільки дарунавір швидко зв'язується з білками, діаліз не буде ефективним при виведенні значної кількості активної речовини.
Побічні реакції
Найчастіші побічні реакції -діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія. Нудота помірної інтенсивності частіше спостерігалася у нелікованих пацієнтів.
Перелік побічних реакцій (див.таблицю 2)
Побічні реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожної категорії частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота представлена нижче відповідно до таких критеріїв: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 та <1/10); нечасто (≥1/1000 та <1/100); рідко (≥1/10000 та <1/1000); частота невідома (частота не може бути визначена з доступних даних).
Таблиця 2
Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні дарунавіру/ритонавіру у клінічних випробуваннях та в післяреєстраційний період
|
Система органів/ частота |
Побічна реакція |
|
Інфекції та інвазії |
|
|
нечасто |
герпес |
|
З боку крові та лімфатичної системи |
|
|
нечасто |
тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лейкопенія |
|
рідко |
підвищення кількості еозинофілів |
|
З боку імунної системи |
|
|
нечасто |
запальний синдром імунного відновлення, гіперчутливість (до лікарського засобу) |
|
З боку ендокринної системи |
|
|
нечасто |
гіпотиреоїдизм, підвищення рівня тиреотропіну в крові |
|
Порушення метаболізму та розлади харчування |
|
|
часто |
цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, гіперліпідемія |
|
нечасто |
подагра, анорексія, зниження апетиту, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, гіперглікемія, резистентність до інсуліну, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, збільшення апетиту, полідипсія, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові |
|
З боку психіки |
|
|
часто |
безсоння |
|
нечасто |
депресія, дезорієнтація, тривога, розлади сну, аномальні сни, нічні жахи, зниження лібідо |
|
рідко |
сплутаність свідомості, емоційна нестабільність, неспокійний стан |
|
З боку нервової системи |
|
|
часто |
головний біль, периферична нейропатія, запаморочення |
|
нечасто |
летаргія, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, порушення уваги, погіршення пам'яті, сонливість |
|
рідко |
синкопе, конвульсії, агевзія, порушення ритму фаз сну |
|
З боку органів зору |
|
|
нечасто |
гіперемія кон'юнктиви, сухість очей |
|
рідко |
розлади зору |
|
З боку органів слуху та вестибулярного апарату |
|
|
нечасто |
вертиго |
|
З боку серця |
|
|
нечасто |
інфаркт міокарда, стенокардія, подовження інтервалу QT, тахікардія |
|
рідко |
гострий інфаркт міокарда, синусова брадикардія, відчуття серцебиття |
|
З боку судин |
|
|
нечасто |
артеріальна гіпертензія, припливи крові |
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
|
|
нечасто |
диспное, кашель, носова кровотеча, подразнення глотки |
|
рідко |
ринорея |
|
З боку травного тракту |
|
|
дуже часто |
діарея |
|
часто |
блювання, нудота, біль у животі, підвищення рівня амілази крові, диспепсія, здуття живота, метеоризм |
|
нечасто |
панкреатит, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, афтозний стоматит, позиви до блювання, сухість у ротовій порожнині, абдомінальний дискомфорт, запор, підвищення рівня ліпаз, відрижка, оральна дизестезія |
|
рідко |
стоматит, блювання кров'ю, хейліт, сухість губ, обкладений язик |
|
З боку печінки та жовчовивідних шляхів |
|
|
часто |
підвищення рівня АЛТ |
|
нечасто |
гепатит, цитолітичний гепатит, печінковий стеатоз, гепатомегалія, підвищення рівня трансаміназ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази |
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
|
|
часто |
висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні та сверблячі висипання), свербіж |
|
нечасто |
ангіоедема, генералізовані висипання, алергічний дерматит, кропив'янка, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна пітливість, алопеція, акне, сухість шкіри, пігментація нігтів |
|
рідко |
DRESS-синдром, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, дерматит, себорейний дерматит, ураження шкіри, ксеродерма |
|
частота невідома |
токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз |
|
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини |
|
|
нечасто |
міалгія, остеонекроз, спазми м'язів, м'язова слабкість, артралгія, біль у кінцівках, остеопороз, підвищення рівня креатинфосфокінази крові |
|
рідко |
м'язово-скелетна скутість, артрит, скутість суглобів |
|
З боку сечовидільної системи |
|
|
нечасто |
гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну крові, протеїнурія, білірубінурія, дизурія, ніктурія, полакіурія |
|
рідко |
зниження ниркового кліренсу креатиніну |
|
З боку репродуктивної системи та молочних залоз |
|
|
нечасто |
еректильна дисфункція, гінекомастія |
|
Загальні реакції та порушення у місці введення |
|
|
часто |
астенія, стомлюваність |
|
нечасто |
пірексія, біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, відчуття жару, роздратованість, біль |
