Брадіум

Інструкція по застосуванню

БРАДІУМ

(BRADIUM)

Склад

діюча речовина: івабрадину гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить івабрадину гідрохлориду 5,39 мг або 8,085 мг, що еквівалентно івабрадину 5 мг або 7,5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry White 03G280006 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, магнію стеарат, гліцерин).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: таблетки овальні, двоопуклі, білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з рискою та гравіюванням «5» на одній стороні та гладкі на іншій стороні;

таблетки по 7,5 мг: таблетки круглі, двоопуклі, білого кольору, вкриті плівковою оболонкою з гравіюванням на одній стороні «7.5» та гладкі на іншій стороні.

Фармакотерапевтична група. Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби.
Код ATX С01Е B17.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Івабрадин - речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротливість міокарда й реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином Іh-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічні ефекти. Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах < 20 мг двічі на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії < 40 уд/хв (див. розділ «Побічні реакції»).

При використанні у рекомендованих терапевтичних дозах (5-7,5 мг двічі на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

• у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;

• у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30-45 %) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека. Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину було доведено у ході клінічних досліджень (порівняно з плацебо, атенололом та амлодипіном) у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин у дозі 5 мг двічі на добу довів свою ефективність за показниками тестів з фізичним навантаженням впродовж 3-4 тижнів лікування. Додаткові переваги збільшення дози івабрадину до 7,5 мг двічі на добу були доведені у ході порівняльного дослідження з атенололом, де тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період у групі лікування івабрадином була більшою, ніж у групі лікування атенололом. У ході цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком ≥ 65 років. Ефективність івабрадину в дозах 5 та 7,5 мг двічі на добу була сталою за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм), кількість нападів стенокардії скоротилась приблизно на 70 %. Режим застосування івабрадину двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

При вивченні переваг додаткового призначення івабрадину до терапії атенололом (50 мг на добу) була продемонстрована додаткова ефективність за усіма показниками тестів з фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12 годин після прийому).

Ефективність івабрадину повністю зберігається впродовж 3-4 місяців лікування. Під час досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту «відміни» після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов'язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зниженням подвійного добутку (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні, у спокої та під час фізичного навантаження (ПД =3D ЧСС × систолічний артеріальний тиск [САТ]). Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1 рік підтвердило стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС та продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози та ліпідів.

У хворих на цукровий діабет було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування івабрадину.

У дослідженні захворюваності та смертності осіб з ішемічною хворобою серця й дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ < 40 %) івабрадин призначався на тлі оптимальної базисної терапії (більшість пацієнтів отримували β-блокатори). Дослідження показало відсутність достовірної різниці за показниками зниження загальної кількості випадків кардіоваскулярної смерті між групами івабрадину та плацебо як у загальній популяції, так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ≥ 70 уд/хв. Проте у групі хворих із ЧСС ≥ 70 уд/хв, які приймали івабрадин, частота госпіталізацій у зв'язку з летальним та нелетальним інфарктом міокарда (ІМ) та кількість реваскуляризацій коронарних судин зменшились на третину.

У великому дослідженні захворюваності та смертності пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії. В цьому дослідженні застосовувалась терапевтична схема з вищими дозами, ніж затверджено (з титруванням до 10 мг 2 рази на добу). Оцінка проводилась за загальною кількістю випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці за даними показниками в групі івабрадину порівняно з групою плацебо. Брадикардія спостерігалась частіше серед пацієнтів групи івабрадину. Під час дослідження 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

Незначне статистично достовірне збільшення частоти випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда спостерігалось у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCЗ); але в підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу ССЗ ≥ І такого ефекту виявлено не було. Застосування у дослідженні дози, вищої за затверджену, частково пояснює одержані результати.

У дослідженні захворюваності та смертності серед дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною СН (ХСН) і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %) було продемонстровано клінічно та статистично достовірне зниження кількості випадків смерті від серцево-судинних подій та госпіталізацій з приводу погіршення СН на 18 % (результати були обумовлені кінцевими точками СН, госпіталізації з приводу погіршення СН та смертей від СН) незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта. Ефект від лікування івабрадином був очевидним вже у перші 3 місяці терапії. У 28 % хворих групи івабрадину відмічалося достовірне покращання функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з пацієнтами групи плацебо.

Фармакокінетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсію in vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація (Cmax) в плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40 %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку. Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію в плазмі на 20-30 %. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації івабрадину в плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Приблизно 70 % івабрадину зв'язується з протеїнами плазми крові. Об'єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг двічі на добу Cmax у плазмі складає приблизно 22 нг/мл (CV =3D 29 %). Середня концентрація в плазмі у стадії стабільної концентрації дорівнює 10 нг/мл (CV =3D 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S18982), концентрація якого становить 40 % від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохрому CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70-75 % показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення − 11 годин. Загальний кліренс івабрадину - 400 мл/хв, а нирковий кліренс івабрадину - 70 мл/хв. Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою з сечею та калом. Приблизно 4 % активної речовини виводяться через сечу у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для доз 0,5-24 мг є лінійною.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (> 65 та навіть 75 років): фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у хворих даної вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів.

Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15-60 мл/хв) на кінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько 20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня незв'язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю є недостатньою; щодо хворих на тяжку печінкову недостатність ці дані відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики й фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові для доз 15-20 мг двічі на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі може бути зумовлена застосуванням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Клінічні характеристики

Показання

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії. Брадіум показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв. Препарат слід призначати:

· пацієнтам, які мають протипоказання чи обмеження до застосування β‑адреноблокаторів;

· у комбінації з β-адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-адреноблокаторів.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень ≥ 70 уд/хв.

Протипоказання

· Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

· ЧСС у стані спокою < 70 уд/хв до початку лікування.

· Кардіогенний шок.

· Гострий інфаркт міокарда.

· Тяжка артеріальна гіпотензія (АТ < 90/50 мм рт. ст.).

· Тяжка печінкова недостатність.

· Синдром слабкості синусового вузла.

· Синоатріальна блокада.

· Нестабільна або гостра серцева недостатність.

· Наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму).

· Нестабільна стенокардія.

· AV-блокада III ступеня.

· Комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати - похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»).

· Одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які належать до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що мають властивість знижувати ЧСС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

· Вагітність, період годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні заходи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії.

Нерекомендовані комбінації.

Препарати, що подовжують інтервал QT. Кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон. Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу QT. За необхідності такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Салуретики (тіазидні та петльові). Гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку аритмії. Івабрадин може спричинити брадикардію, комбінація якої з гіпокаліємію може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4 та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі крові інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження взаємодії препаратів підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик розвитку надмірної брадикардії (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації.

Протипоказано одночасне застосування івабрадину і таких сильних інгібіторів CYP3A4, як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділ «Протипоказання»). Такі сильні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200 мг/добу) та джозаміцин (по 1 г двічі на добу), підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі крові у 7-8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії. Спеціальні дослідження за участю здорових добровольців та хворих показали, що комбінація івабрадину з препаратами, які знижують ЧСС, такими як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2-3 рази за показником AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд/хв. Одночасне застосування івабрадину та цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Нерекомендовані комбінації.

Грейпфрутовий сік. Одночасний прийом грейпфрутового соку та івабрадину вдвічі збільшує концентрацію останнього в плазмі крові. Тому слід уникати споживання грейпфрутового соку.

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад флуконазол). Одночасне застосування з івабрадином може бути розпочате з дози 2,5 мг двічі на добу, якщо ЧСС у стані спокою > 70 уд/хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

Стимулятори CYP3A4 (рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum)). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації та ефективності останнього, внаслідок чого виникне потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину в дозі 10 мг двічі на добу та звіробою концентрація івабрадину знижується вдвічі. Тому слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.

Інші комбінації.

Спеціальні дослідження, у яких вивчали взаємодії препаратів, показали відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину таких лікарських засобів, як: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоA-редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин та варфарин. Дослідження також довели, що івабрадин не чинить будь-якого клінічно значимого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину й варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

Клінічні дослідження ІІІ фази підтвердили можливість застосування івабрадину з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину ІІ, β-блокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними протидіабетичними засобами, аспірином й іншими антитромботичними препаратами.

Особливості застосування

Особливі застереження.

Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів з симптоматичною хронічною стабільною стенокардією. Івабрадин показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або смерть внаслідок серцево-судинних подій) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вимірювання ЧСС. Враховуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, при визначенні ЧСС у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрування дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується до < 50 уд/хв, або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Аритмії. Івабрадин не призначають для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час терапії івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ «Побічні реакції»). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний моніторинг стану пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають бути попереджені про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та проінформовані про необхідність повідомляти лікаря про їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення користь/ризик.

