Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ФОРКСІГА

(FORXIGA®)

Склад

діюча речовина: дапагліфлозин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 6,15 мг або 12,30 мг дапагліфлозину пропандіолу моногідрату у перерахуванні на дапагліфлозин 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, кросповідон, кремнію діоксид, магнію стеарат, опадрай ІІ жовтий.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням 5 на одному боці та 1427 на іншому боці;

таблетки по 10 мг: жовті двоопуклі таблетки ромбовидної форми, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням 10 на одному боці та 1428 на іншому боці.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при цукровому діабеті, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дапагліфлозин - високопотужний (Kі: 0,55 нМ), селективний та зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2).

НЗКТГ2 селективно експресується в нирках за відсутності експресії в 70 інших тканинах, включаючи печінку, скелетні м'язи, жирову тканину, молочну залозу, сечовий міхур та мозок. НЗКТГ2 є основним переносником, що відповідає за реабсорбцію глюкози із клубочкового фільтрату назад у кровообіг. Незважаючи на наявність гіперглікемії при цукровому діабеті 2 типу, реабсорбція відфільтрованої глюкози триває. Дапагліфлозин поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові за допомогою зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що призводить до виведення глюкози із сечею. Це виведення глюкози (глюкуретичний ефект) спостерігається після першої дози препарату, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. Кількість глюкози, виведеної нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та показника швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Дапагліфлозин не порушує нормальне продукування ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Дапагліфлозин діє незалежно від секреції та дії інсуліну. У клінічних дослідженнях лікарського засобу Форксіга спостерігалося поліпшення функції бета-клітин (бета-клітини НОМА) при оцінці моделі гомеостазу.

Виведення глюкози із сечею (глюкурез), індуковане дапагліфлозином, асоційовано із втратою калорій та зниженням маси тіла. Пригнічення спільного транспортування глюкози та натрію дапагліфлозином також асоціюється з незначним діурезом і тимчасовим виділенням натрію із сечею.

Дапагліфлозин не пригнічує інші переносники глюкози, що є важливим для транспортування глюкози в периферичні тканини, та у > 1400 разів є більш селективним відносно НЗКТГ2 порівняно з НЗКТГ1, головного переносника в кишечнику, що відповідає за абсорбцію глюкози.

Фармакодинамічні ефекти

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину в дозі 10 мг на добу пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу протягом 12 тижнів. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу протягом періоду до 2 років, спостерігалися ознаки тривалої екскреції глюкози.

Така екскреція глюкози із сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до осмотичного діурезу та збільшення об'єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Збільшення об'єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу досягає приблизно 375 мл на добу. Збільшення об'єму сечі було асоційоване із незначним і тимчасовим збільшенням екскреції натрію із сечею, що не супроводжувалося змінами концентрації натрію у сироватці крові.

Екскреція сечової кислоти із сечею також тимчасово була підвищена (протягом 3-7 днів) і супроводжувалася стійким зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові. На 24 тижні зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові варіювало від -48,3 до -18,3 мкмоль/л (від -0,87 до -0,33 мг/дл).

Клінічна ефективність і безпека

Було проведено чотирнадцять подвійних сліпих, рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень за участю 7056 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з метою оцінки ефективності та безпеки лікарського засобу Форксіга; 4737 пацієнтів у цих дослідженнях отримували лікування дапагліфлозином. У дванадцяти дослідженнях період лікування становив 24 тижні, у 8 довгострокових продовженнях - від 24 до 80 тижнів (до загальної тривалості дослідження 104 тижні), в одному дослідженні період лікування був 28 тижнів, а ще в одному дослідженні тривалість лікування дорівнювала 52 тижня з довгостроковим продовженням тривалістю 52 і 104 тижні (загальна тривалість дослідження - 208 тижнів). Середня тривалість захворювання учасників на цукровий діабет становила від 1,4 до 16,9 року. У 50 % спостерігалося легке порушення функції нирок, а в 11 % - порушення функції нирок середнього ступеня. 51 % учасників становили чоловіки, 84 % належали до європеоїдної раси, 8 % - до монголоїдної, 4 % - до негроїдної і 4 % - до інших расових груп. 81 % учасників мали індекс маси тіла (ІМТ) ≥ 27. Крім цього, проведено два 12-тижневі плацебо-контрольовані дослідження за участю пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2-го типу та артеріальною гіпертензією.

Глікемічний контроль

Монотерапія

Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні (з додатковим періодом продовження) проводилося з метою оцінки безпеки та ефективності монотерапії препаратом Форксіга у пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2 типу. Прийом дапагліфлозину 1 раз на добу зумовив статистично значуще (p < 0,0001) зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо (таблиця 1).

У періоді продовження зниження рівня HbA1c зберігалося до тижня 102 включно (середня зміна від вихідного рівня з поправкою -0,61 % і -0,17 % для дапагліфлозину 10 мг і плацебо відповідно).

Таблиця 1. Результати через 24 тижні (ПВДОСа) плацебо-контрольованого дослідження застосування дапагліфлозину як монотерапії

а ПВДОС - перенесення вперед даних останнього спостереження (перед лікуванням пролікованих пацієнтів).

б Усі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу лікарського засобу, досліджуваного у короткотривалому подвійному сліпому періоді дослідження.

в Середнє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.

* р-значення ˂ 0,0001 у порівнянні із плацебо.

§ Не оцінювалося щодо статистичної значущості в результаті послідовної процедури тестування для вторинних кінцевих точок.

