Гептавір-150

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ГЕПТАВІР-150

(HEPTAVIR-150)

Склад

діюча речовина: lamivudine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна гранульована, магнію стеарат, натрію крохмальгліколят (тип А), Opadry 04B56704 коричневий (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки подовженої форми коричневого кольору, вкриті плівковою оболонкою з позначкою: з одного боку «Н/V» з розподільною рискою; з іншого боку «150».

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Основний механізм дії ламівудину - пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 та збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання та летальності від нього.

Виявлено синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до Гептавіру-150 у зидовудинстійких штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину. In vitro препарат чинить слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку.

Фармакокінетика.

Біодоступність ламівудину становить 80-85 %. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг на добу за 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1-1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі препарату з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Середній об'єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення - 5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв'язування з білками плазми крові. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину в центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2-4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Середній системний кліренс ламівудину - приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (> 70 %) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (< 10 %) - шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5-7 годин).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, чи є це наслідком хвороби нирок або змін, пов'язаних з віком. У таких випадках необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, але абсолютна біодоступність у дітей віком до 12 років нижча (55-65 %), а системний кліренс - вищий. Тому рекомендована доза для дітей віком від 3 місяців до 12 років становить 4 мг/кг двічі на добу; при цьому створюються концентрації в крові, еквівалентні тим, які спостерігаються при застосуванні рекомендованої дози для дорослих.

Імовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначне зв'язування з білками та майже повне виведення препарату у незмінному стані.

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування ВІЛ-інфекції у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання. Гептавір-150 протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або до іншого компонента препарату в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Імовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв'язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з препаратами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція з участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад триметоприм). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Активні речовини, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значущої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/ 800 мг (ко-тримоксазол) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40 % у зв'язку з наявністю триметоприму в його складі. Однак якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результатів одночасного застосування Епівіру і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчали.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Гептавір-150 не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

При одночасному застосуванні Гептавіру-150 і інтерферону спостерігається невелике зниження (10 %) AUC Гептавіру-150 і відсутність змін фармакокінетичних параметрів інтерферону. Взаємодія між Гептавіром-150 та інтерфероном не спостерігається.

При одночасному застосуванні Гептавіру-150 і диданозину, сульфаніламідів, зальцитабіну збільшується ризик розвитку панкреатиту.

Мієлосупресивні агенти. Є ризик одночасної гематологічної токсичності з ганцикловіром, сульфонамідами, піриметаміном, амфотерицином, дапсоном, флуцитоцин триметрексатом і з цитотоксичними агентами.

Препарати, які мають нефротоксичну дію (амфотерицин, аміноглікозиди, цидофовір, фоскарнет і пентамідин): в умовах нефротоксичної дії спостерігається збільшення концентрацій Гептавіру-150.

При застосуванні з дапсоном, диданозином, ізоніазидом, ставудином, зальцитабіном збільшується ризик виникнення периферичних невропатій.

Щодо кладрибіну (in vitro ламівудин інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що підвищує ризик зниження його ефективності. Існують деякі клінічні дані щодо можливої взаємодії між ламівудином та кладрибіном. Тому не рекомендується одночасний прийом ламівудину та кладрибіну.), засобів, що метаболізуються системою СYРЗА (Ламівудин не метаболізується ферментом СYРЗА, тому не впливає на метаболізм препаратів, що метаболізуютья цим ферментом.).

Особливості застосування. Гептавір-150 не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Гептавір-150, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров'ю, тому вони мусять дотримуватись відповідних запобіжних заходів.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальних, асоційованих з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом.

Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, які лікуються Гептавіром-150 або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність: у пацієнтів з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину у плазмі крові внаслідок зниження його кліренсу. Тому дози для них мають бути зменшені.

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Гептавір-150. Однак остаточно не встановлено, пов'язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування Гептавіром-150 має бути припинене до моменту, доки діагноз панкреатиту не буде виключено.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції при застосуванні окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. Переважно ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптове зниження маси тіла, гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання, біль у животі); неврологічні симптоми, включаючи моторну слабкість та симптоми з боку дихальної системи (диспное та тахіпное). Лактоацидоз має високий рівень летальності та може бути асоційований із панкреатитом, печінковою та нирковою недостатністю. Лактоацидоз загалом може виникнути після декількох місяців лікування. Тому необхідно бути обережними при призначенні Гептавіру-150 всім пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику розвитку захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування Гептавіром-150 необхідно припинити.

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які підпали під вплив нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних дій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто носили транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка підпала під вплив нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та повністю досліджена на можливість виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, існує ризик виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний. Частота цього виникнення залежить від багатьох факторів, враховуючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на даний час невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів в сироватці та глюкози в крові. Лікування порушення розполілу ліпідів слід проводити у стаціонарі.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай, такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища слід без зволікань дослідити та у разі необхідності розпочати їх лікування.