Пацієнти із ХСН, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Пацієнти з AV-блокадою II ступеня. Таким пацієнтам івабрадин не рекомендований.

Пацієнти з низькою ЧСС. Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд/хв (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час терапії ЧСС у спокої знижується до < 50 уд/хв або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом препарату, якщо ЧСС лишається < 50 уд/хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів. Застосовувати івабрадин разом із блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлень про небезпечність застосування івабрадину з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипін) не надходило. Додаткова ефективність івабрадину у комбінації з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів не досліджувалась (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Хронічна серцева недостатність. При прийнятті рішення про початок терапії івабрадином при СН необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим із ХСН IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.

Інсульт. Івабрадин не рекомендовано призначати хворим відразу ж після перенесеного інсульту, оскільки дослідження для цієї групи не проводились.

Зорова функція. Є дані, що івабрадин впливає на функцію сітківки ока (див. розділ «Фармакодинаміка»). На сьогодні немає доказів токсичного впливу довготривалого лікування івабрадином на сітківку, і невідомо, як він впливає на сітківку при тривалому застосуванні (більш ніж один рік). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення зорової функції лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати івабрадин пацієнтам з пігментним ретинітом.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Пацієнти з артеріальною гіпотензією. Через відсутність достатньої кількості даних про застосування івабрадину пацієнтам з артеріальною гіпотензією легкого та помірного ступеня таким хворим слід застосовувати його з обережністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою артеріальною гіпотензією (АТ < 90/50 мм рт. ст.) (див. розділ «Протипоказання»).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Немає доказів щодо ризику виникнення тяжкої брадикардії у разі відновлення синусового ритму при проведенні фармакологічної кардіоверсії у пацієнтів, які лікувалися івабрадином. Проте у зв'язку з відсутністю достатньої кількості даних проводити DC-кардіоверсію (яка не є невідкладною) рекомендується не раніше ніж через 24 години після останнього прийому івабрадину.

Пацієнти, які мають пролонгований інтервал QT вродженого ґенезу або приймають препарати, що подовжують інтервал QT. Таким хворим слід уникати застосування івабрадину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам рекомендований ретельний кардіологічний моніторинг. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що асоціюється з виникненням аритмій тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У ході дослідження у пацієнтів, які застосовували івабрадин, спостерігалось більше епізодів підвищення АТ (7,1 %) порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (6,1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у терапію пацієнтів із ХСН під час застосування івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід його застосовувати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід вживати належних заходів контрацепції.

Вагітність. Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив івабрадину на репродуктивність, а також наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Потенційний ризик для людей невідомий. Тому застосування івабрадину під час вагітності протипоказане.

Годування груддю. Дослідження на тваринах продемонстрували, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину під час годування груддю протипоказане.

Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та обрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність. У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У ході цільового дослідження за участю здорових добровольців було доведено, що івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Однак у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через зорові симптоми. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове виникнення зорових феноменів, здебільшого у вигляді фосфенів, які зазвичай з'являються внаслідок раптової зміни інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем, особливо вночі, та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Брадіум призначають дорослим.

Таблетки приймають перорально 2 рази на добу: вранці та ввечері під час їди.

Таблетку препарату Брадіум 5 мг можна розділити на рівні дози.

Таблетка препарату Брадіум 7,5 мг не підлягає поділу.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Рішення щодо початку лікування або проведення титрації дозування рекомендовано приймати за наявності результатів серійних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу.

Для пацієнтів віком до 75 років початкова доза івабрадину не повинна перевищувати 5 мг двічі на добу. Якщо у пацієнтів, які приймають івабрадин по 2,5 або 5 мг двічі на добу, після 3-4 тижнів лікування тривають симптоми стабільної стенокардії, дозу івабрадину можна збільшити до наступної за умови доброї переносимості початкової дози та якщо ЧСС у стані спокою залишається на рівні > 60 уд/хв. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 7,5 мг двічі на добу.

У разі відсутності поліпшення симптомів стенокардії протягом 3 місяців після початку лікування застосування івабрадину слід припинити. Крім того, слід розглянути можливість припинення терапії при незначній відповіді на симптоматичне лікування та відсутності клінічно значущого зниження ЧСС у стані спокою протягом 3 місяців лікування.