Додаткова комбінована терапія

У ході 52-тижневого активно-контрольованого дослідження з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату (з періодами продовження 52 і 104 тижні) дію лікарського засобу Форксіга оцінювали при додаванні до метформіну порівняно із сульфонілсечовиною (гліпізид) при додаванні до метформіну у пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем (HbA1c ˃ 6,5 % і ≤ 10 %). Результати свідчили про подібне середнє зниження HbA1c від вихідного рівня через 52 тижні у порівнянні з гліпізидом, що продемонструвало не нижчу ефективність досліджуваного препарату. Через 104 тижні відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня складала -0,32 % для дапагліфлозину і -0,14 % для гліпізиду. Через 208 тижнів відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня складала -0,10 % для дапагліфлозину і 0,20 % для гліпізиду. Через 52, 104 і 208 тижнів у значно меншої частки пацієнтів у групі лікування дапагліфлозином (3,5 %, 4,3 % і 5,0 % відповідно) спостерігався принаймні один епізод гіпоглікемії у порівнянні з групою, яка отримувала гліпізид (40,8 %, 47,0 % і 50,0 % відповідно). Частка пацієнтів, які продовжували брати участь у дослідженні на момент 104 і 208 тижнів, складала 56,2 % і 39,7 % для групи лікування дапагліфлозином і 50,0 % та 34,6 % для групи лікування гліпізидом.

Дапагліфлозин як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення HbA1c через 24 тижні у порівнянні з плацебо (p < 0,0001).

Зменшення HbA1c, яке спостерігалося на 24 тижні, зберігалося у дослідженнях додаткової комбінованої терапії (глімепірид та інсулін) до 48 тижнів (глімепірид) та до 104 тижнів (інсулін). Через 48 тижнів при додаванні до ситагліптину (з метформіном або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня для дапагліфлозину у дозі 10 мг і плацебо складала -0,30 % та 0,38 % відповідно. У дослідженні із додаванням метформіну зменшення HbA1c зберігалося через 102 тижні (відкоригована середня зміна від вихідного рівня -0,78 % та 0,02 % для препарату у дозі 10 мг та плацебо відповідно). Через 104 тижні при застосуванні інсуліну (з додатковим застосуванням пероральних цукрознижувальних лікарських засобів або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня зменшення HbA1c становила -0,71 % та -0,06 % для дапагліфлозину у дозі 10 мг та плацебо відповідно. Через 48 та 104 тижні доза інсуліну залишалася стабільною у порівнянні з вихідним рівнем у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, і становила у середньому 76 МО/добу. У групі плацебо середнє збільшення дози становило 10,5 МО/добу і 18,3 МО/добу від вихідного рівня (середня доза становила 84 та 92 МО/добу) через 48 і 104 тижні відповідно. Частка пацієнтів, які продовжували участь у дослідженні через 104 тижні, становила 72,4 % у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і 54,8 % у групі плацебо.

Застосування комбінації з метформіном раніше нелікованим хворим

Загалом, 1 236 раніше нелікованих хворих з недостатньо контрольованим діабетом 2 типу (HbAlc ≥ 7,5 % і ≤ 12 %) брали участь у двох дослідженнях з активним контролем, що тривало 24 тижні, для оцінки ефективності та безпеки дапагліфлозину (5 мг або 10 мг) у комбінації з метформіном для раніше нелікованих пацієнтів порівняно з терапією монокомпонентними препаратами.

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у комбінації з метформіном (до 2000 мг на добу) забезпечило значне покращання HbAlc порівняно з лікуванням окремими монокомпонентними препаратами (Таблиця 2) і спричинило більше зниження рівня глюкози в плазмі крові натще (ГПН) (у порівнянні з лікуванням окремими монокомпонентними препаратами) та маси тіла (у порівнянні з метформіном).

Таблиця 2: Результати на тижні 24 (ПВДОСа) в активно-контрольованому дослідженні комбінованої терапії дапагліфлозином і метформіном у раніше нелікованих пацієнтів

aПВДОС - перенесення вперед даних останнього спостереження.

b Всі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу препарату подвійного сліпого дослідження під час короткочасного подвійного сліпого періоду.

c Середнє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.

* p-значення < 0,0001.

Комбінована терапія з ексенатидом пролонгованого вивільнення

У 28-тижневому подвійному сліпому активно-контрольованому дослідженні комбінація дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення (агоніст рецептора ГПП-1) порівнювалася з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у пацієнтів з недостатньо контрольованим діабетом на монотерапії метформіном (HbAlc ≥ 8 % і ≤12%). У всіх групах лікування зменшився рівень HbAlc порівняно з початковим. Комбінована терапія дапагліфлозином у дозі 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значне зниження рівня HbAlc порівняно з початковим показником у порівнянні з лікуванням дапагліфлозином та ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо (таблиця 3).

Таблиця 3. Результати одного 28-тижневого дослідження дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення у порівнянні з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у комбінації з метформіном (сукупність всіх рандомізованих пацієнтів згідно з призначеним лікуванням)

1 р/д =3D один раз на добу. 1 р/т =3D один раз на тиждень. N =3D кількість пацієнтів. ДI =3D довірчий інтервал

aСереднє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення і різниця між групами лікування у зміні від початкових значень на тижні 28 моделюються за допомогою змішаної моделі з повторюваними вимірюваннями, включаючи лікування, регіон, початковий рівень HbAlc (< 9,0 % або ≥ 9,0 %), тиждень і потижневе лікування як фіксовані фактори і початкове значення як коваріату.

* p < 0,001.

** p < 0,01.

р-значення - всі скориговані р-значення для множинності.

Аналізи виключають вимірювання після терапії порятунку і після дострокового припинення застосування досліджуваного препарату.

Рівні глюкози в плазмі крові натще

Застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг у вигляді монотерапії або як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовило статистично значуще зниження рівня глюкози плазми крові натще (від -1,90 до -1,20 ммоль/л [від -34,2 до -21,7 мг/дл]) порівняно з плацебо (від -0,33 до 0,21 ммоль/л [від -6,0 до 3,8 мг/дл]). Цей ефект спостерігався у тиждень 1 лікування і зберігався у дослідженнях з продовженням до тижня 104 включно.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення привела до суттєвішого зниження рівня глюкози в плазмі натще на 28 тижні: -3,66 ммоль/л (-65,8 мг/дл), у порівнянні -2,73 ммоль/л (-49,2 мг/дл) у разі застосування дапагліфлозину окремо (р < 0,001) та -2,54 ммоль/л (-45,8 мг/дл) у разі застосування ексенатиду окремо (р < 0,001).