|
рідко |
озноб, аномальні відчуття, ксероз |
Таблиця 3
Побічні реакції, що спостерігалися у дорослих пацієнтів, які отримували дарунавір, підсилений відмінним від ритонавіру фармакокінетичним підсилювачем
|
Система органів/ частота |
Побічні реакції |
|
З боку імунної системи |
|
|
часто |
гіперчутливість (до лікарського засобу) |
|
нечасто |
запальний синдром імунного відновлення |
|
З боку метаболізму |
|
|
часто |
анорексія, цукровий діабет, гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія |
|
З боку психіки |
|
|
часто |
аномальні сни |
|
З боку нервової системи |
|
|
дуже часто |
головний біль |
|
З боку травного тракту |
|
|
дуже часто |
діарея, нудота |
|
часто |
блювання, біль у животі, здуття живота, диспепсія, метеоризм, підвищення панкреатичних ферментів |
|
нечасто |
гострий панкреатит |
|
З боку печінки та жовчовивідних шляхів |
|
|
часто |
підвищення рівня печінкових ферментів |
|
нечасто |
гепатит*, цитолітичний гепатит* |
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
|
|
дуже часто |
висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні, сверблячі висипання, генералізовані висипання та алергічний дерматит) |
|
часто |
ангіоедема, свербіж, кропив'янка |
|
рідко |
DRESS-синдром*, синдром Стівенса-Джонсона* |
|
частота невідома |
токсичний епідермальний некроліз*, гострий генералізований екзантематозний пустульоз* |
|
З боку м'язової та сполучної тканини |
|
|
часто |
міалгія |
|
нечасто |
остеонекроз* |
|
З боку репродуктивної системи |
|
|
нечасто |
гінекомастія* |
|
Загальні розлади |
|
|
часто |
стомлюваність |
|
нечасто |
астенія |
|
Лабораторні показники |
|
|
часто |
підвищення рівня креатиніну крові |
* Ці побічні реакції не спостерігалися під час клінічних досліджень дарунавіру, підсиленого відмінним від ритонавіру фармакокінетичним підсилювачем, проте про них повідомлялося у дослідженнях дарунавіру/ритонавіру; ці побічні реакції можуть спостерігатися також при застосуванні дарунавіру з іншим фармакокінетичним підсилювачем.
Опис окремих побічних реакцій
Висипання
Під час клінічних досліджень висипання були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали протягом перших 4 тижнів лікування та зникали при продовженні лікування. У випадку появи тяжких реакцій з боку шкіри див. попередження у розділі «Особливості застосування».
Показники метаболізму
Антиретровірусна терапія може бути пов'язана зі збільшенням маси тіла, а також підвищенням рівнів ліпідів і глюкози у крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення з боку м'язової та сполучної тканини
Повідомлялося про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко - рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.
Особливим чином, випадки остеонекрозу були зареєстровані в пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, а також у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або при тривалому впливі КАРТ.
Частота таких випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).
Запальний синдром відновлення імунітету
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на початку проведення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), однак період розвитку таких порушень більш варіабельний та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Кровотечі у пацієнтів із гемофілією
Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти
Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.
Інші особливі категорії пацієнтів
Пацієнти з хронічними гепатитами В та С
У таких пацієнтів частіше підвищувалися рівні трансаміназ печінки на початку та під час лікування, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).
Звіт про очікувані побічні реакції
Звітність про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції слід подавати відповідно до вимог законодавства.
Термін придатності
2 роки. Після першого відкриття флакона препарат можна застосовувати протягом 3 місяців.
Умови зберігання
Зберігати флакон щільно закритим для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
400 мг: по 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою, що закручується, із захистом від відкривання дітьми; по 2 флакони у картонній коробці.
800 мг: по 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою, що закручується, із захистом від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Інші медикаменти цього ж виробника
Форма: таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині, по 1 мг № 30 (10х3), № 60 (10х6) у блістерах
Форма: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг, по 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці
Форма: капсули по 150 мг по 1, 2, або 4 капсули у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці
Форма: таблетки по 5 мг по 10 таблеток у блістері; по 2 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці
Форма: таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 250 мг № 1, № 5 (5х1), № 7 (7х1), № 10 (5х2) або № 14 (7х2) в блістерах