Афінітор

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

АФІНІТОР

(AFINITOR®)

Склад

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 3 мг або 5 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321), маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний.

Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до злегка жовтуватого кольору, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями, без риски, з гладкою поверхнею;

3 мг: тиснення «D3» з одного боку та «NVR» з іншого;

5 мг: тиснення «D5» з одного боку та «NVR» з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Еверолімус - селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв'язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв'язувального білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів з туберозно-склерозним комплексом лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрацій VEGF‑A та зниження VEGF‑D. Еверолімус - сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком'язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (Cmax) досягається через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення Cmax пропорційне дозі у діапазоні 5-10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а Cmax - на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а Cmax - на 42 %.

У здорових добровольців, які приймали разову дозу 9 мг (3×3 мг) препарату Афінітор, таблетки, що диспергуються, у вигляді суспензії, їжа з високим вмістом жирів знижувала значення AUC на 11,7%, а максимальну концентрацію в крові (Cmax) - на 59,8%. Нежирна їжа знижувала значення AUC на 29,5%, а Cmax - на 50,2%.

Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація - час» у постабсорбційній фазі.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC0‑inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення Cmax при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії становило 72 % від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

У дослідженні біоеквівалентності значення AUC0‑ inf при прийомі таблетки еверолімусу, що диспергується, дозуванням 5 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення Cmax при прийомі таблетки еверолімусу, що диспергується, дозуванням 5 мг у вигляді суспензії становило 64 % від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 ×1 мг.

Розподіл

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які приймають Афінітор по 10 мг/добу. Зв'язування з білками плазми становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон'югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, у яких проводилися дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії дорівнювало 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення за участю онкопацієнтів не проводилося, проте є дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % - із сечею. У калі та сечі вихідна речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану

Після застосування еверолімусу пацієнтами із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне дозі в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційне дозі у діапазоні доз 5-10 мг. Значення tmax спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Безпека, переносимість та фармакокінетика лікарського засобу Афінітор оцінювалися у двох дослідженнях одноразових пероральних доз Афінітору у таблетках за участю 8 та 34 дорослих осіб з порушенням функції печінки та порівнювалися з такими у осіб з нормальною функцією печінки.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом-П'ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки експозиція препарату (тобто AUC0‑inf) у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом - П'ю), помірними (клас В за Чайлдом - П'ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом - П'ю) порушеннями печінки була відповідно у 1,6, 3,3 та 3,6 раза вище, ніж у здорових осіб.

Результати моделювання фармакокінетики препарату при багаторазовому застосуванні свідчать на користь дозування препарату для пацієнтів з порушенням функції печінки залежно від ступеня порушення за класифікацією Чайлда - П'ю.

Виходячи із результатів двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендована корекція дози.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25-178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Педіатрична популяція

У пацієнтів з субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою, Cmin було дозопропорційним у діапазоні добових доз від 1,35 до 14,4 мг/м2.

Геометричне значення Cmin, нормалізоване до дози у мг/м2, у пацієнтів із СЕГА віком <10 років та 10-18 років було статистично нижчим відповідно на 54 % та 40 %, ніж отримані у дорослих (> 18 років), що свідчить про те, що кліренс еверолімусу вищий у молодших пацієнтів. Обмежені дані щодо пацієнтів віком < 3 років (n=3D13) вказують на те, що нормалізований відносно площі поверхні тіла (ППТ) кліренс у пацієнтів з малою ППТ (ППТ =3D 0,556 м2) приблизно у два рази вищий, ніж у дорослих. Таким чином, вважається, що рівноважного стану у пацієнтів віком < 3 років можна досягти швидше.

Фармакокінетика еверолімусу не досліджувалась у пацієнтів віком до 1 року. Однак повідомлялось, що активність CYP3A4 знижується при народженні та збільшується протягом першого року життя, що негативно впливає на кліренс у пацієнтів цієї групи.

Результати досліджень фармакокінетичного аналізу популяції за участі 111 пацієнтів віком від 1,0 до 27,4 року (включаючи 18 пацієнтів віком від 1 до 3 років з ППТ 0,42 - 0,74 м2) показали, що нормалізований відносно ППТ кліренс загалом вищий у молодих пацієнтів. Імітаційні моделі, що використовуються для фармакокінетичного аналізу популяції, показали, що початкова доза 7 мг/м2 необхідна для досягнення значення Cmin в межах від 5 до 15 нг/мл у пацієнтів віком до 3 років. Таким чином, вища початкова доза 7 мг/м2 рекомендується для пацієнтів віком від 1 до 3 років.