Якщо під час лікування ЧСС знижується до < 50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування найнижчої дози 2,5 мг двічі на добу (1/2 таблетки препарату Брадіум 5 мг двічі на добу). Після зменшення дози слід контролювати ЧСС (див. розділ «Особливості застосування»). Прийом препарату слід припинити, якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд/хв або якщо симптоми брадикардії зберігаються, незважаючи на зменшення дози.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Лікування має бути ініційоване тільки пацієнтам зі стабільною СН за призначенням лікаря з досвідом лікування ХСН.

Рекомендована початкова доза івабрадину становить 5 мг двічі на добу. Після 2-тижневого курсу лікування дозу можна підвищити до 7,5 мг двічі на добу у разі, якщо під час лікування івабрадином ЧСС залишається на рівні > 60 уд/хв у стані спокою; або знизити до 2,5 мг двічі на добу (½ таблетки препарату Брадіум 5 мг двічі на добу), якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, зумовлені брадикардією (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія). Якщо ЧСС знаходиться в діапазоні 50-60 уд/хв, дозу івабрадину 5 мг двічі на добу залишають незміненою.

Якщо під час лікування ЧСС знижується до < 50 уд/хв у спокої або пацієнт відчуває симптоми, зумовлені брадикардією, при застосуванні івабрадину по 7,5 або 5 мг двічі на добу необхідно поступово знизити дозу до наступної меншої. Якщо ЧСС є постійно > 60 уд/хв у стані спокою, пацієнтам, які приймають івабрадин по 2,5 або 5 мг двічі на добу, слід поступово підвищити дозу до наступної більшої.

Застосування препарату необхідно припинити, якщо під час лікування ЧСС залишається < 50 уд/хв або симптоми брадикардії тривають (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком від 75 років лікування починають з меншої початкової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто ½ таблетки препарату Брадіум 5 мг двічі на добу). За необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнти з кліренсом креатиніну > 15 мл/хв не потребують корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Через відсутність достатньої кількості даних хворим із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв івабрадин слід призначати з обережністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не потребують корекції дози. З обережністю призначають івабрадин пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю у зв'язку з відсутністю досліджень за участю цієї групи хворих, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокiнетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування івабрадину дітям (< 18 років) не досліджувалися. Дані відсутні.

Передозування

Передозування івабрадином може призвести до тяжкої та тривалої брадикардії (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі форми брадикардії потребують симптоматичної терапії у спеціалізованих закладах. У разі виникнення брадикардії з порушенням гемодинамічних показників рекомендовано застосування внутрішньовенних β-стимулюючих засобів, таких як ізопреналін. У вкрай тяжких випадках можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

Побічні реакції

Найчастіші побічні реакції івабрадину - зорові феномени (фосфени) та брадикардія є дозозалежними та зумовлені його фармакологічним механізмом дії.

Під час лікування препаратом можуть виявлятися нижчезазначені побічні реакції, які за частотою розподілені таким чином: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100); рідко (³ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо визначити згідно з наявною інформацією).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: еозинофілія.

З боку обміну речовин, метаболізму.

Нечасто: підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові.

Неврологічні розлади.

Часто: головний біль, зазвичай під час першого місяця лікування; запаморочення, вірогідно пов'язане з брадикардією.

Нечасто*: непритомність, вірогідно пов'язана з брадикардією.

З боку органів зору.

Дуже часто: зорові феномени (фосфени).

Часто: розмитість зору.

Нечасто*: диплопія, порушення зору.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

Кардіальні порушення.

Часто: брадикардія; АV-блокада I ступеня (на ЕКГ - подовження інтервалу PQ); шлуночкова екстрасистолія; фібриляція передсердь.

Нечасто: пальпітація, надшлуночкова екстрасистолія.

Дуже рідко: АV-блокада II та III ступеня; синдром слабкості синусового вузла.

З боку судин.

Часто: неконтрольований кров'яний тиск.

Нечасто*: артеріальна гіпотензія, вірогідно пов'язана з брадикардією.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Нечасто: диспное.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Нечасто: нудота, запор, діарея, біль в абдомінальній ділянці*.

З боку шкіри і підшкірної клітковини.

Нечасто*: ангіоедема; висипання.

Рідко*: еритема, свербіж, кропив'янка.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Нечасто: м'язові спазми.

Загальні розлади.

Нечасто*: астенія, вірогідно пов'язана з брадикардією; втома, вірогідно пов'язана з брадикардією.

Рідко*: нездужання, вірогідно пов'язане з брадикардією.

Дослідження.

Нечасто: підвищення рівня креатиніну в плазмі крові; подовження інтервалу QТ на ЕКГ.

* Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

Опис деяких побічних реакцій.

