Венлафаксин

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕНЛАФАКСИН

(VENLAFAXINE)

Склад

діюча речовина: венлафаксин;

1 таблетка містить венлафаксину гідрохлориду у перерахунку на венлафаксин 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: одношарові таблетки круглої форми, світло-жовтого кольору, верхня і нижня поверхні плоскі, краї поверхонь скошені, з рискою для поділу з однієї сторони. На розламі під лупою видно відносно однорідну структуру.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на нервову систему. Психоаналептики. Антидепресанти. Венлафаксин.

Код АТХ N06A X16.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм антидепресивної дії венлафаксину у людини пов'язаний з потенціюванням нейромедіаторної активності у центральній нервовій системі (ЦНС). Венлафаксин і його активний метаболіт O-десметилвенлафаксин (ОДВ) є потужними селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну та слабкими інгібіторами зворотного захоплення дофаміну. Венлафаксин і його активний метаболіт при одноразовому або багаторазовому введенні знижують β-адренергічні реакції. Вони однаково ефективно впливають на зворотне захоплення нейротрансмітера і зв'язування рецепторів.

Венлафаксин фактично не має афінності до мускаринових, холінергічних, H1-гістамінергічних або α1-адренергічних рецепторів in vitro. Фармакологічна дія на ці рецептори може бути пов'язана з різними побічними реакціями, які спостерігалися також при застосуванні інших антидепресантів, а саме: з антихолінергічними, седативними та серцево-судинними побічними реакціями.

Венлафаксин не пригнічує активність моноаміноксидази (МАО).

Дослідження іn vitro показали, що венлафаксин не має спорідненості з опіатними або бензодіазепіновими рецепторами.

Фармакокінетика.

Венлафаксин екстенсивно метаболізується при першому проходженні через печінку з утворенням активного метаболіту ОДВ. Період напіввиведення венлафаксину становить 5 ± 2 год, а OДВ - 11 ± 2 год. При багаторазовому застосуванні рівноважні концентрації венлафаксину та ОДВ досягаються протягом 3 діб. Венлафаксин та ОДВ мають лінійну кінетику в діапазоні доз 75 - 450 мг/добу.

Абсорбція

Після прийому разової дози венлафаксину швидкого вивільнення абсорбується майже 92 % венлафаксину. Біодоступність становить 40 - 45 % внаслідок пресистемного метаболізму. Після застосування венлафаксину швидкого вивільнення максимальна концентрація венлафаксину та ОДВ у плазмі крові досягається протягом 2 і 3 годин відповідно. Прийом їжі не впливає на біодоступність венлафаксину та ОДВ.

Розподіл

Зв'язування венлафаксину та OДВ з білками плазми становить 27 % і 30 % відповідно. Об'єм розподілу венлафаксину при рівноважній концентрації становить 4,4 ± 1,6 л/кг після внутрішньовенного введення.

Метаболізм

Венлафаксин піддається посиленому метаболізму в печінці. Дослідження іn vitro та in vivo показали, що венлафаксин метаболізується в його активний метаболіт ОДВ за допомогою системи CYP2D6. Ці дослідження показали, що венлафаксин за допомогою CYP3A4 метаболізується в менш активний метаболіт N-дезметилвенлафаксин і що венлафаксин є слабким інгібітором CYP2D6. Венлафаксин не пригнічує CYP1A2, CYP2C9 або CYP3A4.

Виведення

Венлафаксин та його метаболіти виводяться головним чином нирками. Майже 87 % дози венлафаксину виявляється у сечі протягом 48 годин або у вигляді незміненого венлафаксину (5 %), некон'югованого ОДВ (29 %), кон'югованого ОДВ (26 %) або у вигляді інших неактивних метаболітів (27 %). Середній кліренс венлафаксину та ОДВ у рівноважному стані становить 1,3 ± 0,6 л/год/кг і 0,4 ± 0,2 л/год/кг відповідно.

Особливі категорії хворих

Вік і стать

Вік і стать пацієнта істотно не впливають на фармакокінетику венлафаксину та ОДВ.

Швидкі/ повільні метаболізатори CYP2D6

Плазмові концентрації венлафаксину у повільних метаболізаторів CYP2D6 вищі, ніж у швидких метаболізаторів. Оскільки загальна експозиція (AUC) венлафаксину і ОДВ була подібною в обох групах, немає потреби в різних схемах дозування для цих двох груп.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з ураженням печінки класу А за класифікацією Чайлда - П'ю (слабке ураження печінки) і класу B (помірне ураження печінки) період напіввиведення венлафаксину та ОДВ подовжувався порівняно з таким у здорових добровольців. Загальний кліренс венлафаксину та ОДВ знижувався. Відзначався високий ступінь міжсуб'єктної варіабельності. Стосовно пацієнтів з тяжким ураженням печінки дані обмежені.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів, що знаходяться на діалізі, період напіввиведення венлафаксину подовжувався приблизно на 180 %, а кліренс знижувався приблизно на 57 % порівняно з таким у здорових добровольців. Для ОДВ відзначалося подовження періоду напіввиведення приблизно на 142 % та зниження кліренсу приблизно на 56 %. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, необхідне коригування дози.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування великих депресивних епізодів.

Профілактика рецидивів великих депресивних епізодів.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до венлафаксину або до будь-якого з компонентів препарату;

- супутня терапія з будь-якими інгібіторами МАО (оборотними, необоротними, селективними та неселективними);

- високий ризик тяжкої вентрикулярної аритмії у пацієнта (наприклад у разі значної дисфункції лівого шлуночка серця III - IV функціонального класу за критеріями Нью-Йоркської Асоціації серця);

- тяжкий ступінь артеріальної гіпертензії (артеріальний тиск 180/115 мм рт. ст. та вище до початку терапії);

- закритокутова глаукома;

- тяжка печінкова та/або ниркова недостатність;

- порушення сечовипускання у зв'язку з недостатнім відтоком сечі (наприклад, захворювання передміхурової залози).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори моноаміноксидази (МАО)

Необоротні неселективні інгібітори МАО

Венлафаксин не слід застосовувати у комбінації з необоротними неселективними інгібіторами МАО. Застосування венлафаксину може розпочинатися не раніше ніж через 14 діб після закінчення терапії необоротними неселективними інгібіторами МАО. Після відміни венлафаксину слід почекати не менше 7 діб перед початком терапії необоротними неселективними інгібіторами МАО.

Оборотні селективні інгібітори МАО-А (моклобемід)

Через ризик розвитку серотонінового синдрому комбінація венлафаксину з оборотними селективними інгібіторами МАО, такими як моклобемід, протипоказана. Застосування венлафаксину можна розпочинати не раніше ніж через 14 діб після закінчення терапії оборотними інгібіторами МАО. Після відміни венлафаксину слід почекати не менше 7 діб перед початком терапії оборотними інгібіторами МАО.

Оборотні неселективні інгібітори МАО (лінезолід)

Одночасне застосування антибіотика лінезолід (слабкий оборотний неселективний інгібітор МАО) з венлафаксином протипоказано.

Повідомлялося про тяжкі побічні реакції у пацієнтів, які нещодавно припинили лікування інгібіторами МАО і розпочали терапію венлафаксином або припинили лікування венлафаксином незадовго до початку прийому інгібіторів МАО. Ці реакції включали тремор, міоклонус, посилене потовиділення, нудоту, блювання, гіперемію, запаморочення і гіпертермію з ознаками, подібними до злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС), судоми і летальний наслідок.