Пацієнти літнього віку

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27-85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів європеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20 % вищий.

Клінічні характеристики

Показання

Субепендимальна гігантоклітинна астроцитома (СЕГА), пов'язана із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), яка вимагає терапевтичного лікування у пацієнтів, яким не показане хірургічне лікування.

Доказом ефективності лікування є зміна в об'ємі СЕГА. Подальший клінічний результат, такий як послаблення пов'язаних із захворюванням симптомів, не виявлений.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати продукти, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначені в таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Вплив інших діючих речовин на еверолімус Таблиця 1

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання Cmax мідазоламу на 25 % і AUC(0‑inf) - на 30 %. Цей вплив, імовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP. Однак клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)

Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта - Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Особливості застосування

Неінфекційний пневмоніт

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Афінітор. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували Афінітор за показанням нирковоклітинна карцинома (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами, як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень була виключена наявність причин інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, слід розглянути імовірність діагнозу неінфекційного пневмоніту. Опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), повинні бути виключені із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту (див. розділ «Інфекції» нижче). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові респіраторні симптоми та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та пацієнти, які мають небагато симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Афінітору без корекції дози. Якщо симптоми помірні, терапію переривають до послаблення симптомів. Може бути показано застосування кортикостероїдів. Повторне застосування Афінітору розпочинають зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена, залежно від індивідуальної клінічної картини.

У разі розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію Афінітором відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування Афінітору розпочинають зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена, залежно від індивідуальної клінічної картини.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільною профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Інфекції

Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які приймають Афінітор, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз або кандидоз, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, респіраторної або печінкової недостатності) та іноді летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам'ятати про підвищений ризик розвитку інфекцій при застосуванні Афінітору. Для лікування попередньо існуючих інфекцій потрібно призначити відповідну терапію, і вони повинні повністю регресувати до початку лікування Афінітором. Під час застосування Афінітору слід уважно спостерігати за симптомами та ознаками розвитку інфекцій. При діагностуванні інфекційного захворювання негайно призначають адекватне лікування, а також переривають застосування або зовсім відміняють Афінітор.

При діагностуванні інвазивної системної грибкової інфекції Афінітор відміняють негайно, а пацієнту призначають відповідну протигрибкову терапію.

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Слід розглянути проведення профілактики PJP/PCP при одночасному застосуванні кортикостероїдів або інших імунодепресантів.

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися але не були обмежені такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).

Сумісне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)

Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика з порушенням функції дихання або без нього).

Утворення виразок у ротовій порожнині

У пацієнтів, які отримували лікування Афінітором, спостерігалися виразки, стоматит та мукозит слизової оболонки ротової порожнини. У таких випадках рекомендовано призначати засоби для місцевого застосування, окрім ополіскувачів, що містять спирт або перекис водню, оскільки вони можуть погіршити стан. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Кровотечі

Серйозні випадки кровотеч, інколи з летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували еверолімус за наявності онкологічної патології. Серйозних випадків ниркової кровотечі не було зареєстровано під час застосування при ТСК.

Слід бути обережними щодо пацієнтів, які застосовують препарат Афінітор, особливо під час одночасного застосування з діючими речовинами, що впливають на функцію тромбоцитів або можуть збільшують ризик кровотечі, а також щодо пацієнтів з порушеннями згортання крові в анамнезі. Лікарі та пацієнти повинні бути уважними щодо ознак і симптомів кровотечі протягом усього періоду лікування, особливо у разі поєднання факторів ризику кровотеч.

Випадки порушення функції нирок

Випадки ниркової недостатності (включаючи гостру ниркову недостатність), іноді з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Рекомендується проводити моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів із додатковими факторами ризику, які в подальшому можуть негативно впливати на функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг

Функція нирок

У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Афінітором та періодично потому проводять моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози у крові

У пацієнтів, які приймали лікарський засіб Афінітор, повідомлялося про випадки гіперглікемії. До початку терапії лікарським засобом Афінітор та періодично протягом лікування рекомендується проводити моніторинг концентрації глюкози у сироватці крові натще. Більш часте здійснення моніторингу рекомендоване при сумісному застосуванні лікарського засобу Афінітор з іншими лікарськими засобами, що можуть призводити до гіперглікемії. Якщо можливо, пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування Афінітору.