Рівні глюкози у плазмі крові після прийому їжі

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг додатково до лікування глімепіридом спричинило статистично значуще зниження рівнів глюкози в плазмі крові через 2 години після прийому їжі через 24 тижні зі збереженням цих показників до тижня 48.

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у вигляді доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) зумовило зниження рівня глюкози через 2 години після прийому їжі на 24-му тижні, що зберігалося до тижня 48.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та екcенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значуще зниження рівня глюкози у 2-годинному постпрандіальному тесті на 28 тижні порівняно з окремими препаратами.

Маса тіла

Дапагліфлозин у дозі 10 мг як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла через 24 тижні (p < 0,0001). Ці ефекти зберігалися у довгострокових дослідженнях. Через 48 тижнів відмінність від плацебо у разі застосування дапагліфлозину як доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) становила -2,22 кг. Через 102 тижні відмінність від плацебо у разі застосування дапагліфлозину як доповнення до метформіну або інсуліну становила -2,14 та -2,88 кг відповідно.

В активно-контрольованому дослідженні з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату дапагліфлозин як доповнення до метформіну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла порівняно з гліпізидом: -4,65 кг через 52 тижні (p < 0,0001), що зберігалося через 104 та 208 тижнів (-5,06 кг та -4,38 кг відповідно).

Комбінація дапагліфлозину 10 мг та ексенатиду пролонгованого вивільнення продемонструвала суттєвіше зниження маси тіла у порівнянні з терапією кожним із препаратів окремо (таблиця 3).

Результати 24-тижневого дослідження за участю 182 пацієнтів з цукровим діабетом, в якому використовували двоенергійну рентгенівську абсорбціометрію для оцінки складу тіла, показали більше зменшення маси тіла та жирової маси тіла, ніж зменшення безжирової маси тіла чи втрату рідини, у пацієнтів в групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і метформіном порівняно з групою плацебо і метформіну. Лікування препаратом Форксіга та метформіном зумовило чисельне зменшення вісцеральної жирової тканини порівняно з лікуванням плацебо та метформіном, за даними субдослідження з використанням магнітно-резонансної томографії.

Артеріальний тиск

Згідно з даними попередньо запланованого об'єднаного аналізу 13 плацебо-контрольованих досліджень, лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг зумовило зміну систолічного артеріального тиску від вихідного рівня -3,7 мм рт. ст. та діастолічного артеріального тиску -1,8 мм рт. ст. порівняно з -0,5 мм рт. ст. для систолічного та -0,5 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у групі плацебо у тиждень 24. Подібне зниження спостерігалося протягом усього періоду тривалістю до 104 тижнів.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення призвела до суттєвого зниження систолічного тиску на 28 тижні (-4,3 мм рт. ст.) у порівнянні із застосуванням дапагліфлозину окремо (-1,8 мм рт. ст., р < 0,05) та застосуванням ексенатиду пролонгованого вивільнення окремо (-1,2 мм рт. ст., р < 0,01).

У двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях усього 1062 пацієнти з недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу та артеріальною гіпертензією (незважаючи на постійне лікування інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) чи блокатором рецепторів ангіотензину ІІ першого типу (БРА) в одному дослідженні та іАПФ чи БРА з додаванням одного антигіпертензивного препарату в іншому дослідженні) отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг або плацебо. До тижня 12 у обох дослідженнях дапагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації зі звичайним антидіабетичним лікуванням забезпечив покращення рівня HbA1c та зниження (з поправкою на плацебо) систолічного артеріального тиску в середньому на 3,1 та 4,3 мм рт. ст. відповідно.

Безпека застосування лікарського засобу для серцево-судинної системи

У рамках клінічної програми був проведений метааналіз серцево-судинних явищ. У ході клінічної програми 34,4 % пацієнтів на вихідному рівні мали в анамнезі серцево-судинне захворювання (окрім артеріальної гіпертензії) та 67,9 % мали артеріальну гіпертензію. Незалежний експертний комітет розглянув випадки явищ з боку серцево-судинної системи. Первинною кінцевою точкою був час до першого виникнення одного з таких наслідків: смерть внаслідок серцево-судинних причин, інсульт, інфаркт міокарда (ІМ) або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Первинні епізоди виникали з частотою 1,62 % на пацієнто-рік у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, і 2,06 % на пацієнто-рік у пацієнтів, які отримували терапію порівняння. Відношення ризиків на дапагліфлозині порівняно із терапією порівняння становило 0,79 (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,58; 1,07), що в цьому аналізі свідчило про те, що застосування лікарського засобу Форксіга не пов'язано із збільшенням ризику розвитку серцево-судинних явищ у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Серцево-судина смерть, ІМ та інсульт спостерігалися з відношенням ризиків 0,77 (95 % ДІ: 0,54; 1,10).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок середнього ступеня (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від ≥ 30 до < 60 мл/хв/1,73м2)

Ефективність дапагліфлозину оцінювали також окремо у ході спеціального дослідження за участю пацієнтів із цукровим діабетом з порушенням функції нирок середнього ступеня (252 пацієнта із середньою рШКФ 45 мл/хв/1,73м2). Середні показники зміни рівнів HbA1с від вихідного рівня через 24 тижні становили -0,44 % і -0,33 % у групі дапагліфлозину в дозі 10 мг і плацебо відповідно.

Пацієнти з вихідним рівнем HbA1с ≥ 9 %

У ході попередньо запланованого аналізу у пацієнтів з вихідним рівнем HbA1с ≥ 9,0 % монотерапія дапагліфлозином у дозі 10 мг (відкоригована середня зміна від вихідного рівня: -2,04 % та 0,19 % при застосуванні дапагліфлозину у дозі 10 мг і плацебо відповідно) та застосування дапагліфлозину додатково до лікування метформіном (відкоригована середня зміна від вихідного рівня: -1,32 % та -0,53 % при застосуванні дапагліфлозину і плацебо відповідно) призводило до статистично значущого зниження рівнів HbA1с на тижні 24.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання щодо надання результатів досліджень дапагліфлозину в одній або декількох підгрупах дітей при лікуванні діабету 2 типу (про застосування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Дапагліфлозин швидко і добре всмоктувався після перорального застосування. Максимальні концентрації дапагліфлозину в плазмі крові (Cmax) звичайно досягалися протягом 2 годин після застосування препарату натще. Середні геометричні значення Cmax і AUCτ дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації після застосування дапагліфлозину в дозах 10 мг один раз на добу становили 158 нг/мл і 628 нг год/мл відповідно. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату у дозі 10 мг становить 78 %. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижувало Cmax дапагліфлозину на 50 % і подовжувало показник Tmax приблизно на 1 годину, але не змінювало показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Таким чином, препарат Форксіга можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Дапагліфлозин зв'язується з білками приблизно на 91 %. При різних захворюваннях зв'язування препарату з білками не змінювалося (наприклад при порушенні функції нирок або печінки). Середній об'єм розподілу дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації становив 118 л.