Серотоніновий синдром

При лікуванні венлафаксином може розвинутися серотоніновий синдром, зокрема при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які впливають на серотонінергічну нейромедіаторну систему (включаючи триптан, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСН), літій, сибутрамін, трамадол, препарати звіробою продірявленого (Hypericum perforatum)), з лікарськими засобами, які порушують метаболізм серотоніну (включаючи інгібітори МАО), або з попередниками серотоніну (наприклад добавками триптофану). Симптоми серотонінового синдрому включають зміни психічного статусу, вегетативну лабільність, нейромʼязові порушення та/або симптоми з боку шлунково-кишкового тракту.

Якщо сумісне застосування венлафаксину і СІЗЗС, СІЗЗСН або антагоніста серотонінових рецепторів (триптофану) клінічно обумовлене, рекомендується пильне спостереження за пацієнтами, особливо на початку лікування і при збільшенні дози. Одночасне застосування венлафаксину з попередниками серотоніну (такими як триптофан) не рекомендується.

Засоби, що впливають на ЦНС

Ризик застосування венлафаксину у комбінації з іншими лікарськими засобами, що впливають на ЦНС, не був систематично досліджений. Тому слід бути обережними, застосовуючи венлафаксин у комбінації з іншими лікарськими засобами, що впливають на ЦНС.

Етанол

Зниження розумової та рухової активності під впливом етанолу не посилюється після застосування венлафаксину, однак пацієнти повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв під час застосування препарату.

Вплив інших лікарських засобів на венлафаксин

Кетоконазол (інгібітор CYP3A4)

Дослідження впливу фармакокінетики кетоконазолу на швидкі (ШМ) і повільні метаболізатори (ПМ) CYP2D6 продемонструвало збільшення AUC венлафаксину (70 % і 21 % у ПМ та ШМ CYP2D відповідно) і OДВ (33 % і 23 % у ПМ та ШМ CYP2D6 відповідно) після застосування кетоконазолу. При одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 (наприклад, атазанавіру, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, вориконазолу, посаконазолу, кетоконазолу, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину) і венлафаксину можуть підвищуватися рівні венлафаксину і OДВ. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні інгібітору CYP3A4 та венлафаксину.

Вплив венлафаксину на інші лікарські засоби

Літій

При одночасному застосуванні венлафаксину і літію може розвинутися серотоніновий синдром.

Діазепам

Венлафаксин не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку діазепаму та його активного метаболіту десметилдіазепаму. Діазепам не впливає на фармакокінетику венлафаксину та OДВ. Невідомо, чи існує фармакокінетична та/або фармакодинамічна взаємодія з іншими бензодіазепінами.

Іміпрамін

Іміпрамін не впливає на фармакокінетику венлафаксину та ОДВ. Венлафаксин не впливає на фармакокінетику іміпраміну та 2-ОН-іміпраміну. Спостерігалося дозозалежне збільшення AUC 2-ОН-дезіміпраміну в 2,5 - 4,5 разу при застосуванні венлафаксину в дозі 75 - 150 мг на добу. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні венлафаксину та іміпраміну.

Галоперидол

У ході дослідження фармакокінетики галоперидолу спостерігалося 42 % зниження ниркового кліренсу, 88 % підвищення максимальної концентрації у плазмі та 70 % збільшення AUC галоперидолу без зміни його періоду напіввиведення. Цей факт слід брати до уваги при сумісному застосуванні галоперидолу та венлафаксину.

Рисперидон

Венлафаксин збільшує AUC рисперидону на 50 %, але істотно не змінює фармакокінетику активних компонентів (рисперидону та 9-гідроксирисперидону). Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Метопролол

Одночасне застосування венлафаксину і метопрололу здоровим добровольцям у ході дослідження фармакокінетики обох препаратів призводило до підвищення плазмової концентрації метопрололу приблизно на 30 - 40 %, не змінюючи при цьому плазмову концентрацію його активного метаболіту α-гідроксиметопрололу. Клінічна значущість цього явища у пацієнтів з артеріальною гіпертензією невідома. Метопролол не змінює фармакокінетику венлафаксину та його активного метаболіту OДВ. Слід бути обережними при сумісному застосуванні венлафаксину та метопрололу.

Індинавір

При одночасному застосуванні венлафаксину з індинавіром AUC індинавіру зменшується на 28 %, Cmax - на 36 %. Фармакокінетичні параметри венлафаксину та його метаболіту OДВ не змінюються. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Варфарин

Венлафаксин може потенціювати антикоагулянтний ефект варфарину.

Циметидин

У стані рівноваги циметидин інгібував метаболізм венлафаксину «першого проходження», але істотно не впливав на утворення та виведення ОДВ. Однак у пацієнтів літнього віку і пацієнтів з порушеною функцією печінки лікарська взаємодія може бути вираженою.

Препарати, які інгібують CYP2D6

Дослідження in vitro та in vivo показали, що венлафаксин метаболізується в активний метаболіт ОДВ під впливом CYP2D6. Цей ізофермент, який відповідає за генетичний поліморфізм, є головним для метаболізму багатьох антидепресантів. Таким чином, існує можливість лікарської взаємодії між венлафаксином і препаратами-інгібіторами CYP2D6. Лікарські взаємодії, які призводять до зниження перетворення венлафаксину в ОДВ, потенційно підвищують сироваткову концентрацію венлафаксину і знижують концентрацію його активного метаболіту. Профіль фармакокінетики венлафаксину у пацієнтів, які отримували один інгібітор CYP2D6 в один і той же час, не може істотно відрізнятися від профілю фармакокінетики у пацієнтів з малою метаболічною здатністю CYP2D6; з цієї причини коригувати дозу не потрібно.

Препарати, що метаболізуються під дією ізоферментів цитохрому Р450

Венлафаксин не інгібує in vitro толбутамід (субстрат CYP1A2), CYP2C19, CYP3A4, метаболізм кофеїну.

Антигіпертензивні та протидіабетичні засоби

Не виявлено клінічно значущих взаємодій венлафаксину з антигіпертензивними і протидіабетичними препаратами.

Оцінка потенційної користі комбінованої терапії венлафаксином та іншими антидепресантами не проводилася. Користь комбінації електросудорожної терапії з лікуванням венлафаксином не оцінювалася.

Після завершення лікування венлафаксином підвищення рівня клозапіну мало тимчасовий зв'язок з проявом небажаних ефектів, включаючи судомні напади.

Венлафаксин сполучається з білками плазми на 27 %, тоді як ОДВ - на 30 %. Таким чином, лікарські взаємодії, зумовлені сполученням з білками венлафаксину і його основного метаболіту, можуть не відбуватися. Венлафаксин не інгібує толбутамід - субстрат CYP1A2 in vitro, не інгібує метаболізм кофеїну; не інгібує CYP2C19 in vitro; не інгібує CYP3A4 in vitro; венлафаксин є слабким інгібітором CYP2D6; у зв'язку з тим, що елімінація венлафаксину відбувається за допомогою CYP2D6 та CYP3A4, небажано застосовувати одночасно ці сильні інгібітори ізоферментів.

Особливості застосування

Ризик суїциду/ суїцидальних думок або погіршення клінічного стану

Дані досліджень показали, що у пацієнтів віком до 25 років існує підвищений ризик розвитку суїцидальної поведінки. Депресія характеризується підвищеним ризиком суїцидальних думок, завдання собі шкоди і спроб самогубства (суїцидальних дій). Цей ризик існує до досягнення істотної ремісії. Оскільки можлива відсутність поліпшення стану у перші декілька тижнів або протягом тривалішого часу після початку лікування, пацієнти потребують пильного нагляду до покращення їх стану. Загальний досвід лікування антидепресантами показує, що ризик суїциду підвищується на ранніх етапах одужання.