Зорові феномени (фосфени) спостерігались у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлене раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний та калейдоскопічний ефекти), яскраві кольорові спалахи або багатократне зображення (персистенція сітківки). Фосфени виникають переважно протягом двох перших місяців лікування та можуть повторюватися пізніше. Повідомлялося здебільшого про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Усі фосфени минали під час лікування або після його припинення, більшість (77,5 %) - протягом терапії. Менш ніж 1 % пацієнтів потребували змін звичайної діяльності або відміни лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалась у 3,3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2-3 місяців з початку лікування. Тяжку форму брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд/хв мали 0,5 % пацієнтів.

За даними досліджень фібриляція передсердь спостерігалась у 5,3 % пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 3,8 % пацієнтів групи плацебо. Зведений аналіз результатів усіх клінічних досліджень тривалістю не менше 3 місяців за участю більше 40 000 пацієнтів продемонстрував, що частота виникнення фібриляції передсердь становила 4,86 % у пацієнтів, які приймали івабрадин, порівняно з 4,08 % у пацієнтів групи плацебо, що відповідає відносному ризику 1,26, 95 % довірчий інтервал 1,15-1,39.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання. Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 14 таблеток у блістері. По 4 блістери у пачці (виробництво з продукції in bulk фірми-виробника Дженефарм СА, Греція).

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

БРАДИУМ

(BRADIUM)

Состав

действующее вещество: ивабрадина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина гидрохлорида 5,39 мг или 8,085 мг, что эквивалентно ивабрадина 5 мг или 7,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry White 03G280006 (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, магния стеарат, глицерин).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской и гравировкой «5» на одной стороне и гладкие на другой стороне;

таблетки по 7,5 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, белого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой на одной стороне «7.5» и гладкие на другой стороне.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства. Код ATX С01Е B17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ивабрадин - вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-потока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-потоком сетчатки глаза, которые похожи по структуре с If-потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином Ih-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты. Основным фармакодинамической свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах <20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах (5-7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную либо интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал QT;

• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45 %) ивабрадин не проявлял какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность. Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина было доказано в ходе клинических исследований (по сравнению с плацебо, атенололом и амлодипином) у пациентов с хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в ​​течение 3-4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе сравнительного исследования с атенололом, где продолжительность теста с физической нагрузкой в​​междозовой период в группе лечения ивабрадином была больше, чем в группе лечения атенололом. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была постоянной по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), количество приступов стенокардии сократилось примерно на 70 %. Режим применения ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

При изучении преимуществ дополнительного назначения ивабрадина к терапии атенололом (50 мг в сутки) была продемонстрирована дополнительная эффективность по всем показателям тестов с физической нагрузкой в ​​междозовой период (через 12 часов после приема).

Эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), отражающего потребность миокарда в кислороде, в покое и при физической нагрузке (ДП =3D ЧСС х систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

У больных сахарным диабетом было подтверждено антиишемическую и антиангинальную эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В исследовании заболеваемости и смертности лиц с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40%) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии (большинство пациентов получали β-блокаторы). Исследование показало отсутствие достоверной разницы по показателям снижения общего количества случаев кардиоваскулярной смерти между группами ивабрадина и плацебо как в общей популяции, так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥ 70 уд/мин. Однако в группе больных с ЧСС ≥ 70 уд/мин, принимавших ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным инфарктом миокарда (ИМ) и количество реваскуляризации коронарных сосудов уменьшились на треть.

В большом исследовании заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40%), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с дозами, выше утвержденных (с титрованием до 10 мг 2 раза в сутки). Оценка проводилась по общему количеству случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы по данным показателям в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась чаще среди пациентов группы ивабрадина. Во время исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса ССЗ ≥ І такого эффекта обнаружено не было. Применение в исследовании дозы, превышающей утвержденную, частично объясняет полученные результаты.

В исследовании заболеваемости и смертности среди взрослых пациентов со стабильной хронической СН (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %) было продемонстрировано клинически и статистически достоверное снижение количества случаев смерти от сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу ухудшения СН на 18 % (результаты были обусловлены конечными точками СН, госпитализации по поводу ухудшения СН и смертей от СН) независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента. Эффект от лечения ивабрадином был очевидным уже в первые 3 месяца терапии. У 28 % больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с пациентами группы плацебо.