Остеонекроз: хоча його етіологія і вважається багатофакторною, про випадки остеонекрозу повідомлялося у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною антиретровірусною терапією. Пацієнтам слід звертатися за медичною допомогою, якщо вони відчувають біль у суглобах, відзначають порушення рухливості суглобів та утруднення при русі.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, можливе загострення гепатиту в разі припинення лікування Гептавіром-150, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Профілактика після контакту з вірусом: згідно з міжнародними рекомендаціями, у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров'ю (наприклад при пораненні голкою) необхідно негайно (протягом 1-2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У випадку підвищеного ризику інфікування в схему лікування потрібно включити інгібітор протеаз. Антиретровірусну профілактику рекомендується проводити протягом 4 тижнів. Контрольованих клінічних досліджень профілактики після контакту з вірусом не проводили, даних з цього питання недостатньо. Сероконверсія може відбутися, незважаючи на швидке застосування антиретровірусних препаратів.

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів: повідомлялося про високий рівень вірусологічної недостатності та появу резистентності на ранній стадії при сумісному призначенні ламівудину та тенофовіру дизопроксил фумарату та абакавіру, так само як і з тенофовіру дизопроксил фумарату та диданозину у режимі дозування 1 раз на день.

Хвороби печінки: пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної Інструкції з медичного застосування цих препаратів. Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування.

Препарат не можна застосовувати із іншими препаратами, що містять ламівудин або емприцитабін.

Повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Гейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Дані про безпеку застосування ламівудину у період вагітності в людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогностичними для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Лактація: експерти системи охорони здоров'я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1-8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають в грудне молоко, матерям, які приймають Гептавір-150, не рекомендується годувати своїх дітей груддю.

Повідомлялось про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або

пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв'язок цих проявів з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів невстановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дані щодо цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Гептавіру-150.

Спосіб застосування та дози. Лікування Гептавіром-150 повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Препарат застосовувати внутрішньо, незалежно від прийому їжі.

Дорослим і дітям віком від 12 років з масою тіла більше 30 кг призначати по 150 мг 2 рази на добу або по 300 мг 1 раз на добу.

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг.

Рекомендована доза Гептавіру-150 - ½ таблетки вранці та 1 таблетка ввечері або 1 таблетка та ½ таблетки одночасно 1 раз на добу.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг.

Рекомендована доза Гептавіру-150 - ½ таблетки 2 рази на добу або 1 таблетка 1 раз на добу.

Діти з масою тіла до 14 кг.

Рекомендується приймати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Діти віком до 3 місяців.

Даних щодо застосування препарату цій віковій групі пацієнтів недостатньо.

Дозування для пацієнтів з нирковою недостатністю

(дорослі та діти з масою тіла більше 30 кг).

Порушення функції печінки. Коригування дози не потрібне для пацієнтів із порушенням функції печінки, якщо воно не супроводжується порушенням функції нирок.

Пацієнти літнього віку. Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв'язку з віковими змінами, наприклад зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Діти. Препарат застосовувати для лікування дітей з масою тіла від 14 кг.

Дітям віком від 3 місяців застосовувати ламівудин у формі розчину для перорального застосування.

Передозування.

Симптоми: посилення побічної дії.

Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля, форсований діурез, симптоматична терапія.

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали.

Оскільки ламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Побічні реакції

Повідомлялося про певні побічні дії під час лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням Гептавіру-150 як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У багатьох випадках залишилося нез'ясованим, чи пов'язана побічна дія із застосуванням препарату, чи вона є наслідком самого захворювання.

Для з'ясування частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000)

Гематологічні порушення: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, істинна еритроцитарна аплазія.

Нервова система: головний біль, безсоння, периферична нейропатія, парестезії,.

Шлунково-кишкові розлади: нудота, блювання, біль і дискомфорт у животі, діарея, втрата та/або зниження апетиту, панкреатит, підвищення рівня амілази в сироватці крові, абдомінальні спазми.

Неврологічні симптоми, включаючи моторну слабкість.

Гепатобіліарні розлади: тимчасове підвищення рівнів печінкових ферментів (аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ)), гепатит.

Метаболізм: гіперлактатемія, лактоацидоз.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, алопеція, ангіоневротичний набряк.

Опорно-руховий апарат: артралгія, міалгія, рабдоміоліз.

Загальні розлади: втомлюваність, нездужання, пропасниця, кашель.

Аутоімунні розлади: дифузний токсичний зоб.

Комплексна антиретровірусна терапія асоціювалася з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, зокрема, втратою периферичного і лицьового підшкірного жиру, збільшенням внутрішньочеревного та вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз і накопиченням жиру в дорсоцервікальній ділянці («бичачий горб»). Частота цього виникнення залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Гейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Комплексна антиретровірусна терапія асоціювалася з метаболічними відхиленнями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комплексної антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція у відповідь на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або тривалою комплексною антиретровірусною терапією.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка. По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД (HETERO LABS LIMITED).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія.

Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.