Інші психічні розлади, при яких призначають венлафаксин, також характеризуються підвищеним ризиком суїцидальних дій. Крім того, ці розлади можуть супроводжуватися великим депресивним розладом, тому при лікуванні пацієнтів з іншими психічними розладами слід вживати таких самих заходів безпеки, як і при лікуванні пацієнтів з великим депресивним розладом.

Пацієнти, в анамнезі яких зазначені суїцидальні дії, а також пацієнти з вираженим ступенем суїцидального мислення ще до початку лікування мають більш високий ризик виникнення думок про самогубство або спроб самогубства і повинні перебувати під пильним медичним наглядом під час лікування.

Під час лікування венлафаксином, особливо на ранній стадії лікування, а також після зміни дози, необхідне пильне спостереження за пацієнтами, насамперед за пацієнтами групи ризику.

Пацієнтів (а також осіб, які доглядають за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність негайно звертатися до лікаря у разі погіршення клінічного стану, появи суїцидальних дій або думок та незвичних змін поведінки.

Манія/ гіпоманія

У пацієнтів з розладами настрою, які отримують антидепресанти, включаючи венлафаксин, може розвинутися манія або гіпоманія. Як і інші антидепресанти, венлафаксин слід призначати з обережністю пацієнтам з біполярними розладами в сімейному анамнезі.

У клінічних дослідженнях не доведено, що у пацієнтів, які застосовують венлафаксин, розвивається медикаментозна залежність, стійкість до терапії або виникає необхідність у підвищенні дози.

При відміні венлафаксину можливий розвиток запаморочення, сенсорних порушень (включаючи парестезії), порушення сну (у тому числі безсоння і глибокого сну), збудження або занепокоєння, нудоти та/або блювання, тремору і головного болю, діареї, відчуття серцебиття, посиленого потовиділення, емоційної нестабільності.

Агресія

У пацієнтів, які отримують антидепресанти, включаючи венлафаксин, може розвинутися агресія. Про це повідомлялося на початку лікування, після зміни дози і при припиненні лікування. Як і інші антидепресанти, венлафаксин слід призначати з обережністю пацієнтам з агресією в анамнезі.

Акатизія/ психомоторне занепокоєння

Застосування венлафаксину супроводжується розвитком акатизії, яка суб'єктивно характеризується неприємним або тривожним занепокоєнням, потребою частого пересування, нездатністю спокійно сидіти або стояти. Найчастіше це виникає в перші декілька тижнів лікування. Для пацієнтів, у яких розвиваються такі симптоми, підвищення дози може виявитися згубним.

Серотоніновий синдром

При лікуванні венлафаксином, особливо сумісно з іншими засобами, такими як інгібітори МАО, які можуть діяти на серотонінергічну нейромедіаторну систему, може розвиватись потенційно небезпечний для життя серотоніновий синдром. Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміни психічного стану (наприклад тривожне збудження, галюцинації, кома), розлади вегетативної нервової системи (наприклад тахікардія, нестабільний артеріальний тиск, гіпертермія), нервово-м'язові порушення (наприклад гіперрефлексія, порушення координації) та/або шлунково-кишкові розлади (наприклад нудота, блювання, діарея). Лікування венлафаксином не слід починати принаймні протягом 14 днів після припинення прийому інгібіторів МАО. Після припинення прийому венлафаксину терапію інгібіторами МАО слід починати не раніше ніж через 7 днів.

Злоякісний нейролептичний синдром

З обережністю застосовувати пацієнтам, які застосовують нейролептичні препарати, у зв'язку з ризиком розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Закритокутова глаукома

Є повідомлення про виникнення мідріазу у зв'язку з прийомом венлафаксину. Тому рекомендується, щоб за пацієнтами з підвищеним внутрішньоочним тиском або з ризиком розвитку гострої закритокутової глаукоми було встановлено ретельний нагляд.

Артеріальний тиск

Венлафаксин, залежно від дози, може підвищувати артеріальний тиск. Необхідно ретельно спостерігати за параметрами артеріального тиску в усіх пацієнтів і до початку лікування венлафаксином нормалізувати артеріальний тиск, який рекомендується вимірювати періодично - на початку лікування і після підвищення дози. Рекомендується бути обережними стосовно пацієнтів, у яких основне захворювання могло бути спричинено підвищенням артеріального тиску, наприклад у пацієнтів з порушенням серцевої функції. Можливий розвиток постуральної гіпертензії, тому пацієнтів, особливо літнього віку, необхідно попереджати про можливе запаморочення, порушення моторної координації.

Частота серцевих скорочень

Може зростати частота серцевих скорочень, особливо при застосуванні високих доз. Пацієнтам, загальний стан яких може залежати від частоти серцевих скорочень, слід бути обережними.

Захворювання серця і ризик аритмії

Застосування венлафаксину не досліджувалося у пацієнтів, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда або які страждають на декомпенсовану серцеву недостатність. Тому таким пацієнтам венлафаксин слід застосовувати з обережністю.

Перед призначенням венлафаксину пацієнтам з високим ризиком тяжкої серцевої аритмії необхідно зважити співвідношення ризик/користь.

Із обережністю слід застосовувати пацієнтам із захворюваннями серцево-судинної системи у зв'язку з ризиком розвитку шлуночкової аритмії. На ЕКГ можуть бути зміни інтервалів PR, QTc.

Судоми

Під час терапії венлафаксином можливі судоми. Венлафаксин слід застосовувати з обережністю пацієнтам із судомами в анамнезі. За такими пацієнтами слід встановити пильне спостереження. При розвитку судом лікування препаратом слід припинити.

Гіпонатріємія

При застосуванні венлафаксину може розвиватися гіпонатріємія та/або синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону. Це найчастіше спостерігалося у пацієнтів при дегідратації або зниженні об'єму крові. Пацієнти літнього віку, хворі, які приймають діуретики, і, навпаки, які знаходяться в стані дегідратації, мають підвищений ризик розвитку гіпонатріємії. Це необхідно враховувати, коли у пацієнта виникають сонливість, сплутаність свідомості, судоми.

Аномальні кровотечі

Лікарські препарати, які пригнічують захоплення серотоніну, можуть призводити до зниження функції тромбоцитів. Ризик шкірних кровотеч і кровотеч зі слизової оболонки, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, підвищений у пацієнтів, які приймають венлафаксин. Венлафаксин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, схильним до кровотеч, включаючи пацієнтів, які приймають антикоагулянти або інгібітори функції тромбоцитів.

Холестерин сироватки крові

При тривалому лікуванні венлафаксином необхідно вимірювати рівень холестерину в сироватці крові.

Одночасне застосування із засобами для зниження маси тіла

Безпека та ефективність застосування венлафаксину у комбінації з лікарськими засобами для зниження маси тіла, включаючи фентермін, не встановлені. Не рекомендується супутнє застосування венлафаксину та засобів для зниження маси тіла. Венлафаксин не показаний для зниження маси тіла ні у вигляді монотерапії, ні у комбінації з іншими засобами.

Припинення лікування

При припиненні лікування зазвичай виникають симптоми відміни, особливо при різкому припиненні лікування.