Рівень ліпідів у крові

Зареєстровані випадки дисліпідемії (в тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Взаємодії

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу Афінітору коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатніх даних щодо режиму дозування в подібній ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати Афінітор у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо Афінітор застосовують із субстратами CYP3A4 для перорального застосування із вузьким терапевтичним індексом (наприклад із пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції із застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.

Порушення функції печінки

Афінітор не рекомендовано застосовувати пацієнтам:

· віком ≥ 18 років із СЕГА та супутньою тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом - П'ю);

· віком ＜18 років із СЕГА та супутньою печінковою недостатністю (клас А, В, С за Чайлдом - П'ю).

Вакцинація

Під час лікування Афінітором вакцинацію живими вакцинами не проводять. Пацієнтам дитячого віку з СЕГА якщо немає необхідності у негайному лікуванні рекомендується до початку терапії пройти серію дитячих щеплень живими вірусними вакцинами згідно з чинними рекомендаціями.

Ускладнення при загоєнні ран

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи Афінітор. Тому протягом передопераційного періоду Афінітор слід застосовувати з обережністю.

Лактоза

Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та впродовж 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективні методи контрацепції (наприклад пероральний, ін'єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев'язування маткових труб, повне утримання від статевих зв'язків, бар'єрні методи, внутрішньоматкові засоби та/або жіночу/чоловічу стерилізацію).

Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Афінітор не призначають під час вагітності, доки потенційна користь для матері не переважає потенційний ризик для плода.

У пацієнтів чоловічої статі немає протипоказань для планування батьківства.

Еверолімус не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини потрапляють у молоко лактуючих щурів. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати дитину груддю.

Фертильність

Дані щодо можливості еверолімусу призводити до безплідності відсутні, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася вторинна аменорея та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/ фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які приймають Афінітор.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування Афінітором слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із ТСК та терапевтичного моніторингу лікарських препаратів.

Доза

Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може бути потрібне точне титрування дози препарату. Дози, які є переносимими та ефективними, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу та може сприяти цьому варіюванню.

Дозування розраховується на основі площі поверхні тіла (ППТ). ППТ розраховується за формулою Дюбуа, де маса тіла (М) наведена у кілограмах, а зріст (З) - у сантиметрах:

ППТ =3D (М0,425 × З0,725) × 0,007184

Рекомендована початкова доза препарату Афінітор становить 4,5 мг/м2. Вища початкова доза 7 мг/м2 рекомендується пацієнтам віком від 1 до 3 років на підставі фармакокінетичних симуляцій. Для отримання потрібної дози можна використовувати Афінітор, таблетки, що диспергуються, з різним вмістом діючої речовини.

Найнижчу концентрацію еверолімусу у цільній крові слід визначати не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування пацієнтів віком < 3 років та приблизно через 2 тижні після початку лікування пацієнтів віком ≥ 3 років. Дозу необхідно титрувати до отримання мінімальної концентрації від 5 до 15 нг/мл. Дозу можна збільшити для досягнення більш високої концентрації в межах цільового діапазону, щоб отримати оптимальну ефективність за умови переносимості.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу при терапії дітей із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою подібні до таких для дорослої популяції з субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою, за винятком пацієнтів віком від 1 до 3 років та пацієнтів з порушенням функції печінки.

Об'єм СЕГА слід оцінити приблизно через 3 місяці після початку терапії препаратом Афінітор з подальшою корекцією дози препарату, беручи до уваги зміни об'єму СЕГА, відповідну мінімальну концентрацію препарату та переносимість пацієнтом.

Після досягнення стабільної дози слід упродовж усього періоду лікування проводити моніторинг найнижчих концентрацій кожні 3-6 місяців у пацієнтів, у яких площа поверхні тіла змінюється, або кожні 6-12 місяців у пацієнтів зі сталою площею поверхні тіла.

Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект, або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу - необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

Коригування доз у зв'язку з виникненням побічних реакцій

У разі виникнення тяжких та/або нестерпних підозрюваних побічних реакцій може бути потрібне зменшення дози та/або тимчасове припинення терапії лікарським засобом Афінітор. При побічних реакціях ступеня 1 у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо необхідно зменшити дозу, рекомендується зниження приблизно на 50 % від попередньо призначеної добової дози. При зменшенні дози нижче найменшого доступного дозування лікарського засобу слід розглянути доцільність переходу на застосування один раз на дві доби.

Таблиця 2

Рекомендації щодо корекції дози препарату Афінітор

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

У пацієнтів, які проходять лікування з приводу СЕГА, необхідно проводити терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу у крові, використовуючи валідований метод аналізу. Мінімальні концентрації слід оцінювати приблизно через 2 тижні після застосування початкової дози препарату, після будь-якої зміни дози, після початку чи зміни супутнього введення індукторів або інгібіторів CYP3A4 або після будь-якої зміни печінкового статусу (за шкалою Чайлда-П'ю). У пацієнтів віком < 3 років слід проводити моніторинг найнижчих концентрацій не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування та після будь-якої зміни дози або лікарської форми. По можливості не слід змінювати метод аналізу та лабораторію для проведення терапевтичного лікарського моніторингу впродовж усього періоду лікування.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Пацієнти віком ≥ 18 років

• Легка печінкова дисфункція (клас А за Чайлдом - П'ю): 75 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (заокруглюють до найближчої за значенням дози).

• Помірна печінкова дисфункція (клас В за Чайлдом - П'ю): 25 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (заокруглюють до найближчої за значенням дози).

• Тяжка печінкова дисфункція (клас С за Чайлдом - П'ю): не рекомендується.

Найнижчу концентрацію еверолімусу у цільній крові слід визначати приблизно через 2 тижні після будь-яких змін стану печінки (за Чайлдом - П'ю).

Пацієнти віком ＜18 років

Афінітор не рекомендований пацієнтам віком ＜18 років з СЕГА та порушенням функції печінки.

Педіатрична популяція

Безпека, ефективність та фармакокінетичний профіль препарату Афінітор у дітей віком до 1 року з ТСК, у яких виявлена субепендимальна гігантоклітинна астроцитома, не встановлені. Дані відсутні.

Результати клінічних досліджень не виявили негативного впливу препарату Афінітор на ріст та пубертатний розвиток.

Спосіб застосування

Афінітор слід застосовувати перорально один раз на добу в один і той самий час кожного дня незалежно від вживання їжі.

Афінітор, таблетки, що диспергуються, слід застосовувати тільки у вигляді суспензії; таблетки не слід ковтати цілими, розжовувати або кришити. Суспензію можна приготувати або у шприці для перорального введення, або у невеликій склянці. Необхідно забезпечити прийом усієї дози. Суспензію слід застосовувати відразу після приготування. Якщо суспензію не застосували впродовж 60 хвилин після приготування, її слід знищити. Як розчинник слід застосовувати тільки воду.

• Використання шприца для перорального введення: помістіть необхідну кількість таблеток, що диспергуються (3 таблетки по 3 мг або 2 таблетки по 5 мг), у пероральний шприц ємністю 10 мл з ціною поділки 1 мл. Не слід перевищувати у шприці максимальну кількість препарату - 10 мг лікарського засобу Афінітор, таблеток, що диспергуються. Якщо потрібно застосування більшої дози, слід підготувати додатковий шприц. Таблетки, що диспергуються, не повинні бути зламані або подрібнені. Введіть поршень і натискайте на нього, доки він не дістане до таблеток, що диспергуються. Наберіть із склянки достатню кількість води, щоб покрити таблетки, що диспергуються (приблизно 5 мл), потім наберіть приблизно 4 мл повітря. Залиште пероральний шприц у склянці (з наконечником, спрямованим догори) приблизно на три хвилини, доки вміст диспергується. Обережно переверніть шприц для перорального введення п'ять разів безпосередньо перед застосуванням. Утримуючи його у вертикальному положенні (з наконечником, спрямованим догори), ретельно видаліть надлишок повітря, після чого повільно і обережно натисніть на поршень, одразу витискаючи весь вміст перорального шприца в рот. Наберіть у пероральний шприц такий же об'єм води та повітря (5 мл та 4 мл відповідно) і покрутіть ним, щоб отримати суспензію із часточок, що залишились. Введіть весь вміст перорального шприца, як описано вище, забезпечуючи прийом усієї дози.