Біотрансформація

Дапагліфлозин широко метаболізується, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозин 3‑O-глюкуронід або інші метаболіти не забезпечують глюкозознижувальну дію. Утворення дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду опосередковане UGT1A9, ферментом у печінці та нирках, а метаболізм, опосередкований CYP, у людей не відігравав значної ролі у кліренсі.

Виведення

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t1/2) дапагліфлозину у здорових учасників дослідження становив 12,9 години після одноразового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг. Середній загальний системний кліренс дапагліфлозину, введеного внутрішньовенно, складав 207 мл/хв.

Дапагліфлозин і пов'язані з ним метаболіти в основному виводяться шляхом екскреції із сечею, причому менше 2 % дапагліфлозину виводиться в незміненому вигляді. Після застосування дози 50 мг [14С]-дапагліфлозину виводилося 96 % дози: 75 % - із сечею і 21 % - з калом. Приблизно 15 % дози виводилося з калом у незміненому вигляді.

Лінійність

Вплив дапагліфлозину збільшувався пропорційно збільшенню дози дапагліфлозину в діапазоні від 0,1 до 500 мг, а його фармакокінетика не змінювалася з часом при повторному добовому дозуванні протягом до 24 тижнів.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Середня системна експозиція дапагліфлозину у рівноважному стані (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 діб) у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та порушенням функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступенів (що визначається за плазмовим кліренсом йогексолу) була на 32 %, 60 % та 87 % відповідно вище за таку у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з нормальною функцією нирок. Добова екскреція глюкози із сечею при рівноважній концентрації препарату значною мірою залежала від функції нирок і становила 85, 52, 18 та 11 г глюкози на добу у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня відповідно. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (клас А і клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) середні значення Cmax і AUC дапагліфлозину були вище на 12 % і 36 % відповідно у порівнянні з відповідними показниками у здорових учасників дослідження в контрольній групі. Такі відмінності не вважаються клінічно значущими. У пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були на 40 % і 67 % відповідно вище ніж ті ж показники у здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

У пацієнтів віком до 70 років клінічно значущого збільшення експозиції препарату в залежності тільки від віку не спостерігається. Однак можна очікувати підвищеної експозиції препарату у зв'язку зі зниженням функції нирок з віком. Недостатньо даних для того, щоб зробити висновки щодо експозиції у пацієнтів віком ˃ 70 років.

Діти

Фармакокінетика у популяції пацієнтів дитячого віку не вивчалася.

Стать

Середній показник AUCss дапагліфлозину у жінок, за оцінками, був приблизно на 22 % вище, ніж у чоловіків.

Расова належність

Ніяких клінічно значущих відмінностей у системній експозиції препарату між представниками європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси не спостерігалося.

Маса тіла

Експозиція дапагліфлозину знижувалася при збільшенні маси тіла. Отже, пацієнти з низькою масою тіла можуть мати дещо підвищену експозицію препарату, а пацієнти з високою масою тіла - дещо знижену експозицію препарату. Однак відмінності в експозиції не вважалися клінічно значущими.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Форксіга показаний дорослим пацієнтам віком від 18 років з цукровим діабетом 2 типу для покращення глікемічного контролю як:

Монотерапія

Коли дієта і фізичні вправи не забезпечують достатній глікемічний контроль у пацієнтів, для яких застосування метформіну вважається неможливим через непереносимість препарату.

Додаткова комбінована терапія

У поєднанні з іншими цукрознижувальними лікарськими засобами, включаючи інсулін, коли ці препарати разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечують достатній глікемічний контроль (наявні дані щодо різних комбінацій - див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої із допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Діуретики

Застосування дапагліфлозину може збільшити діуретичний ефект тіазидних і петльових діуретиків, а також може збільшити ризик розвитку дегідратації та артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну

Інсулін та засоби, що посилюють секрецію інсуліну, такі як препарати сульфонілсечовини, викликають розвиток гіпоглікемії. Таким чином, для зниження ризику розвитку гіпоглікемії при застосуванні в комбінації з дапагліфлозином може бути доцільним застосування більш низьких доз інсуліну або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Фармакокінетичні взаємодії

Метаболізм дапагліфлозину проходить в основному шляхом кон'югації з глюкуронідом, опосередкованої УДФ-глюкуронілтрансферазою 1А9 (UGT1A9).

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин не пригнічував ізоферменти цитохрому P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 та не індукував CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. Таким чином, не очікується, що дапагліфлозин змінюватиме метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами.

Вплив інших лікарських засобів на дапагліфлозин

Дослідження з вивчення взаємодії, проведені за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, свідчать про те, що фармакокінетика дапагліфлозину не змінюється під дією метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, воглібозу, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану або симвастатину.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з рифампіцином (індуктором різних активних переносників та ферментів, що метаболізують лікарські засоби) спостерігалося зниження на 22 % системної експозиції (АUC) дапагліфлозину, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози із сечею. Коригування дози не рекомендується. Клінічно значущого ефекту при застосуванні препарату з іншими індукторами (наприклад, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом) не очікується.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з мефенамовою кислотою (інгібітором UGT1A9) спостерігалося збільшення системної експозиції дапагліфлозину на 55 %, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози з сечею. Коригування дози не рекомендується.