Ризик розвитку симптомів відміни може залежати від декількох факторів, у тому числі тривалості лікування та дози, а також швидкості зниження дози. Запаморочення, сенсорні порушення (включаючи парестезії), порушення сну (в тому числі безсоння і глибокий сон), збудження або занепокоєння, нудота та/або блювання, тремор і головний біль є найпоширенішими реакціями відміни, про які повідомлялося. В основному зазначені симптоми є легкими або помірними; однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими. Симптоми зазвичай виникають у перші декілька днів після припинення лікування, але зареєстровано декілька випадків появи таких симптомів у пацієнтів, які випадково пропустили прийом дози препарату. Зазвичай ці симптоми зникають без лікування протягом 2 тижнів, хоча в окремих хворих вони можуть бути присутні довше (2 - 3 місяці і більше). Тому при припиненні лікування рекомендується поступово зменшувати дозу венлафаксину протягом декількох тижнів або місяців, залежно від потреб хворого.

Сухість у роті

При лікуванні венлафаксином може виникати відчуття сухості у роті. Це збільшує ризик карієсу, і пацієнтам слід нагадати про важливість гігієни зубів.

Пацієнтам із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості та з цирозом печінки необхідно зменшити дозу венлафаксину.

Лактоза

Таблетки Венлафаксину містять лактозу. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози/галактози не слід застосовувати цей препарат.

Сполуки натрію

Цей лікарський засіб містить натрію крохмальгліколят (тип А). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються натрійконтрольованої дієти.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дослідження щодо застосування венлафаксину за участю вагітних жінок не проводилися. Дослідження впливу на репродуктивну активність у тварин є недостатніми. Потенційний ризик для людини невідомий. Венлафаксин збільшує ризик персистувальної гіпертензії легень новонароджених. У разі застосування венлафаксину матір'ю до пологів у новонародженого можливий синдром відміни препарату. Застосування венлафаксину вагітним жінкам протипоказано.

Годування груддю

Венлафаксин і його метаболіт OДВ виділяються у грудне молоко у значній кількості, що може спричинити тяжкі побічні реакції у немовляти; тому застосування венлафаксину при годуванні груддю протипоказано. У разі необхідності застосування препарату годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Будь-яка терапія психотропними препаратами може порушувати здатність мислити або виконувати рухові функції. Враховуючи побічні ефекти з боку ЦНС, пацієнтам, які приймають венлафаксин, слід упевнитися, що здатність до концентрації уваги та координації рухів не порушені.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовують перорально. Рекомендується приймати під час їди, бажано в один і той же час.

Великі депресивні епізоди

Рекомендована початкова доза венлафаксину становить 75 мг/добу; її застосовують за 2 або 3 прийоми. Пацієнтам, для яких початкова доза 75 мг/добу не є ефективною, можна підвищити її до максимальної дози - 375 мг/добу. Підвищення дози слід проводити з інтервалом 2 тижні і більше. У тяжчих випадках дозу можна підвищувати з коротшими інтервалами, але не менше ніж 4 дні.

Через ризик розвитку дозозалежних побічних реакцій підвищення дози слід здійснювати лише після оцінки клінічної картини. Необхідно застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Лікування пацієнтів потребує досить тривалого часу, зазвичай декількох місяців і більше. Ефективність лікування слід регулярно переоцінювати залежно від конкретного випадку. Тривале лікування може також бути доцільним і для профілактики рецидивів великих депресивних епізодів (ВДЕ). У більшості випадків рекомендована доза, яку застосовують для профілактики рецидивів великих депресивних епізодів, дорівнює дозі, яку застосовують для лікування звичайного епізоду депресії.

Після ремісії лікування антидепресивними лікарськими засобами необхідно продовжувати не менше 6 місяців.

Застосування літнім пацієнтам

Вік пацієнта не вимагає зміни дози. Однак при лікуванні літніх пацієнтів слід бути обережними (наприклад у зв'язку з можливим порушенням функції нирок, імовірністю зміни чутливості та афінності нейромедіаторів, що відбувається з віком). Потрібно застосовувати найнижчу ефективну дозу, а при підвищенні дози пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом.

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю

Пацієнтам з легким або помірним ступенем печінкової недостатності рекомендується зменшити добову дозу на 50 %. Однак, враховуючи міжсуб'єктну варіабельність кліренсу, бажано до підбору дози підходити індивідуально.

Дані щодо застосування венлафаксину пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності обмежені. Тому при лікуванні таких пацієнтів слід бути обережними і зменшувати добову дозу більш ніж на 50 %. Перед призначенням препарату пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності слід зважити очікувану користь і можливий ризик.

астосування пацієнтам з нирковою недостатністю

Хоча пацієнтам зі швидкістю клубочкової фільтрації 30 - 70 мл/хв коригування дози не потрібне, у будь-якому разі слід бути обережними. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, і пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв) рекомендується зменшити дозу на 50 %. Враховуючи міжсуб'єктну варіабельність кліренсу у таких пацієнтів, бажано до підбору дози підходити індивідуально.

Синдром відміни після припинення прийому венлафаксину

Слід уникати різкого припинення лікування венлафаксином. Після припинення лікування рекомендується поступове зниження дози протягом 1 - 2 тижнів, щоб зменшити ризик розвитку синдрому відміни. Якщо після зниження дози або призупинення лікування виникають симптоми непереносимості, слід розглянути можливість повернення до раніше призначеної дози. Надалі лікар може продовжувати знижувати дозу, але повільніше.

Діти.

Ефективність та безпека венлафаксину для дітей не встановлені, тому препарат не застосовують цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування

Симптоми. Тахікардія, зміна рівня свідомості (що варіює від сонливості до коми), мідріаз, судоми, блювання, зміни на електрокардіограмі (подовження інтервалу QT, блокада нервових волокон, подовження QRS), шлуночкові тахікардія та брадикардія, артеріальна гіпотензія, вертиго. Можливий летальний наслідок.

Лікування. Рекомендується загальна підтримувальна і симптоматична терапія; моніторинг серцевого ритму та життєвих показників. Якщо існує ризик аспірації, індукція блювання не рекомендується. Якщо ліки прийняті недавно і хворий знаходиться в свідомості, проводять промивання шлунка. Застосування активованого вугілля може також зменшити всмоктування діючої речовини. Ефективність таких заходів, як форсований діурез, діаліз, гемоперфузія і обмінне переливання крові, малоймовірна. Специфічний антидот венлафаксину невідомий.

Побічні реакції

З боку крові та лімфатичної системи: екхімоз, шлунково-кишкова кровотеча; кровотеча із слизових оболонок, подовження часу кровотечі, тромбоцитопенія, дискразія (включаючи агранулоцитоз, апластичну анемію, нейтропенію, панцитопенію).

З боку імунної системи: анафілактичні реакції.

З боку ендокринної системи: підвищення рівня пролактину в крові.

З боку обміну речовин та харчування: підвищення рівня сироваткового холестерину, зменшення маси тіла, збільшення маси тіла, гіпонатріємія, синдром порушеної секреції антидіуретичного гормону.

З боку психіки: незвичайні сновидіння, зниження лібідо, безсоння, нервова збудливість, седативний ефект, сплутаність свідомості, деперсоналізація, апатія, галюцинації, тривожне збудження, маніакальні реакції, делірій, суїцидальні думки і суїцидальна поведінка (про випадки суїцидальних думок і суїцидальної поведінки повідомлялося під час терапії венлафаксином або одразу після припинення терапії), фобії, порушення мовлення (в т. ч. дизартрія), манія, гіпоманія, відчуття серцебиття.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, гіпертонус м'язів, тремор, парестезії, ступор, позіхання, міоклонус, порушення рівноваги та координації (атаксія), акатизія, судоми, нейролептичний злоякісний синдром (НЗС), серотонінергічний синдром, екстрапірамідні реакції (включаючи дистонію і дискінезію), пізня дискінезія.

З боку органів зору: порушення акомодації, мідріаз, порушення зору, закритокутова глаукома.