• Використання невеликої склянки: помістіть необхідну кількість таблеток, що диспергуються (три таблетки по 3 мг або дві таблетки по 5 мг), у невелику склянку (максимальний розмір 100 мл) із приблизно 25 мл води. Не слід перевищувати у склянці максимальну кількість препарату - 10 мг лікарського засобу Афінітор, таблеток, що диспергуються. Якщо потрібне застосування більшої дози, слід підготувати додаткову склянку. Таблетки, що диспергуються, не повинні бути зламані або подрібнені. Залиште приблизно на три хвилини, щоб таблетки розчинились. Обережно розмішайте вміст ложкою, потім одразу випийте. Ополосніть склянку таким самим об'ємом води (25 мл) і розмішайте тією самою ложкою, щоб отримати суспензію з усіх часточок таблеток, що залишились, після чого випийте, забезпечуючи прийом усієї дози.

До уваги осіб, які здійснюють нагляд за пацієнтами!

Ступінь всмоктування еверолімусу при зовнішньому застосуванні невідомий. Тому особам, які здійснюють нагляд за пацієнтами, рекомендується уникати контакту з суспензією. До та після приготування суспензії слід старанно мити руки.

Знищення

Невикористаний лікарський засіб та відходи слід утилізувати згідно з вимогами чинного законодавства.

Перехід з однієї лікарської форми на іншу

Препарат Афінітор доступний у двох лікарських формах: таблетки та таблетки, що диспергуються. Афінітор у таблетках та Афінітор у таблетках, що диспергуються, не є взаємозамінними при застосуванні. Їх не можна поєднувати для досягнення бажаної дози. Протягом лікування слід застосовувати одну лікарську форму.

При переході з однієї лікарської форми на іншу дозу слід скоригувати до найближчого за значенням вмісту діючої речовини у міліграмах у новій лікарській формі і визначити найнижчу концентрацію еверолімусу приблизно через 2 тижні для пацієнтів віком ≥ 3 років та не пізніше ніж через 1 тиждень для пацієнтів віком < 3 років.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям віком до 1 року з СЕГА, пов'язаною з ТСК, не встановлені. На сьогодні дані відсутні.

Рекомендації щодо дозування препарату для дітей із СЕГА відповідають рекомендаціям для дорослих пацієнтів із СЕГА, за винятком пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Дані щодо здатності препарату впливати на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні в цій віковій категорії відсутні.

Передозування

Досвід передозування у людини дуже обмежений. У популяції дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості.

У разі підозри на передозування важливо виміряти концентрацію еверолімусу в крові.

В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримувальні заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).

Педіатрична популяція

Обмежена кількість педіатричних пацієнтів піддавались експозиції доз препарату, що перевищували дозу 10 мг/м2/добу. Ніяких ознак гострої токсичності у цих випадках зареєстровано не було.

Побічні реакції

Коротка характеристика профілю безпеки

Профіль безпеки лікарського засобу Афінітор визначений у двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих базових дослідженнях фази ІІІ та дослідженні фази ІІ.

· EXIST‑2 (CRAD001M2302): рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване дослідження фази ІІІ еверолімусу (n=3D79) у порівнянні з плацебо (n=3D39) з участю пацієнтів з ТСК та ангіоміоліпомою нирок (n=3D113), а також пацієнтів зі спорадичним лімфангіолейоміоматозом (ЛАМ) та ангіоміоліпомою нирок (n=3D5). Середня тривалість сліпого лікування становила 48,1 тижня (у діапазоні від 2 до 115) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Афінітор, та 45,0 тижня (у діапазоні від 9 до 115) для пацієнтів, які отримували плацебо. Між двома групами не було виявлено різниці у частці пацієнтів, які припинили застосування препарату через розвиток побічних реакцій (2,5 % у групі еверолімусу та 2,6 % у групі плацебо). Загальний вплив лікарського засобу Афінітор (112 пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу еверолімусу) з урахуванням середньої тривалості впливу 204,1 тижня (у діапазоні від 2 до 278) спричиняв відміну препарату через розвиток побічних реакцій у 7,1 % випадків (n=3D8/112).