Вплив дапагліфлозину на інші лікарські засоби

В дослідженнях з вивчення взаємодії, проведених за участю здорових добровольців з використанням в основному однієї дози препарату, дапагліфлозин не змінював фармакокінетику метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину (субстрату P-gp) і варфарину (S‑варфарину, субстрату CYP2C19) або антикоагулянтні ефекти варфарину, що оцінювалися за міжнародним нормалізованим відношенням (МНВ). Поєднання разової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину (субстрату CYP3A4) призводило до збільшення AUC симвастатину на 19 % і збільшення AUC симвастатинової кислоти на 31 %. Збільшення експозиції симвастатину і симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим.

Вплив на результати аналізу на 1,5-ангідроглуцитол (1,5-AG)

Моніторинг глікемічного контролю за допомогою аналізу на 1,5-AG не рекомендується, оскільки показники 1,5-AG є недостовірними для оцінки контролю глікемії у пацієнтів, які приймають інгібітори НЗКТГ2. Для моніторингу глікемічного контролю рекомендується скористатись альтернативними методами.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

Ефективність застосування дапагліфлозину залежить від функції нирок; ефективність препарату знижується у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня і, ймовірно, відсутня у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Серед пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (пацієнтів з кліренсом креатиніну (КК) < 60 мл/хв або рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) побічні реакції у вигляді підвищення рівнів креатиніну, фосфору, паратиреоїдного гормону (ПТГ) і появи артеріальної гіпотензії спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, ніж у тих, які отримували плацебо. Лікарський засіб Форксіга не рекомендується для застосування пацієнтам з порушеннями функції нирок середнього і тяжкого ступенів (пацієнтам з КК < 60 мл/хв або рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2). Застосування препарату Форксіга не вивчалося у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв або рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією ниркової хвороби.

Моніторинг ниркової функції рекомендується у таких випадках:

• перед початком лікування дапагліфлозином і принаймні один раз на рік після початку лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»);

• перед початком застосування супутніх лікарських засобів, які можуть погіршити ниркову функцію, а також періодично після початку застосування препаратів;

• при показниках ниркової функції, що наближаються до порушення ниркової функції середнього ступеня, принаймні від 2 до 4 разів на рік. У випадку, якщо показники ниркової функції знижуються нижче рівнів КК < 60 мл/хв або рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2, застосування дапагліфлозину слід припинити.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

Досвід застосування препарату у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з порушенням функції печінки обмежений. Експозиція дапагліфлозину збільшується у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Застосування пацієнтам з ризиком розвитку зменшення об'єму міжклітинної рідини, артеріальної гіпотензії та/або електролітного дисбалансу

Завдяки своєму механізму дії дапагліфлозин збільшує рівень діурезу, що супроводжується помірним зниженням артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»), що може бути більш виражено у пацієнтів з дуже високими рівнями глюкози в крові.

Дапагліфлозин не рекомендується застосовувати пацієнтам, які отримують петльові діуретики (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), або пацієнтам зі зменшенням об'єму міжклітинної рідини, наприклад у зв'язку з гострими захворюваннями (такими як захворювання шлунково-кишкового тракту).

Слід дотримуватися обережності пацієнтам, для яких падіння артеріального тиску, викликане застосуванням дапагліфлозину, може становити небезпеку, наприклад пацієнтам із встановленим серцево-судинним захворюванням, пацієнтам з артеріальною гіпотензією в анамнезі, які приймають антигіпертензивні лікарські засоби, або пацієнтам літнього віку.

У пацієнтів, які отримують дапагліфлозин і мають супутні захворювання, що можуть призвести до розвитку зменшення об'єму міжклітинної рідини, рекомендується проводити ретельний моніторинг ступеня зменшення об'єму міжклітинної рідини (наприклад, фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску, лабораторні аналізи, включаючи рівень гематокриту) та рівнів електролітів. Пацієнтам, у яких виникає зменшення об'єму міжклітинної рідини, рекомендується тимчасове припинення лікування дапагліфлозином до того часу, поки зменшення об'єму міжклітинної рідини не буде усунене (див. розділ «Побічні реакції»).

Діабетичний кетоацидоз

У ході клінічних досліджень та у післяреєстраційний період були отримані повідомлення про рідкі випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), в тому числі загрозливого для життя, у пацієнтів, які отримували інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2), у тому числі дапагліфлозин. У ряді випадків стан проявлявся атипово, тільки помірним підвищенням рівня глюкози у крові не більше ніж до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Невідомо, чи виникає ДКА частіше при застосуванні більш високих доз дапагліфлозину.

Якщо у пацієнта спостерігаються неспецифічні симптоми, такі як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, підвищена втомлюваність або сонливість, cлід враховувати ризик розвитку діабетичного кетоацидозу. При виникненні таких симптомів, незалежно від рівня глюкози крові, необхідно негайно обстежити пацієнта на предмет наявності кетоацидозу.

За наявності підозри на ДКА або при його діагностуванні лікування дапагліфлозином слід негайно тимчасово припинити.

Пацієнтам, госпіталізованим для проведення великих хірургічних втручань або з приводу серйозних гострих захворювань, лікування слід призупинити. В обох випадках лікування дапагліфлозином можна відновити після стабілізації стану пацієнта.

Перед початком лікування дапагліфлозином слід розглянути фактори в анамнезі пацієнта, які можуть сприяти розвитку кетоацидозу.

До пацієнтів, які можуть мати підвищений ризик розвитку ДКА, належать пацієнти з низьким функціональним резервом бета-клітин (наприклад, пацієнти із цукровим діабетом 2 типу з низьким рівнем С-пептиду або з латентним аутоімунним діабетом дорослих (LADA) або пацієнти з панкреатитом в анамнезі), пацієнти зі станами, які можуть призводити до обмеженого вживання їжі або важкого зневоднення, пацієнти, дози інсуліну для яких знижені, та пацієнти зі збільшеною потребою в інсуліні внаслідок гострого захворювання, хірургічного втручання або зловживання алкоголем. Застосовувати інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) таким пацієнтам слід з обережністю.