З боку органів слуху та лабіринтні порушення: дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: прискорене серцебиття, тахікардія, подовження інтервалу QT, фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія (включаючи torsades de pointes), артеріальна гіпертензія, вазодилатація (переважно відчуття жару/ припливи крові), ортостатична гіпотензія, синкопе, артеріальна гіпотензія, аритмії, кровотеча.

З боку дихальної системи: позіхання, легенева еозинофілія, диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, сухість у роті, зниження апетиту, анорексія, запор, блювання, порушення смаку, бруксизм, діарея, панкреатит, диспепсія, біль у животі.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гепатит, відхилення від норми показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: потовиділення (включаючи нічне потіння), висип, алопеція, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, свербіж, кропив'янка, реакції світлочутливості, папульозний висип, ангіоневротичний набряк.

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: рабдоміоліз, артралгія, міалгія, мʼязові спазми.

З боку нирок и сечовивідних шляхів: порушення сечовипускання (переважно утруднення), полакіурія, затримка сечі.

З боку статевих органів і молочних залоз: патологічна еякуляція/оргазм у чоловіків, відсутність оргазму, розлади ерекції (імпотенція), порушення менструального циклу, пов'язані зі збільшенням нерегулярних кровотеч (наприклад, менорагія, метрорагія), патологічний оргазм у жінок, галакторея, зниження сексуального бажання.

Загальні порушення: астенія (підвищена втомлюваність), гарячка, підвищення температури.

Синдром відміни. Припинення лікування венлафаксином (особливо раптове) зазвичай призводить до синдрому відміни. Найчастіше при різкому припиненні лікування венлафаксином спостерігалися такі побічні реакції, як запаморочення, сенсорні порушення (включаючи парестезії), порушення сну (включаючи безсоння і глибокий сон), тривожне збудження або страх, нудота та/або блювання, тремор, головний біль і грипоподібний синдром, діарея, відчуття серцебиття, посилене потовиділення, емоційна нестабільність. Ризик розвитку симптомів відміни залежить від декількох факторів, в тому числі від тривалості лікування та дози, а також від швидкості зниження дози. Симптоми зазвичай виникають в перші декілька днів після припинення лікування, але зареєстровано декілька випадків появи таких симптомів у пацієнтів, які випадково пропустили прийом дози препарату. Зазвичай ці реакції слабкі або помірні та минають самі собою протягом 2 тижнів, проте у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими та/або тривалими (2 - 3 місяці і більше). Тому при припиненні лікування рекомендується поступово зменшувати дозу венлафаксину протягом декількох тижнів або місяців, в залежності від потреб хворого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПрАТ «Технолог».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ВЕНЛАФАКСИН

(VENLAFAXINE)

Состав

действующее вещество: венлафаксин;

1 таблетка содержит венлафаксина гидрохлорида в пересчете на венлафаксин 75 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: однослойные таблетки круглой формы, светло-желтого цвета, верхняя и нижняя поверхности плоские, края поверхностей скошенные, с риской для деления с одной стороны. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на нервную систему. Психоаналептики. Антидепрессанты. Венлафаксин.

Код АТХ N06A X16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм антидепрессивного действия венлафаксина у человека связан с потенцированием нейромедиаторной активности в центральной нервной системе (ЦНС). Венлафаксин и его активный метаболит O-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин и его активный метаболит при одноразовом или многоразовом введении снижают β-адренергические реакции. Они одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттера и связывание рецепторов.

Венлафаксин фактически не имеет афинности к мускариновым, холинергическим, H1-гистаминергическим или α1-адренергическим рецепторам in vitro. Фармакологическое действие на эти рецепторы может быть связано с разными побочными реакциями, которые наблюдались также при применении других антидепрессантов, а именно: с антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми побочными реакциями.

Венлафаксин не угнетает активность моноаминоксидазы (МАО).

Исследования іn vitro показали, что венлафаксин не имеет сродства с опиатными или бензодиазепиновыми рецепторами.

Фармакокинетика.

Венлафаксин экстенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активного метаболита ОДВ. Период полувыведения венлафаксина составляет
5 ± 2 ч, а OДВ - 11 ± 2 ч. При многоразовом использовании равновесные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 суток. Венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику в диапазоне доз 75 - 450 мг/сутки.

Абсорбция

После приема разовой дозы венлафаксина быстрого высвобождения абсорбируется почти 92 % венлафаксина. Биодоступность составляет 40 - 45 % вследствие пресистемного метаболизма. После применения венлафаксина быстрого высвобождения максимальная концентрация венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигается в течение 2 и 3 часов соответственно. Прием еды не влияет на биодоступность венлафаксина и ОДВ.

Распределение
Связывание венлафаксина и OДВ с белками плазмы составляет 27 % и 30 %, соответственно. Объем распределения венлафаксина при равновесной концентрации составляет 4,4 ± 1,6 л/кг после внутривенного введения.

Метаболизм

Венлафаксин поддается усиленному метаболизму в печени. Исследование іn vitro и in vivo показали, что венлафаксин метаболизируется в его активный метаболит ОДВ при помощи системы CYP2D6. Эти исследования показали, что венлафаксин при помощи CYP3A4 метаболизируется в менее активный метаболит N-дезметилвенлафаксин и что венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не угнетает CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.

Выведение

Венлафаксин и его метаболиты выводятся главным образом почками. Почти 87 % дозы венлафаксина выявляется в моче в течение 48 часов или в виде неизмененного венлафаксина (5 %), неконъюгированного ОДВ (29 %), конъюгированного ОДВ (26 %) или в виде других неактивных метаболитов (27 %). Средний клиренс венлафаксина и ОДВ в равновесном состоянии составляет 1,3 ± 0,6 л/час/кг і 0,4 ± 0,2 л/час/кг соответственно.

Особенные категории больных

Возраст и пол

Возраст и пол пациента существенно не влияют на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ.

Быстрые/ медленные метаболизаторы CYP2D6

Плазменные концентрации венлафаксина у медленных метаболизаторов CYP2D6 выше, чем у быстрых метаболизаторов. Поскольку общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ была сходной в обеих группах, нет необходимости в разных схемах дозирования для этих двух групп.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с поражением печени класса А по классификации Чайлда - Пью (слабое поражение печени) и класса B (умеренное поражение печени) период полувыведение венлафаксина и ОДВ удлиняется по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижался. Отмечалась высокая степень межсубъектной вариабельности. В отношении пациентов с тяжелым поражением печени данные ограничены.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов, находящихся на диализе, период полувыведения венлафаксина удлинялся приблизительно на 180 %, а клиренс снижался приблизительно на 57 % в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев. Для ОДВ отмечалось удлинение периода полувыведения приблизительно на 142 % и снижение клиренса приблизительно на 56 %. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо корректирование дозы.

Клинические характеристики.

Показания

Лечение больших депрессивных эпизодов.

Профилактика рецидивов больших депрессивных эпизодов.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к венлафаксину или к какому-либо компоненту препарата;

- сопутствующая терапия с любыми ингибиторами МАО (обратимыми, необратимыми, селективными и неселективными);

- высокий риск тяжелой вентрикулярной аритмии у пациента (например, при значительной дисфункции левого желудочка сердца III - IV функционального класса по критериям Нью-Йоркской Ассоциации сердца);

- тяжелая степень артериальной гипертензии (артериальное давление 180/115 мм рт. ст. и выше до начала терапии);

- закрытоугольная глаукома;

- тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;

- нарушения мочеиспускания в связи с недостаточным оттоком мочи (например, заболевания предстательной железы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

Венлафаксин не следует применять в комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Применение венлафаксина может начаться не раньше, чем через 14 суток после окончания терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО. После отмены венлафаксина следует подождать не менее 7 суток перед началом терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

Обратимые селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома комбинация венлафаксина с обратимыми селективными ингибиторами МАО, такими как моклобемид, противопоказана. Применение венлафаксина можно начинать не раньше, чем через 14 суток после окончания терапии обратимыми ингибиторами МАО. После отмены венлафаксина следует подождать не менее 7 суток перед началом терапии обратимыми ингибиторами МАО.