Фармакокинетика.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсию in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20-30 %. Чтобы избежать интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время употребления еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Примерно 70 % ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг дважды в сутки Cmax в плазме составляет примерно 22 нг/мл (CV =3D 29 %). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации составляет 10 нг/мл (CV =3D 38 %).

Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а, следовательно, вероятно, не будет менять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения - 11 часов. Общий клиренс ивабрадина - 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина - 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Примерно 4 % активного вещества выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5-24 мг является линейной.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (> 65 и даже 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на кинетику ивабрадина является минимальным, учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; относительно больных с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена ​​использованием ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики

Показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Брадиум показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин. Препарат следует назначать:

• пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов;

• в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу.

• ЧСС в состоянии покоя <70 уд/мин до начала лечения.

• Кардиогенный шок.

• Острый инфаркт миокарда.

• Тяжелая артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.)

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Синдром слабости синусового узла.

• Синоатриальная блокада.

• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.

• Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

• Нестабильная стенокардия.

• AV-блокада III степени.

• Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, принадлежащим к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, которые обладают свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Беременность, период кормления грудью и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованные комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон. Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярних препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия препаратов подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (по 1 г два раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и больных показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендованные комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя > 70 уд/мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 (рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации и эффективности последнего, в результате чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования ІІІ фазы подтвердили возможность применение ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими средствами.

Особенности применения

Особые предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не целесообразен. Именно поэтому ивабрадин не рекомендовано применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу о их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с AV-блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендуется.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет <70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до <50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается <50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным с ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных для этой популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, поскольку исследования относительно этой группы не проводились.

Зрительная функция. Есть данные, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакодинамика»). На сегодня нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку, и неизвестно, как он влияет на сетчатку при длительном применении (более одного года). В случае возникновения какого-либо непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентам с артериальной гипотензией легкой и средней степени таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт мт) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Нет доказательств относительно риска возникновения тяжелой брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, лечившихся ивабрадином. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающие препараты, которые удлиняют интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеупомянутым пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменений в лечении. В ходе исследования у пациентов, получавших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внедрения изменений в терапию пациентов с ХСН при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует принимать надлежащие меры контрацепции.

Беременность. Данные по применению ивабрадина беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое воздействие ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина при беременности противопоказано.

Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано.

Женщинам, которые нуждаются в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако в послерегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем вследствие зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов, которые обычно появляются в результате внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Брадиум назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально 2 раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Брадиум 5 мг можно разделить на равные дозы.

Таблетка препарата Брадиум 7,5 мг не подлежит делению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведения титрации дозировки рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

Для пациентов до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно повысить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения применение ивабрадина следует прекратить. Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии при незначительном ответе на симптоматическое лечение и отсутствии клинически значимого снижения ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент чувствует симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг дважды в сутки (1/2 таблетки препарата Брадиум 5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд/мин или если симптомы брадикардии сохраняются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендованная начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки в случае, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд/мин в состоянии покоя; или снизить до 2,5 мг дважды в сутки (½ таблетки препарата Брадиум 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне <50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/мин, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки оставляют неизмененной.

Если во время лечения ЧСС снижается до <50 уд/мин в покое или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно >60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается <50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. Раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть ½ таблетки препарата Брадиум 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с клиренсом креатинина > 15 мл/мин не требуют коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина <15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не требуют коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (<18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматическую терапию в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применять внутривенные β-стимулирующие средства, такие как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина - зрительные феномены (фосфены) и брадикардия являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут проявляться нижеприведенные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма.

Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства.

Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, вероятно связанное с брадикардией.

Нечасто*: обморок, вероятно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: зрительные феномены (фосфены).

Часто: размытость зрения.

Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения.

Часто: брадикардия; AV-блокада I степени (на ЭКГ - удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий.

Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия.

Очень редко: AV-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов.

Часто: неконтролируемое кровяное давление.

Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области *.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто*: ангиоэдема; высыпания.

Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства.

Нечасто*: астения, вероятно связанная с брадикардией; усталость, вероятно связанная с брадикардией.

Редко*: недомогание, вероятно связанное с брадикардией.

Исследования.

Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QT на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) - в течение терапии. Менее чем 1 % пациентов нуждались в изменении обычной деятельности или отмене лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев от начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5 % пациентов.

По данным исследований фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех клинических исследований продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15-1,39.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере. По 4 блистера в пачке (производство из продукции in bulk фирмы-производителя Дженефарм СА, Греция).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.