Відновлювати лікування інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) пацієнтам з попередньо перенесеним ДКА, що виник під час лікування інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2), не рекомендується, окрім випадків, коли чітко виявлено та усунено інший фактор розвитку ДКА.

Цукровий діабет 1 типу

Безпека та ефективність застосування дапагліфлозину пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу встановлені не були, а тому не слід застосовувати дапагліфлозин для лікування пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу. Деякі дані, отримані у ході клінічних досліджень, свідчать про те, що ДКА виникає із загальною частотою у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу, які отримують інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2).

Інфекції сечовивідних шляхів

Розвиток інфекцій сечовивідних шляхів частіше спостерігався у випадку застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг у порівнянні із плацебо в об'єднаному аналізі тривалістю до 24 тижнів (див. розділ «Побічні реакції»). Пієлонефрит був нечастим явищем і спостерігався з такою ж частотою, як і в контрольній групі пацієнтів. Екскреція глюкози із сечею може бути пов'язана з підвищеним ризиком розвитку інфекції сечовивідних шляхів; таким чином, при лікуванні пієлонефриту або уросепсису може бути доцільним тимчасове припинення застосування дапагліфлозину.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Пацієнти літнього віку частіше мають порушення ниркової функції та/або отримують лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, що можуть спричиняти зміни ниркової функції, такими як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ першого типу (БРА). Для пацієнтів літнього віку надаються ті ж самі рекомендації стосовно ниркової функції, як і для всіх пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Серед пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували лікування дапагліфлозином, частіше, ніж у групі плацебо, спостерігалися побічні реакції, пов'язані з порушенням функції нирок або нирковою недостатністю. Найбільш частою побічною реакцією, про яку повідомлялося і яка була пов'язана з нирковою функцією, було підвищення рівня креатиніну в сироватці крові; більшість з цих реакцій були транзиторними і оборотними (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку мають більший ризик розвитку зменшення об'єму міжклітинної рідини, а також частіше отримують лікування діуретиками. У пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували лікування дапагліфлозином, частіше спостерігалися побічні реакції, пов'язані з розвитком зменшення об'єму міжклітинної рідини (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтами віком понад 75 років обмежений. Розпочинати лікування дапагліфлозином в цій популяції не рекомендується (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Серцева недостатність

Досвід застосування препарату пацієнтам з I-II класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської Асоціації кардіологів) обмежений, а досвід застосування дапагліфлозину в рамках клінічних досліджень пацієнтам з III-IV класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA відсутній.

Застосування пацієнтам, які отримували лікування піоглітазоном

Хоча причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням дапагліфлозину і розвитком раку сечового міхура є малоймовірним (див. розділ «Побічні реакції»), як запобіжний захід, дапагліфлозин не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують піоглітазон. Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать про незначний ризик розвитку раку сечового міхура у пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували лікування піоглітазоном.

Підвищений рівень гематокриту

При лікуванні дапагліфлозином спостерігалися випадки підвищеного рівня гематокриту (див. розділ «Побічні реакції»); тому необхідне дотримання обережності при застосуванні препарату пацієнтам з уже підвищеним рівнем гематокриту.

Ампутації нижніх кінцівок

У довгострокових поточних клінічних дослідженнях з іншими іНЗКТГ2 спостерігалось зростання кількості випадків ампутації нижніх кінцівок (головним чином, пальця стопи). Невідомо, чи це ефект класу препаратів. Важливо радити пацієнтам стандартний профілактичний догляд за стопою, як і всім хворим на цукровий діабет.

Оцінка лабораторних аналізів сечі

Пацієнти, які отримують лікарський засіб Форксіга, матимуть позитивні результати аналізу на глюкозу в сечі з огляду на механізм дії препарату.

Лактоза

Таблетки містять лактозу безводну. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо застосування дапагліфлозину вагітними жінками немає. Дослідження на щурах виявили токсичний вплив препарату на нирки у ході їх розвитку в період часу, що відповідає другому і третьому триместру вагітності у людини. Таким чином, застосування дапагліфлозину не рекомендується під час другого та третього триместрів вагітності.

При встановленні факту вагітності лікування дапагліфлозином слід припинити.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється дапагліфлозин та/або його метаболіти у грудне молоко людини. Наявні дані, отримані у ході фармакологічних/токсикологічних досліджень, продемонстрували екскрецію дапагліфлозину/метаболітів у молоко, а також фармакологічно-опосередковані ефекти у потомства під час грудного вигодовування. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений. Дапагліфлозин не слід застосовувати під час годування груддю.

Репродуктивна функція

Вплив дапагліфлозину на репродуктивну функцію у людини не вивчався. У самців і самок тварин застосування дапагліфлозину не впливало на фертильність при застосуванні препарату в будь-якій досліджуваній дозі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Форксіга не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик розвитку гіпоглікемії під час застосування дапагліфлозину в поєднанні із сульфонілсечовиною або інсуліном.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Монотерапія та додаткова комбінована терапія

Рекомендована доза дапагліфлозину становить 10 мг один раз на добу для монотерапії та додаткової комбінованої терапії у поєднанні з іншими цукрознижувальними лікарськими засобами, включаючи інсулін. При застосуванні дапагліфлозину в комбінації з інсуліном або засобами, що посилюють секрецію інсуліну, такими як сульфонілсечовина, з метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії слід розглянути можливість застосування низьких доз інсуліну або засобів, що посилюють секрецію інсуліну (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Ефективність застосування дапагліфлозину залежить від функції нирок; ефективність препарату знижується у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня і, ймовірно, відсутня у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Препарат Форксіга не рекомендується для застосування пацієнтам з порушеннями ниркової функції середнього і тяжкого ступенів (пацієнтам з кліренсом креатиніну [КК] < 60 мл/хв або розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації [рШКФ] < 60 мл/хв/1,73 м2; див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з легким порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня корекція дози не потрібна. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки препарат рекомендується у початковій дозі 5 мг. Якщо препарат добре переноситься, дозу можна збільшити до 10 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Загалом, корекція дози препарату у зв'язку з віком пацієнта не потрібна. Слід враховувати функцію нирок і ризик розвитку зменшення об'єму міжклітинної рідини (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Через обмежений терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам віком понад 75 років розпочинати лікування дапагліфлозином таких пацієнтів не рекомендується.