Обратимые неселективные ингибиторы МАО (линезолид)

Одновременное применение антибиотика линезолид (слабый обратимый неселективный ингибитор МАО) с венлафаксином противопоказан.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях у пациентов, которые недавно прекратили лечение ингибиторами МАО и начали терапию венлафаксином или прекратили лечение венлафаксином незадолго до начала приема ингибиторов МАО. Эти реакции включали тремор, миоклонус, усиленное потоотделение, тошноту, рвоту, гиперемию, головокружение и гипертермию с признаками, подобными злокачественному нейролептическому синдрому (ЗНС), судороги и летальный исход.

Серотониновый синдром

При лечении венлафаксином может развиться серотониновый синдром, в частности при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему (включая триптан, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), литий, сибутрамин, трамадол, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)), с лекарственными средствами, которые нарушают метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО), или с предшественниками серотонина (например добавками триптофана). Симптомы серотонинового синдрома включают изменения психического статуса, вегетативную лабильность, нейромышечные нарушения и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Если совместное применение венлафаксина и СИОЗС, СИОЗСН или агониста серотониновых рецепторов (триптофана) клинически обусловлено, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Совместное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (такими как триптофан) не рекомендуется.

Средства, влияющие на ЦНС

Риск применения венлафаксина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, не был систематически исследован. Поэтому следует быть осторожными, применяя венлафаксин в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС.

Этанол

Снижение умственной и двигательной активности под влиянием алкоголя не усиливается после применения венлафаксина, однако пациенты должны воздерживаться от употребления алкогольных напитков во время применения препарата.

Влияние других лекарственных средств на венлафаксин

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4)

Исследование влияния фармакокинетики кетоконазола у быстрых (БМ) и медленных метаболизаторов (ММ) CYP2D6 продемонстрировало увеличение AUC венлафаксина (70 % и 21 % у БМ и ММ CYP2D соответственно) и OДВ (33 % и 23 % у БМ и ММ CYP2D6 соответственно) после применения кетоконазола. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, посаконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина могут повышаться уровни венлафаксина и OДВ. Поэтому следует быть осторожным при совместном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Влияние венлафаксина на другие лекарственные средства

Литий

При совместном применении венлафаксина и лития может развиваться серотониновый синдром.

Диазепам

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита десметилдиазепама. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Неизвестно, существует ли фармакокинетическое и/или фармакодинамическое взаимодействие с другими бензодиазепинами.

Имипрамин

Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и OДВ. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. Наблюдалось дозозависимое увеличение AUC 2-ОН-дезимипрамина в 2,5 - 4,5 раза при применении венлафаксина в дозе 75 - 150 мг в сутки. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и имипрамина.

Галоперидол

В ходе исследования фармакокинетики галоперидола наблюдалось 42 % снижения почечного клиренса, 88 % повышения максимальной концентрации в плазме и 70 % увеличения AUC галоперидола без изменения его периода полувыведения. Этот факт следует брать во внимание при совместном применении галоперидола и венлафаксина.

Рисперидон

Венлафаксин увеличивает AUC рисперидона на 50 %, но существенно не меняет фармакокинетику активных компонентов (рисперидона и 9-гидроксирисперидона). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Метопролол

Одновременное применение венлафаксина и метопролола здоровым добровольцам в ходе исследования фармакокинетики обоих препаратов приводило к повышению плазменной концентрации метопролола приблизительно на 30 - 40 %, не изменяя при этом плазменную концентрацию его активного метаболита α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость этого явления у пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. Метопролол не изменяет фармакокинетику венлафаксина и его активного метаболита OДВ. Следует быть осторожным при совместном применении венлафаксина и метопролола.

Индинавир

При одновременном применении венлафаксина с индинавиром AUC индинавира уменьшается на 28 %, Cmax - на 36 %. Фармакокинетические параметры венлафаксина и его метаболита OДВ не изменялись. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Варфарин

Венлафаксин может потенцировать антикоагулянтный эффект варфарина.

Циметидин

В состоянии равновесия циметидин ингибировал метаболизм венлафаксина «первого прохождения», но существенно не влиял на образование и выведение ОДВ. Однако у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией печени лекарственное взаимодействие может быть выраженным.

Препараты, которые ингибируют CYP2D6

Исследования in vitro и in vivo показали, что венлафаксин метаболизируется в активный метаболит ОДВ под влиянием CYP2D6. Этот изофермент, который отвечает за генетический полиморфизм, является главным для метаболизма многих антидепрессантов. Таким образом, существует возможность лекарственного взаимодействия между венлафаксином и препаратами-ингибиторами CYP2D6. Лекарственные взаимодействия, которые приводят к снижению превращения венлафаксина в ОДВ, потенциально повышают сывороточную концентрацию венлафаксина и снижают концентрацию его активного метаболита. Профиль фармакокинетики венлафаксина у пациентов, которые получали один ингибитор CYP2D6 в одно и то же время, не может существенно отличаться от профиля фармакокинетики у пациентов с малой метаболической способностью CYP2D6; по этой причине корректировать дозу не надо.

Препараты, которые метаболизируются под действием изоферментов цитохрома Р450

Венлафаксин не ингибирует in vitro толбутамид (субстрат CYP1A2), CYP2C19, CYP3A4, метаболизм кофеина.

Антигипертензивные и противодиабетические средства

Не выявлено клинически значимых взаимодействий венлафаксина с антигипертензивными и противодиабетическими препаратами.

Оценка потенциальной пользы комбинированной терапии венлафаксином и другими антидепрессантами не проводилась. Польза комбинации электросудорожной терапии с лечением венлафаксином не оценивалась.

После завершения лечения венлафаксином повышение уровня клозапина имело временную связь с проявлением нежелательных эффектов, включая судорожные приступы.

Венлафаксин соединяется с белками плазмы на 27 %, тогда как ОДВ - на 30 %. Таким образом, лекарственные взаимодействия, обусловленные соединением с белками венлафаксина и его основного метаболита, могут не проявляться. Венлафаксин не ингибирует толбутамид - субстрат CYP1A2 in vitro, не ингибирует метаболизм кофеина; не ингибирует CYP2C19 in vitro, не ингибирует CYP3А4 in vitro; венлафаксин является слабым ингибитором СYP2D6; в связи с тем, что элиминация венлафаксина происходит с помощью СYP2D6 и CYP3А4, нежелательно применять одновременно эти сильные ингибиторы изоферментов.

Особенности применения

Риск суицида/ суицидальных мыслей или ухудшения клинического состояния

Данные исследований показали, что у пациентов младше 25 лет существует повышен риск развития суицидального поведения. Депрессия характеризуется повышенным риском суицидальных мыслей, причинения себе вреда и попыток самоубийства (суицидальных действий). Этот риск существует до достижения существенной ремиссии. Поскольку возможно отсутствие улучшения состояния в первые несколько недель или в течение длительного времени после начала лечения, пациенты требуют пристального наблюдения до улучшения их состояния. Общий опыт лечения антидепрессантами показывает, что риск суицида повышается на ранних этапах выздоровления.