· EXIST‑1 (CRAD001M2301): рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване дослідження фази ІІІ еверолімусу (n=3D78) у порівнянні з плацебо (n=3D39) з участю пацієнтів з СЕГА, пов'язаною з ТСК, незалежно від віку. Середня тривалість сліпого лікування становила 52,2 тижня (у діапазоні від 24 до 89) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Афінітор, та 46,6 тижня (у діапазоні від 14 до 88) для пацієнтів, які отримували плацебо. Протягом фази сліпого лікування жоден з пацієнтів не припинив застосування препарату через розвиток побічних реакцій. Загальний вплив лікарського засобу Афінітор (111 пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу еверолімусу) з урахуванням середньої тривалості впливу до 204,9 тижня (у діапазоні від 8,1 до 253,7) спричиняв відміну препарату через розвиток побічних реакцій у 7,2 % випадків (n=3D8/111).

· CRAD001C2485: проспективне, відкрите, з однією групою дослідження еверолімусу фази ІІ з участю пацієнтів із СЕГА (n=3D28). Медіана тривалості лікування становила 67,8 місяця (діапазон від 4,7 до 83,2). Жоден з пацієнтів не припинив застосування препарату через розвиток побічних реакцій.

Найбільш частими небажаними реакціями (кількість випадків становила ≥ 1/10, останні розцінювалися дослідником як такі, що мають відношення до лікування) із загального набору даних з безпеки (у порядку зменшення частоти) були: стоматит, інфекції верхніх дихальних шляхів, аменорея, гіперхолестеринемія, назофарингіт, акне, порушення менструального циклу, синусит, отит середнього вуха та пневмонія.

Найбільш частими небажаними реакціями ступенів 3-4 (кількість випадків ≥ 1%) були стоматит, аменорея, пневмонія, нейтропенія, пірексія, вірусний гастроентерит та целюліт. Градація за ступенями заснована на СТСАЕ версії 3.0.

У таблиці 3 наведено частоту розвитку побічних реакцій, що спостерігалися в ході трьох досліджень лікування ТСК (включаючи сліпе лікування та, за наявності, фазу додаткового відкритого лікування). Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 3

Побічні реакції

Інформація, отримана з подальших клінічних досліджень

Застосування еверолімусу у ході клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.

У ході клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов'язане з випадками ниркової недостатності (включаючи летальний випадок), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок.

У клінічних дослідженнях застосування еверолімусу було пов'язане з випадками кровотеч. Рідко під час застосування лікарського засобу з приводу онкологічного захворювання спостерігалися летальні випадки. При лікуванні ТСК не повідомлялося про серйозні випадки ниркових кровотеч.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов'язано з випадками пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), іноді з летальним наслідком.

Серед інших значущих небажаних реакцій, зареєстрованих протягом клінічних досліджень в онкології та відзначених у спонтанних повідомленнях під час постмаркетингового спостереження, були серцева недостатність, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, порушення загоєння ран та гіперглікемія.

У клінічних дослідженнях та спонтанних повідомленнях під час постмаркетингового спостереження відзначалися випадки ангіоневротичного набряку з та без сумісного застосування інгібіторів АПФ.

Пацієнти літнього віку

В об'єднаній популяції оцінки безпеки 37 % пацієнтів, які приймали Афінітор, були віком ≥65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування препарату, була більшою у пацієнтів віком від 65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату, були пневмоніт (в тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.

Педіатрична популяція

У базовому дослідженні ІІ фази 22 із 28 досліджуваних пацієнтів з СЕГА мали вік до 18 років, а у базовому дослідженні ІІІ фази 101 із 117 досліджуваних пацієнтів з СЕГА мали вік до 18 років. У дослідженні ІІІ фази частота, тип та тяжкість небажаних реакцій, що спостерігались у дітей, загалом відповідали тим, що спостерігались у дорослих, за винятком інфекцій, частота повідомлень про які була вищою, особливо у дітей віком до 3 років.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу надалі контролювати співвідношення користі/ризику, пов'язаних із застосуванням лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров'я просять повідомляти про всі підозрювані небажані реакції за допомогою національної системи повідомлень.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 С у захищеному від впливу світла та вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.