Діти

Безпека та ефективність дапагліфлозину для дітей віком від 0 до ˂ 18 років) на цей час ще не встановлені. Дані відсутні.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Форксіга потрібно приймати внутрішньо один раз на добу в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими.

Передозування

Дапагліфлозин не продемонстрував жодних ознак токсичності у здорових учасників дослідження при пероральному застосуванні разових доз до 500 мг (в 50 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини). У цих учасників дослідження можна було виявити глюкозу в сечі протягом дозозалежного періоду часу (не менше 5 днів для дози 500 мг) без випадків дегідратації, артеріальної гіпотензії або електролітного дисбалансу, а також без клінічно значущої дії на інтервал QTc. Частота розвитку гіпоглікемії була подібною до частоти в групі застосування плацебо. У клінічних дослідженнях, в яких застосовувалися дози до 100 мг один раз на добу (в 10 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини) протягом 2 тижнів здоровим учасникам дослідження та пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу, частота виникнення гіпоглікемії була трохи вищою, ніж у групі застосування плацебо, і не була дозозалежною. Частота побічних явищ, включаючи дегідратацію або артеріальну гіпотензію, була подібною до частоти у групі застосування плацебо; клінічно значущі дозозалежні зміни в лабораторних показниках, включаючи рівні електролітів та біомаркерів функції нирок у сироватці крові, не відмічалися.

У випадку передозування слід розпочати відповідне підтримувальне лікування, що визначається клінічним станом пацієнта. Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

У попередньо запланованому об'єднаному аналізі 13 плацебо-контрольованих досліджень розглядалися дані стосовно 2360 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, та 2295 пацієнтів, які отримували плацебо.

Найбільш частою побічною реакцією була гіпоглікемія, що залежала від типу базової терапії, яку застосовували у кожному із досліджень. Частота незначних епізодів гіпоглікемії була подібною у різних групах лікування, включаючи плацебо, за винятком досліджень із застосуванням додаткового лікування сульфонілсечовиною (СС) та інсуліном. Комбіноване лікування із сульфонілсечовиною та додаванням інсуліну зумовлювало вищу частоту гіпоглікемії (див. "Гіпоглікемія" нижче).

Наведені нижче побічні реакції були ідентифіковані у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях. Встановлено, що жодна з них не була дозозалежною. Побічні реакції класифікуються за частотою та системами органів. Категорії частоти визначалися згідно з такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 4. Побічні реакції у плацебо-контрольованих дослідженняха

аУ таблиці представлені дані за період тривалістю до 24 тижнів (короткострокові дані), незалежно від надання невідкладної допомоги у разі підвищення чи зниження рівня глюкози крові.

бДодаткову інформацію можна знайти у відповідних підрозділах нижче.

вДо вульвовагініту, баланіту та супутніх інфекцій статевих органів належать, наприклад, такі попередньо визначені терміни переважного використання: вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, баланіт, грибкова інфекція статевих органів, вульвовагінальний кандидоз, вульвовагініт, кандидозний баланіт, кандидоз статевих органів, інфекція статевих органів, інфекція чоловічих статевих органів, інфекція пеніса, вульвіт, бактеріальний вагініт, абсцес вульви.

гДо інфекцій сечовивідних шляхів належать такі терміни переважного використання, наведені у порядку частоти: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, ешерихіозна інфекція сечовивідних шляхів, інфекція сечостатевих шляхів, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, інфекція нирок та простатит.

ґДо зменшення об'єму позаклітинної рідини належать, наприклад, такі попередньо визначені терміни переважного використання: дегідратація, гіповолемія, артеріальна гіпотензія.

дДо поліурії належать такі терміни переважного використання: полакіурія, поліурія, збільшення об'єму сечовипускання.

еСередня зміна від вихідного рівня гематокриту становила 2,30 % у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг порівняно з -0,33 % у разі застосування плацебо. Показники гематокриту > 55 % спостерігалися у 1,3 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг порівняно з 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо.

єСередня зміна у відсотках від вихідного рівня у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг порівняно з плацебо становила відповідно: загальний холестерин 2,5 % проти 0,0 %; холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) 6,0 % проти 2,7 %; холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) 2,9 % проти -1,0 %; тригліцериди -2,7 % проти -0,7 %.

жДив. розділ «Особливості застосування».

зПобічна реакція була встановлена в ході післяреєстраційного спостереження. Наведені нижче терміни переважного застосування, що стосуються висипу, перелічені в порядку частоти повторюваності у клінічних дослідженнях: висип, генералізований висип, висип зі свербежем, макульозний висип, макуло-папульозний висип, пустульозний висип, везикульозний висип та еритематозний висип. В активно- та плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях (дапагліфлозин, N =3D 5936; усі контролі, N =3D 3403) частота висипу була подібною у разі застосування дапагліфлозину (1,4 %) та усіх контрольних препаратів (1,4 %).

*Спостерігалися у ≥ 2 % пацієнтів та на ≥ 1 % і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо.

**Оцінені дослідником як можливо пов'язані або пов'язані з досліджуваним лікуванням і спостерігалися у ≥ 0,2 % пацієнтів та на ≥ 0,1 % і принаймні на 3 випадки частіше у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з плацебо.

Опис окремих побічних реакцій

Гіпоглікемія

Частота гіпоглікемії залежала від типу базової терапії, що застосовувалася у кожному з досліджень.

У дослідженнях застосування дапагліфлозину як монотерапії, як доповнення до метформіну або доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) частота незначних епізодів гіпоглікемії була подібною (< 5 %) у різних групах лікування, включаючи плацебо, протягом періоду лікування тривалістю до 102 тижнів. В усіх дослідженнях значні епізоди гіпоглікемії траплялися нечасто та з порівнянною частотою у групах лікування дапагліфлозином і плацебо. У дослідженнях комбінацій із сульфонілсечовиною та інсуліном частота гіпоглікемії була вищою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У дослідженні комбінації з глімепіридом у тижні 24 та 48 незначні епізоди гіпоглікемії частіше спостерігалися у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та глімепіридом (6,0 % та 7,9 % відповідно), ніж у групі плацебо та глімепіриду (2,1 % та 2,1 % відповідно).