Другие психические расстройства, при которых назначают венлафаксин, также характеризуются повышенным риском суицидальных действий. Кроме того, эти расстройства могут сопровождаться большим депрессивным расстройством, поэтому при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует принимать такие же меры безопасности, как и при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством.

Пациенты, в анамнезе которых указаны суицидальные действия, а также пациенты с выраженной степенью суицидального мышления еще до начала лечения имеют более высокий риск возникновения мыслей о самоубийстве или попыток самоубийства и должны находиться под пристальным медицинским присмотром во время лечения.

Во время лечения венлафаксином, особенно на ранней стадии лечения, а также после изменения дозы, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, прежде всего за пациентами группы риска.

Пациентов (а также лиц, которые ухаживают за пациентами) следует предупредить о необходимости немедленно обращаться к врачу в случае ухудшения клинического состояния, появления суицидальных действий или мыслей и необычных изменениями поведения.

Мания/ гипомания

У пациентов с расстройствами настроения, получающих антидепрессанты, включая венлафаксин, может развиваться мания или гипомания. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с биполярными расстройствами в семейном анамнезе.

В клинических исследованиях не доказано, что у пациентов, которые применяют венлафаксин, развивается медикаментозная зависимость, стойкость к терапии или возникает необходимость в повышении дозы.

При отмене венлафаксина возможно развитие головокружения, сенсорных нарушений (включая парестезии), нарушения сна (в том числе бессонницы и глубокого сна), возбуждения или беспокойства, тошноты и/или рвоты, тремора и головной боли, диареи, ощущения сердцебиения, усиленного потоотделения, эмоциональной нестабильности.

Агрессия

У пациентов, получающих антидепрессанты, включая венлафаксин, может развиваться агрессия. Об этом сообщалось в начале лечения, после изменения дозы и при прекращении лечения. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с агрессией в анамнезе.

Акатизия/ психомоторное беспокойство

Применение венлафаксина сопровождается развитием акатизии, которая субъективно характеризуется неприятным или тревожным беспокойством, потребностью частого передвижения, неспособностью спокойно сидеть или стоять. Чаще всего это возникает в первые несколько недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются такие симптомы, повышение дозы может оказаться губительным.

Серотониновый синдром

При лечении венлафаксином, особенно совместно с другими средствами, такими как ингибиторы МАО, которые могут действовать на серотонинергическую нейромедиаторную систему, может развиться потенциально опасный для жизни серотониновый синдром. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, тревожное возбуждение, галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (например, тахикардия, нестабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, нарушения координации) и/или желудочно-кишечные расстройства (например, тошнота, рвота, диарея). Лечение венлафаксином не следует начинать, по крайней мере, в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО. После прекращения приема венлафаксина терапию ингибиторами МАО следует начинать не ранее чем через 7 дней.

Злокачественный нейролептический синдром

С осторожностью применять пациентам, которые применяют нейролептические препараты, в связи с риском развития злокачественного нейролептического синдрома.

Закрытоугольная глаукома

Имеются сообщения о возникновении мидриаза в связи с приемом венлафаксина. Поэтому рекомендуется, чтобы за пациентами с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития острой закрытоугольной глаукомы было установлено тщательное наблюдение.

Артериальное давление

Венлафаксин в зависимости от дозы может повышать артериальное давление. Необходимо тщательно наблюдать за параметрами артериального давления у всех пациентов и до начала лечения венлафаксином нормализовать артериальное давление, которое рекомендуется измерять периодически - в начале лечения и после повышения дозы. Рекомендуется быть осторожным в отношении пациентов, у которых основное заболевание могло быть вызвано повышением артериального давления, например, у пациентов с нарушением сердечной функции. Возможно развитие постуральной гипертензии, поэтому пациентов, особенно пожилого возраста, необходимо предупреждать о возможном головокружении, нарушении моторной координации.

Частота сердечных сокращений

Может возрастать частота сердечных сокращений, особенно при применении высоких доз. Пациентам, общее состояние которых может зависеть от частоты сердечных сокращений, следует быть осторожным.

Заболевания сердца и риск аритмии

Применение венлафаксина не исследовалось у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих на декомпенсированную сердечную недостаточность. Поэтому таким пациентам венлафаксин следует применять с осторожностью.

Перед назначением венлафаксина пациентам с высоким риском тяжелой сердечной аритмии необходимо взвесить соотношение риск/польза.

С осторожностью следует применять пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в связи с риском развития желудочковой аритмии. На ЭКГ могут быть изменения интервалов PR, QTc.

Судороги

Во время терапии венлафаксином возможны судороги. Венлафаксин следует применять с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе. За такими пациентами следует установить тщательное наблюдение. При развитии судорог лечение препаратом следует прекратить.

Гипонатриемия

При применении венлафаксина может развиваться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона. Это чаще всего наблюдалось у пациентов при дегидратации или снижении объема крови. Пациенты пожилого возраста, больные, которые принимают диуретики, и, наоборот, которые находятся в состоянии дегидратации, имеют повышенный риск развития гипонатриемии. Это необходимо учитывать, когда у пациента возникают сонливость, спутанность сознания, судороги.

Аномальные кровотечения

Лекарственные препараты, которые угнетают захват серотонина, могут приводить к снижению функции тромбоцитов. Риск кожных кровотечений и кровотечений из слизистой оболочки, включая желудочно-кишечные кровотечения, повышен у пациентов, которые принимают венлафаксин. Венлафаксин следует с осторожностью применять пациентам, склонным к кровотечению, включая пациентов, которые принимают антикоагулянты или ингибиторы функции тромбоцитов.

Холестерин сыворотки крови

При длительном лечении венлафаксином необходимо измерять уровень холестерина в сыворотке крови.

Одновременное применение со средствами для снижения массы тела

Безопасность и эффективность применения венлафаксина в комбинации с лекарственными средствами для снижения массы тела, включая фентермин, не установлены. Не рекомендуется сопутствующее применение венлафаксина и средств, снижающих массу тела. Венлафаксин не рекомендуется для снижения массы тела ни в виде монотерапии, ни в комбинации с другими средствами.

Прекращение лечения

При прекращении лечения обычно возникают симптомы отмены, особенно при резком прекращении лечения.

Риск развития симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в том числе длительности лечения и дозы, а также скорости снижения дозы. Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии), нарушение сна (в том числе бессонница и глубокий сон), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль являются наиболее распространенными реакциями отмены, о которых сообщалось. В основном указанные симптомы являются легкими или умеренными; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Симптомы обычно возникают в первые несколько дней после прекращения лечения, но зарегистрировано несколько случаев появления таких симптомов у пациентов, которые случайно пропустили прием дозы препарата. Обычно эти симптомы исчезают без лечения в течение 2 недель, хотя у отдельных больных они могут присутствовать дольше (2 - 3 месяца и более). Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенно уменьшать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей больного.

Сухость во рту

При лечении венлафаксином может возникать ощущение сухости во рту. Это увеличивает риск кариеса, и пациентам следует напомнить о важности гигиены зубов.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести и с циррозом печени необходимо снизить дозу венлафаксина.

Лактоза

Таблетки Венлафаксина содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы/галактозы не следует применять этот препарат.

Соединения натрия

Это лекарственное средство содержит натрия крахмалгликолят (тип А). Следует быть осторожным при применении пациентам, которые придерживаются натрийконтролированной диеты.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования относительно применения венлафаксина с участием беременных женщин не проводились. Исследования влияния на репродуктивную активность у животных являются недостаточными. Потенциальный риск для человека неизвестен. Венлафаксин увеличивает риск персистирующей гипертензии легких новорожденных. В случае применения венлафаксина матерью до родов у новорождённого возможен синдром отмены препарата. Применение венлафаксина беременным женщинам противопоказано.

Кормление грудью

Венлафаксин и его метаболит OДВ выделяются в грудное молоко в значительном количестве, что может вызвать тяжелые побочные реакции у ребенка; поэтому применение венлафаксина при кормлении грудью противопоказано. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Любая терапия психотропными препаратами может нарушать способность мыслить или выполнять двигательные функции. Учитывая побочные эффекты со стороны ЦНС, пациентам, принимающим венлафаксин, следует убедиться, что способность к концентрации внимания и координация движений не нарушены.

Способ применения и дозы

Препарат применяют перорально. Рекомендуется принимать во время еды, желательно в одно и то же время.

Большие депрессивные эпизоды

Рекомендованная начальная доза венлафаксина составляет 75 мг/сутки; ее применяют за 2 или 3 приема. Пациентам, для которых начальная доза 75 мг/сутки не является эффективной, можно повысить ее до максимальной дозы - 375 мг/сутки. Повышение дозы следует осуществлять с интервалом 2 недели и более. В тяжелых случаях дозу можно повышать с более короткими интервалами, но не менее чем 4 дня.

Из-за риска развития дозозависимых побочных реакций повышение дозы следует осуществлять только после оценки клинической картины. Необходимо применять самую низкую эффективную дозу.

Лечение пациентов требует достаточно длительного времени, обычно несколько месяцев и больше. Эффективность лечения следует регулярно переоценивать в зависимости от конкретного случая. Длительное лечение может также быть целесообразным и для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов (БДЭ). В большинстве случаев рекомендованная доза, которую применяют для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов, равна дозе, которую применяют для лечения обычного эпизода депрессии.

После ремиссии лечение антидепрессивными лекарственными средствами необходимо продолжать не менее 6 месяцев.

Применение пожилым пациентам

Возраст пациента не требует изменения дозы. Однако при лечении пожилых пациентов следует быть осторожным (например в связи с возможным нарушением функции почек, вероятностью изменения чувствительности и афинности нейромедиаторов, которое происходит с возрастом). Необходимо применять самую низкую эффективную дозу, а при повышении дозы пациенты должны пребывать под пристальным медицинским наблюдением.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности рекомендуется уменьшить суточную дозу на 50 %. Однако, учитывая межсубъектную вариабельность клиренса, желательно к подбору дозы подходить индивидуально.

Данные относительно применения венлафаксина пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности ограничены. Поэтому при лечении таких пациентов следует быть осторожными и уменьшать суточную дозу более чем на 50 %. Перед назначением препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Хотя пациентам со скоростью клубочковой фильтрации 30 - 70 мл/мин корректирование дозы не нужно, в любом случае следует быть осторожными. Пациентам, которые пребывают на гемодиализе, и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин) рекомендуется уменьшить дозу на 50 %. Учитывая межсубъектную вариабельность клиренса у таких пациентов, желательно к подбору дозы подходить индивидуально.

Синдром отмены после прекращения приема венлафаксина

Следует избегать резкого прекращения лечения венлафаксином. После прекращения лечения рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1 - 2 недель, чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены. Если после снижения дозы или приостановления лечения возникают симптомы непереносимости, следует рассмотреть возможность возвращения к ранее назначенной дозе. В дальнейшем врач может продолжать снижать дозу, но медленнее.

Дети.

Эффективность и безопасность венлафаксина для детей не установлены, поэтому препарат не применяют этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

Симптомы. Тахикардия, изменение уровня сознания (варьирующее от сонливости до комы), мидриаз, судороги, рвота, изменения на электрокардиограмме (удлинение интервала QT, блокада нервных волокон, удлинение QRS), желудочковые тахикардия и брадикардия, артериальная гипотензия, вертиго. Возможен летальный исход.

Лечение. Рекомендуется общая поддерживающая и симптоматическая терапия; мониторинг сердечного ритма и жизненных показателей. Если существует риск аспирации, индукция рвоты не рекомендуется. Если лекарство принято недавно и больной находится в сознании, проводят промывание желудка. Применение активированного угля может также уменьшить всасывание действующего вещества. Эффективность таких мер, как форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови, маловероятна. Специфический антидот венлафаксина неизвестен.

Побочные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы:экхимоз, желудочно-кишечное кровотечение; кровотечение из слизистых оболочек, удлинение времени кровотечения, тромбоцитопения, дискразия (включая агранулоцитоз, апластическую анемию, нейтропению, панцитопению).

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня сывороточного холестерина, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипонатриемия, синдром нарушенной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны психики: необычные сновидения, снижение либидо, бессонница, нервное возбуждение, седативный эффект, путаность сознания, деперсонализация, апатия, галлюцинации, тревожное возбуждение, маниакальные реакции, делирий, суицидальные мысли и суицидальное поведение (о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии венлафаксином или сразу же после прекращения терапии), фобии, нарушение речи (в т. ч. дизартрия), мания, гипомания, ощущение сердцебиения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гипертонус мышц, тремор, парестезии, ступор, зевота, миоклонус, нарушения равновесия и координации (атаксия), акатизия, судороги, нейролептический злокачественный синдром (НЗС), серотонинергический синдром, экстрапирамидные реакции (включая дистонию и дискинезию), поздняя дискинезия.

Со стороны органов зрения: нарушение аккомодации, мидриаз, нарушение зрения, закрытоугольная глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ускоренное сердцебиение, тахикардия, удлинение интервала QT, мерцание желудочков, желудочковая тахикардия (включая torsades de pointes), артериальная гипертензия, вазодилатация (преимущественно ощущение жара/ приливы крови), ортостатическая гипотензия, синкопе, артериальная гипотензия, аритмия, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы: зевота, легочная эозинофилия, диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, сухость во рту, снижение аппетита, анорексия, запор, рвота, нарушение вкуса, бруксизм, диарея, панкреатит, диспепсия, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: потоотделение (включая ночное потение), сыпь, алопеция, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, зуд, крапивница, реакции светочувствительности, папулезная сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: рабдомиолиз, артралгия, миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения мочеиспускания (преимущественно затруднение), поллакиурия, задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочных желез: патологическая эякуляция/оргазм у мужчин, отсутствие оргазма, расстройства эрекции (импотенция), нарушения менструального цикла, связанные с увеличением нерегулярных кровотечений (например, меноррагия, метроррагия), патологический оргазм у женщин, галакторея, снижение сексуального желания.

Общие нарушения: астения (повышенная утомляемость), лихорадка, повышение температуры.

Синдром отмены. Прекращение лечения венлафаксином (особенно внезапное) обычно приводит к синдрому отмены. Чаще всего при резком прекращении лечения венлафаксином наблюдались такие побочные реакции, как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии), нарушения сна (включая бессонницу и глубокий сон), тревожное возбуждение или страх, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль и гриппоподобный синдром, диарея, ощущение сердцебиения, усиленное потоотделение, эмоциональная нестабильность. Риск развития симптомов отмены зависит от нескольких факторов, в том числе от продолжительности лечения и дозы, а также от скорости снижения дозы. Симптомы обычно возникают в первые несколько дней после прекращения лечения, но зарегистрировано несколько случаев появления таких симптомов у пациентов, которые случайно пропустили прием дозы препарата. Обычно эти реакции слабые или умеренные и проходят сами по себе в течение 2 недель, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными (2 - 3 месяца и более). Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенно уменьшать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей больного.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.