У дослідженні комбінації з інсуліном повідомляли про епізоди вираженої гіпоглікемії у 0,5 % та 1,0 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та інсулін у тижні 24 і 104 відповідно, та у 0,5 % пацієнтів, які отримували плацебо та інсулін, у тижні 24 і 104. У тижні 24 і 104 незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися відповідно у 40,3 % та 53,1 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг та інсулін, та у 34,0 % та 41,6 % пацієнтів, які отримували плацебо та інсулін.

У дослідженні комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною тривалістю до 24 тижнів епізодів вираженої гіпоглікемії не спостерігалось. Незначні епізоди гіпоглікемії спостерігалися у 12,8 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін та сульфонілсечовину, та у 3,7 % пацієнтів, які отримували плацебо і метформін та сульфонілсечовину.

Зменшення об'єму позаклітинної рідини

Реакції, пов'язані зі зменшенням об'єму позаклітинної рідини (враховуючи повідомлення про випадки дегідратації, гіповолемії та артеріальної гіпотензії), спостерігалися у 1,1 % та 0,7 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно; серйозні реакції виникали у < 0,2 % пацієнтів і розподілилися за частотою порівну між групами лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

Вульвовагініт, баланіт та супутні інфекції статевих органів

Вульвовагініт, баланіт та супутні інфекції статевих органів спостерігалися у 5,5 % та 0,6 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. У більшості випадків інфекції були легкого або середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь на початковий курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною дострокового припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше спостерігалися у жінок (8,4 % та 1,2 % у разі застосування дапагліфлозину і плацебо відповідно), а ймовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів з подібними проблемами в анамнезі.

Інфекції сечовивідних шляхів

Інфекції сечовивідних шляхів частіше спостерігалися у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з тими, хто отримував плацебо (4,7 % проти 3,5 % відповідно; див. розділ «Особливості застосування»). У більшості випадків інфекції були легкого або середнього ступеня тяжкості, у пацієнтів відзначалася відповідь на початковий курс стандартного лікування, і такі явища рідко ставали причиною дострокового припинення лікування дапагліфлозином. Ці інфекції частіше спостерігалися у жінок, а ймовірність рецидиву інфекції була вищою у пацієнтів з подібними проблемами в анамнезі.

Підвищення рівня креатиніну

Побічні реакції на препарат, пов'язані з підвищенням рівня креатиніну, були згруповані (наприклад, зниження ниркового кліренсу креатиніну, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну крові та зниження швидкості клубочкової фільтрації). Реакції цієї групи спостерігалися у 3,2 % та 1,8 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. У пацієнтів з нормальною функцією нирок або порушенням функції нирок легкого ступеня (вихідна рШКФ ≥ 60 мл/хв/1,73м2) реакції цієї групи спостерігалися у 1,3 % та 0,8 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг і плацебо відповідно. Ці реакції частіше спостерігалися у пацієнтів з вихідною рШКФ ≥ 30 та < 60 мл/хв/1,73м2 (18,5 % у разі застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг та 9,3 % у разі застосування плацебо).

Додаткове обстеження пацієнтів з побічними явищами з боку нирок показало, що у більшості з них зміна рівня креатиніну сироватки крові порівняно з початковим значенням становила ≤ 0,5 мг/дл. Підвищення рівня креатиніну у більшості випадків було транзиторним на фоні продовження лікування препаратом або минало після його відміни.

Гормон паращитоподібної залози (паратгормон)

Спостерігалося незначне підвищення рівня паратгормону у сироватці, що було більш вираженим у пацієнтів з вищими вихідними концентраціями паратгормону. Дослідження мінеральної щільності кісткової тканини у пацієнтів з нормальною функцією нирок або незначним її порушенням показало відсутність втрати кісткової тканини протягом дворічного періоду лікування.

Злоякісні пухлини

Під час клінічних досліджень загальна частка пацієнтів зі злоякісними пухлинами або пухлинами неуточненого характеру була подібною серед тих, хто отримував дапагліфлозин (1,50 %), і тих, хто отримував плацебо/ препарат порівняння (1,50 %); ознак канцерогенності або мутагенності у дослідженнях на тваринах виявлено не було. За результатами розгляду випадків пухлин, що спостерігалися у різних системах органів, відносний ризик, асоційований з дапагліфлозином, у деяких випадках, був вищим від 1 (пухлини сечового міхура, передміхурової залози та молочної залози), а в інших випадках нижчим від 1 (наприклад, пухлини системи крові та лімфатичної системи, яєчників та сечовивідних шляхів), не зумовлюючи загального зростання ризику пухлин, асоційованого з дапагліфлозином. Підвищений/знижений ризик не був статистично значущим для жодної із систем органів. Враховуючи відсутність виявлення пухлин у доклінічних дослідженнях, а також короткий латентний період від першого застосування досліджуваного препарату до встановлення діагнозу пухлини, причинно-наслідковий зв'язок вважається малоймовірним. Чисельну перевагу у частоті виникнення пухлин молочної залози, сечового міхура та передміхурової залози необхідно оцінювати з обережністю, проблема додатково вивчатиметься у післяреєстраційних дослідженнях.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Серед пацієнтів віком ≥ 65 років побічні реакції, пов'язані з порушенням функції нирок або нирковою недостатністю, спостерігалися у 7,7 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, та у 3,8 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш частою побічною реакцією, пов'язаною з порушенням функції нирок, було підвищення рівня креатиніну сироватки крові. Більшість з цих реакцій були транзиторними і оборотними. Побічні реакції зменшення об'єму позаклітинної рідини (найчастіше зареєстровані як артеріальна гіпотензія) спостерігалися у 1,7 % та 0,8 % пацієнтів віком ≥ 65 років, які отримували дапагліфлозин або плацебо відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє контролювати співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Прохання до медичних працівників повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі до 25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека ЮК Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія.