Філап

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ФІЛАП

(FILUP)

Склад

діюча речовина: sildenafilum;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить силденафілу цитрат, що еквівалентно cилденафілу 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; кальцію гідрофосфат безводний; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; плівкове покриття: опадрай червоний 06В 55000: (гіпромелоза, понсо 4R (Е 124), макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), індигокармін (Е 132)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код ATХ G04B E03.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування чоловіків з еректильною дисфункцією, що проявляється нездатністю досягати або зберігати ерекцію статевого члена, достатню для успішного статевого акту.

Для ефективності Філапу необхідна сексуальна стимуляція.

Протипоказання

Ø Гіперчутливість до силденафілу чи до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Ø На основі відомого впливу препарату на метаболічний шлях оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) доведено, що силденафіл потенціює гіпотензивний ефект нітратів, тому його одночасний прийом з донаторами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі протипоказаний.

Ø Засоби для лікування еректильної дисфункції, включаючи силденафіл, не слід застосовувати чоловікам, для яких сексуальна активність небажана (наприклад пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність).

Ø Силденафілу цитрат протипоказаний пацієнтам, які втратили зір на одне око внаслідок неартериїтної передньої ішемічної офтальмонейропатії (НПІОН), незалежно від того, були такі епізоди пов'язані з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні.

Ø Безпека силденафілу не вивчалась у нижчезазначених підгрупах пацієнтів, тому його застосування протипоказане: при тяжкому порушенні функції печінки, артеріальній гіпотензії (артеріальний тиск < 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесених інфарктах міокарда та відомих спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки, таких як пігментний ретиніт (менша частина таких пацієнтів мають генетичний дефект фосфодіестерази сітківки).

Спосіб застосування та дози

Таблетки Філап призначені для перорального застосування.

Застосування дорослими

Рекомендована доза становить 50 мг, яку приймають у разі потреби приблизно за одну годину до статевих зносин. На підставі ефективності та переносимості дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Максимальна рекомендована частота прийому - один раз на добу. Якщо силденафілу цитрат приймають разом з їжею, початок дії може бути відстроченим порівняно із прийомом натще.

Застосування літніми чоловіками

При застосуванні літніми чоловіками корекція дози не потрібна.

Застосування пацієнтами з порушенням функції нирок

У пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) режим дозування не змінюється.

Оскільки кліренс силденафілу у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) знижений, рекомендується доза 25 мг. На підставі ефективності та переносимості дозу можна збільшити до 50 мг і 100 мг.

Застосування пацієнтами з порушенням функції печінки

Оскільки кліренс силденафілу у пацієнтів з порушенням функції печінки (наприклад цирозом) знижений, рекомендується доза 25 мг. На підставі ефективності та переносимості дозу можна збільшити до 50 мг і 100 мг.

Застосування дітьми і підлітками

Силденафілу цитрат не показаний для застосування особами віком до 18 років.

Застосування пацієнтами, які приймають інші ліки

За винятком ритонавіру, застосування якого разом із силденафілом не бажане, лікування пацієнтів, які приймають супутнє лікування інгібіторами CYP3A4, рекомендується починати з дози 25 мг.

Щоб звести до мінімуму ймовірність розвитку постуральної гіпотензії, слід стабілізувати стан пацієнтів на тлі терапії альфа-блокаторами до початку лікування силденафілом. Крім того, рекомендується починати прийом силденафілу з дози 25 мг.

Побічні реакції

Побічні явища були транзиторними, легкими та помірними. Під час досліджень частота і тяжкість зростали при збільшенні дози. Природа побічних ефектів під час досліджень з варіабельною дозою, що більше відображає рекомендований режим дозування, була подібною до такої у ході досліджень фіксованою дозою. Найчастішими побічними ефектами були головний біль і припливи.

Профіль безпеки силденафілу вивчався для 8691 пацієнта, який отримував рекомендований режим дозування в рамках 67 плацебо-контрольованих клінічних досліджень, результати яких опубліковано. Згідно з опублікованими даними клінічних досліджень, найбільш частими небажаними реакціями серед пацієнтів, яких лікували силденафілом, були головний біль, гіперемія, диспепсія, розлади зору, застій в носовій порожнині, запаморочення та порушення кольоросприйняття.

Дані щодо небажаних явищ під час постмаркетингового спостереження зібрано за період понад 9 років. Оскільки не про всі небажані реакції було повідомлено власнику реєстраційного свідоцтва і включено до бази даних з безпеки, частоту цих реакцій не можна достовірно визначити.

Далі наведені усі важливі з медичної точки зору небажані реакції, про які повідомлялось під час клінічних досліджень із частотою, що перевищувала частоту в групі плацебо, за класами систем органів та частотою.

Дуже часті (≥ 1/10)

З боку нервової системи: головний біль.

З боку серцево-судинної системи: вазодилатація (припливи).

Часті (≥ 1/100-< 1/10)

З боку нервової системи: запаморочення.

З боку органів зору: затуманення зору, підвищена чутливість до світла, хроматопсія (помірного ступеня, тразиторна, головним чином - кольоровий зір).

З боку серцево-судинної системи: пальпітація (відчуття серцебиття), гіперемія.

З боку дихальної системи: застій у носовій порожнині.

З боку травного тракту: диспепсія.

Нечасті (≥ 1/1000-1/100)

З боку нервової системи: сонливість, гіпоестезія.

З боку органів зору: захворювання кон'юнктиви, розлади з боку очей, розлади сльозовиділення, інші очні захворювання.

З боку органів слуху: вертиго, шум у вухах.

З боку серця: миготіння, тахікардія, синкопе.

З боку травного тракту: блювання, нудота, сухість у роті.

З боку шкіри, підшкірної клітковини та м'яких тканин: шкірні висипання.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Загальні розлади: біль у грудях, втомлюваність.

Розлади, виявлені в результаті обстеження: підвищена частота серцевих скорочень.

Рідкісні (≥ 1/10 000-1/1000)

З боку імунної системи реакції гіперчутливості, Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку нервової системи порушення мозкового кровообігу, втрата свідомості.

З боку органів слуху: глухота*.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь.

З боку дихальної системи: носова кровотеча.

* Про раптове погіршення або втрату слуху повідомлялось у невеликій кількості випадків під час постмаркетингового спостереження та клінічних досліджень при застосуванні інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл.

Крім того, частоту важливих з медичної точки зору небажаних реакцій, повідомлення про які надходили під час постмаркетингового спостереження, позначено як невідому.

З боку нервової системи: транзиторні ішемічні атаки, судоми, рецидиви судом.

З боку органів зору: неартериїтна передня ішемічна офтальмонейропатія (НПІОН), оклюзія артерій сітківки, дефекти поля зору.

З боку серця: шлуночкова аритмія, нестабільна стенокардія, раптова серцева смерть.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: пріапізм, тривала ерекція.

Передозування

У ході досліджень за участю добровольців із застосуванням разової дози до 800 мг небажані реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні нижчих доз, але їх частота та тяжкість зростали. Прийом 200 мг не призводив до збільшення ефективності, при цьому частота небажаних реакцій (головний біль, гіперемія, запаморочення, диспепсія, застій в носовій порожнині, зміни зору) підвищувалась.

У випадках передозування, якщо необхідно, слід застосовувати симптоматичну терапію. Оскільки силденафіл значною мірою зв'язується з білками плазми і не виводиться із сечею, немає підстав очікувати, що нирковий діаліз прискорюватиме кліренс препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Силденафілу цитрат не показаний для застосування жінками.

Діти

Препарат не показаний для застосування особами віком до 18 років.

Особливості застосування

Перед тим як розглянути питання фармакологічного лікування, для встановлення діагнозу еректильної дисфункції та визначення основних можливих причин необхідно зібрати медичний анамнез та провести лікарський огляд.

До того як розпочати будь-яке лікування з приводу еректильної дисфункції, лікар повинен оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта та ступінь серцевого ризику, асоційованого із сексуальною активністю. Силденафіл має властивості вазодилататора, що зумовлює легке і минуще зниження артеріального тиску. До того, як призначити силденафіл, лікар повинен ретельно зважити, чи можуть у пацієнта з певними основними захворюваннями виникати небажані наслідки таких судинорозширювальних властивостей, особливо при застосуванні препарату в комбінації із сексуальною активністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з підвищеною чутливістю до вазодилататорів, включно зі станами, що супроводжуються обструкцією відтоку з лівого шлуночка (наприклад стенозом аорти, гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією), або пацієнтам з рідкісним синдромом полісистемної атрофії, що проявляється у вираженому погіршенні автономного контролю артеріального тиску.

Силденафілу цитрат посилює гіпотензивний ефект нітратів.

Під час постмаркетингового спостереження надходили повідомлення про серйозні серцево-судинні явища, в тому числі інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярну кровотечу, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, що були пов'язані в часі із застосуванням силденафілу цитрату. Більшість (але не всі) із цих пацієнтів мали серцево-судині фактори ризику. Повідомлялось, що значна кількість явищ розвивалась під час або зразу ж після статевої активності, а в декількох повідомленнях йшлося про розвиток явищ протягом короткого проміжку часу після прийому силденафілу цитрату без сексуальної активності. Неможливо визначити, чи ці явища безпосередньо пов'язані з вищезгаданими факторами, чи мають інші причини.

Засоби для лікування еректильної дифункції, в тому числі силденафіл, слід застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічною деформацією пеніса (наприклад викривлення, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам, які мають захворювання, що можуть зумовлювати схильність до пріапізму (такі як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома чи лейкемія).

Про безпеку та ефективність комбінацій силденафілу з іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не повідомлялось. Таким чином, застосування таких комбінацій не рекомендується.

Надходили повідомлення про дефекти зору та випадки неартериїтної передньої ішемічної офтальмонейропатії у зв'язку з прийомом силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5. Пацієнтам потрібно рекомендувати, щоб у випадку раптової появи дефектів зору вони негайно припинили прийом силденафілу цитрату і звернулись до лікаря.

Одночасний прийом силденафілу з ритонавіром не бажаний.

Слід з обережністю призначати силденафіл пацієнтам, які приймають альфа-блокатори, оскільки у деяких чутливих людей одночасний прийом може призводити до розвитку артеріальної гіпотензії з клінічними проявами. Ймовірність цього є найвищою протягом 4 годин після прийому силденафілу. Щоб звести до мінімуму можливість розвитку постуральної гіпотензії, пацієнти повинні мати стабільну гемодинаміку на тлі терапії альфа-блокаторами до початку лікування силденафілом. Рекомендується розпочинати прийом силденафілу з дози 25 мг. Крім того, лікар повинен дати пацієнтам пораду стосовно того, як слід діяти при появі симптомів постуральної гіпотензії.

Дослідження з тромбоцитами людини показують, що силденафіл посилює антиагрегантний ефект нітропрусиду натрію in vitro. Інформації з безпеки стосовно застосування силденафілу пацієнтам з порушенням гемостазу або активними пептичними виразками немає. Тому силденафіл слід призначати таким пацієнтам тільки з обережністю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Про дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не повідомлялось. Оскільки під час клінічних досліджень спостерігались запаморочення і зміни зору, пацієнти повинні дізнатись, як вони реагують на силденафілу цитрат до того, як керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю цитохрому Р450 (CYP) ізоформ 3A4 (основний шлях) та 2С9 (мінімальний шлях). Таким чином, інгібітори цих ізоферментів можуть зменшувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень показав зменшення кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча збільшення частоти небажаних явищ у таких пацієнтів не спостерігалось, при одночасному призначенні силденафілу з інгібіторами CYP3A4 рекомендується початкова доза 25 мг.

Одночасний прийом інгібітору протеази ВІЛ ритонавіру, що є високопотужним інгібітором Р450, у стабільному стані (500 мг 2 рази на добу) із силденафілом (разова доза - 100 мг) призводив до зростання на 300 % (у 4 рази) максимальної концентрації (Cmax) силденафілу і на 1000 % (в 11 разів) - плазмової площі під кривою «концентрація-час» (AUC) силденафілу. Через 24 години плазмова концентрація силденафілу залишалась приблизно 200 нг/мл порівняно з 5 нг/мг при застосуванні тільки силденафілу. Це узгоджується з вираженим впливом ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливав на фармакокінетику ритонавіру. На основі цих повідомлень про фармакокінетичні результати одночасне введення силденафілу з ритонавіром не рекомендується, і у будь-якому випадку за жодних умов максимальна доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг впродовж 48 годин.

Одночасний прийом інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітору CYP3A4, в стаціонарному стані (1200 мг 3 рази на добу) із силденафілом (разова доза 100 мг) призводив до зростання на 140 % Cmax силденафілу та зростання на 210 % AUC силденафілу. Силденафіл не чинив впливу на фармакокінетику саквінавіру.

Можна очікувати, що такі потужні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол та ітраконазол, матимуть більш виражений ефект. При одноразовому прийомі дози 100 мг силденафілу з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP3A4, у стаціонарному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) спостерігалось зростання системної експозиції силденафілу (AUC) на 182 %. У здорових чоловіків-добровольців не помічено ознак впливу азитроміцину (500 мг 1 раз на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tmax, константу швидкості виведення або відповідний період напіввиведення силденафілу чи його основних циркулюючих метаболітів. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4, при одночасному застосуванні його здоровими добровольцями із силденафілом (50 мг) призводив до зростання плазмової концентрації силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму у стінці кишечнику CYP3A4 і може помірно підвищувати плазмовий рівень силденафілу.

Одноразовий прийом антациду (магнію гідроксид/алюмінію гідроксид) не впливав на біодоступність силденафілу.

Хоча і немає повідомлень про специфічні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами, популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що на фармакокінетику силденафілу не впливає одночасний прийом лікарських засобів, які належать до груп інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), інгібіторів CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазидних та споріднених діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторів кальцієвих каналів, антагоністів бета-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (рифампіцин, барбітурати).

Нікорандил являє собою гібрид активатора калієвих каналів та нітрату. Завдяки нітратній складовій він здатний спричиняти серйозну взаємодію із силденафілом.

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro

Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3A4 цитохрому Р450 (ІС50 > 150 мкмоль). Враховуючи, що максимальна плазмова концентрація силденафілу після прийому рекомендованої дози становить приблизно 1мкмоль, малоймовірно, що силденафіл впливатиме на кліренс субстратів цих ізоферментів.

Немає доступної інформації стосовно взаємодії силденафілу та неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, таких як теофілін чи дипіридамол.

Дослідження in vivo

Відповідно до відомого впливу препарату на метаболічний шлях оксиду азоту/цГМФ, доведено, що силденафіл потенціює гіпотензивний ефект нітратів, тому його одночасний прийом з донорами оксиду азоту або нітратами у будь-якій формі протипоказаний.

Одночасне призначення силденафілу пацієнтам, які приймають альфа-блокатори, у деяких чутливих людей може призводити до розвитку артеріальної гіпотензії з клінічними проявами. Ймовірність цього є найвищою протягом 4 годин після прийому силденафілу. Згідно з опублікованими даними щодо трьох специфічних досліджень міжлікарської взаємодії, альфа-блокатор доксазозин (4 мг та 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) одночасно вводили пацієнтам з доброякісною гіперплазією простати (ДГП), стабілізованою на тлі терапії доксазозином. У цій популяції зафіксовано середнє додаткове зниження артеріального тиску в положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст., а середнє додаткове зменшення артеріального тиску в положенні стоячи - на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. та 4,5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному прийомі силденафілу та доксазозину стабілізованими на тлі терапії доксазозином пацієнтами зрідка надходили повідомлення про розвиток у пацієнтів постуральної гіпотензії з клінічними проявами. У цих повідомленнях описувалось запаморочення та легке порушення свідомості, але не її втрата.

Не виявлено істотної взаємодії при одночасному прийомі силденафілу (50 мг) з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг) - препаратами, метаболізм яких відбувається за участю CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не посилював подовження часу кровотечі, спричинене ацетилсаліциловою кислотою (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивного ефекту алкоголю у здорових добровольців із середнім максимальним рівнем алкоголю в крові 80 мг/дл.

Об'єднаний аналіз даних стосовно класів антигіпертензивних препаратів, таких як діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (вазодилататори та центрально діючі), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та альфа-адреноблокатори, не виявив відмінностей у профілі побічних ефектів у пацієнтів, які приймали силденафіл, порівняно з лікуванням плацебо. Згідно з опублікованими результатами специфічних досліджень взаємодії, при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) з амлодипіном пацієнтам з артеріальною гіпертензією спостерігалось додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт.ст. Відповідне додаткове зниження діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи становило 7 мм рт.ст. За величиною це додаткове зниження артеріального тиску було близьким до того, що спостерігалось при введенні тільки силденафілу здоровим добровольцям.

Силденафіл (100 мг) не впливав на фармакокінетику в стаціонарному стані інгібіторів протеаз ВІЛ, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Силденафіл - пероральний лікарський засіб для лікування еректильної дисфункції. За наявності сексуальної стимуляції препарат відновлює ослаблену еректильну функцію за рахунок посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що відповідає за ерекцію пеніса, включає вивільнення оксиду азоту (NO) в кавернозному тілі під час сексуальної стимуляції. Після цього оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, зумовлюючи підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що призводить до розслаблення гладкої мускулатури в кавернозному тілі та забезпечує притік крові.

Силденафіл - потужний та селективний інгібітор специфічної для цГМФ фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5) в кавернозному тілі, де ФДЕ5 відповідає за розщеплення цГМФ. Силденафіл впливає на ерекцію через периферичні механізми дії. Силденафіл не чинить прямого релаксуючого впливу на ізольоване людське кавернозне тіло, але потужно посилює релаксуючий ефект NO на цю тканину. Якщо при активованому метаболічному шляху NO/цГМФ відбувається сексуальна стимуляція, гальмування ФДЕ5 силденафілом спричиняє підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Таким чином, сексуальна стимуляція є необхідною, щоб отримати очікуваний позитивний фармакологічний ефект силденафілу.

Дослідження in vitro показали, що силденафіл є селективним щодо ФДЕ5, яка бере участь у процесі ерекції. Він більш потужно впливає на ФДЕ5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Селективність його у 10 разів вища, ніж щодо ФДЕ6, яка бере участь у метаболічному шляху фотоперетворення у сітківці. При застосуванні у максимальній рекомендованій дозі селективність силденафілу у 80 разів вища, ніж щодо ФДЕ1, і більше ніж у 700 разів вища, ніж щодо ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокрема, силденафіл має більшу ніж у 4000 разів селективність для ФДЕ5, ніж для ФДЕ3, ізоформи цАМФ-специфічної фосфодіестерази, задіяної у контролі скоротливості серцевого м'яза.

Опубліковані дані щодо двох клінічних досліджень, метою яких була оцінка часового вікна після прийому препарату, протягом якого силденафіл здатний спричинити ерекцію у відповідь на сексуальну стимуляцію. Під час дослідження плетизмографії пеніса (RigiScan) за участю пацієнтів у стані натще медіана часу до появи ефекту у тих, хто досягав ерекції із 60 % ригідністю (достатньою для статевого акту), становила 25 хвилин (діапазон від 12 до 37 хвилин) для силденафілу. В окремому дослідженні RigiScan силденафіл зберігав здатність спричинювати ерекцію у відповідь на сексуальну стимуляцію через 4-5 годин після прийому препарату.

Силденафіл призводить до легкого і минущого зниження артеріального тиску, що в більшості випадків не супроводжується клінічними проявами. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи після прийому внутрішньо 100 мг силденафілу становило 8,4 мм рт. ст. Відповідна зміна діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи дорівнювала 5,5 мм рт. ст. Таке зниження артеріального тиску пояснюється судинорозширювальним ефектом силденафілу, ймовірно, за рахунок зростання рівня цГМФ у гладкій мускулатурі судин. Одноразовий прийом внутрішньо силденафілу в дозах до 100 мг не призводив до клінічно значущих змін на ЕКГ у здорових добровольців.

Згідно з опублікованими даними дослідження гемодинамічного ефекту разового перорального прийому 100 мг силденафілу у 14 пацієнтів з тяжкою ішемічною хворобою серця (ІХС) (> 70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії), середній систолічний та діастолічний артеріальний тиск у спокої знижувався на 7 % та 6 % відповідно порівняно з початковим значенням. Середнє зниження легеневого систолічного артеріального тиску становило 9 %. Силденафіл не чинив впливу на серцевий викид і не погіршував кровотік через стенозовані коронарні артерії.

Опубліковані результати подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження зі стресовим навантаженням за участю 144 пацієнтів з еректильною дисфункцією та хронічною стабільною стенокардією, які приймали на регулярній основі антиангінальні препарати (за винятком нітратів), свідчать про відсутність істотних відмінностей у часі до появи обмежуючої стенокардії при лікуванні силденафілом порівняно з плацебо.

Повідомлялось про легкі та помірні відмінності в розрізненні кольорів (синій/зелений) у деяких осіб при проведенні 100-відтінкового тесту Фарнсворта-Манселла через 1 годину після прийому 100 мг силденафілу без ознак ефекту через 2 години після прийому. Запропонований механізм цієї зміни розрізнення кольорів пов'язаний з гальмуванням ФДЕ6, що бере участь у каскаді фотоперетворення у сітківці. Силденафіл не впливає на гостроту зору або контрастну чутливість. Опубліковані результати невеликого за обсягом плацебо-контрольованого дослідження за участю пацієнтів з документально підтвердженою ранньою віковою макулярною дегенерацією (n=3D9) при застосуванні силденафілу (одноразова доза 100 мг) констатували відсутність значущих змін у проведених візуальних тестах (гострота зору, сітка Амслера, розрізнення кольорів при стимуляції світлофором, периметр Хамфрі і фотострес).

Після одноразового перорального прийому 100 мг силденафілу здоровими добровольцями не спостерігалось впливу на рухливість чи морфологічну будову сперматозоїдів.

Фармакокінетика

Всмоктування

Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна зафіксована плазмова концентрація досягається протягом проміжку часу від 30 до 120 хвилин (медіана - 60 хвилин) після перорального прийому в стабільному стані. Середня абсолютна пероральна біодоступність становить 41 % (діапазон від 25 до 63 %). Після перорального прийому AUC та Cmax силденафілу зростають пропорційно дозі в межах рекомендованого діапазону дозування (25 - 100 мг).

Якщо силденафіл приймають разом з їжею, швидкість всмоктування зменшується із середньою затримкою Tmax, що дорівнює 60 хвилинам, та середнім зменшенням Cmax на 29%.

Розподіл

Середній об'єм розподілу в стаціонарному стані (Vd) для силденафілу становить 105 л, що вказує на проникнення в тканини. Середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу після разового перорального прийому 100 мг становить приблизно 440 нг/мл (КВ 40 %). Оскільки силденафіл (а також його основний циркулюючий N-дисметилметаболіт) на 96 % зв'язується з білками плазми, це зумовлює середню максимальну плазмову концентрацію силденафілу 18 нг/мл (38 нмоль). Зв'язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

У здорових добровольців, які приймали силденафіл (разова доза 100 мг), через 90 хвилин після прийому в еякуляті знаходилось менше ніж 0,0002 % (у середньому 188 нг) прийнятої дози.

Метаболізм та виведення

Кліренс силденафілу здійснюється переважно за участю печінкових мікросомальних ізоферментів CYP3А4 (основний шлях) та CYP2С9 (мінімальний шлях). Основний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-диметилювання силденафілу. Цей метаболіт має профіль селективності щодо фосфодіестераз, подібний до силденафілу, а також активність in vitro щодо ФДЕ5 приблизно 50 % від активності вихідної речовини. Плазмова концентрація цього метаболіту становить приблизно 40 % від зафіксованої концентрації силденафілу.

N-дисметилметаболіт далі метаболізується, його кінцевий період напіввиведення приблизно дорівнює 4 годинам.

Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, термінальний період напіввиведення - 3-5 годин. Після перорального чи внутрішньовенного застосування силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 80 % прийнятої дози) і меншою мірою із сечею (приблизно 13 % прийнятої дози).

Пацієнти літнього віку.

У здорових добровольців літнього віку (65 років та старші) спостерігався знижений кліренс силденафілу, що зумовлював приблизно на 90 % вищу плазмову концентрацію силденафілу та активного N-дисметилметаболіту порівняно із зафіксованими у молодших здорових добровольців (18-45 років) концентраціями. Через пов'язану з віком відмінність у зв'язуванні з білками плазми відповідне зростання концентрації вільного силденафілу в плазмі дорівнювало приблизно 40 %.

Ниркова недостатність.

У добровольців з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу не змінювалась після перорального прийому дози 50 мг. Середні значення AUC та Cmax N-дисметилметаболіту зростали на 126 % та 73 % відповідно порівняно з такими показниками у підібраних за віком добровольців без порушення функції нирок. Проте через значну міжособистісну варіабельність ці відмінності не мали статистичного значення. У добровольців з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу був зниженим, що призводило до середнього зростання AUC та Cmax на 100 % і 88 % відповідно порівняно з такими показниками у підібраних за віком добровольців без порушення функції нирок. Крім того, значення AUC та Cmax N-дисметилметаболіту були значно підвищеними - на 79 % і на 200 % відповідно.

Печінкова недостатність.

У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (класи А і В за класифікацією Чайлд-П'ю) кліренс силденафілу був зниженим, що призводило до зростання AUC (84 %) та Cmax (47 %) порівняно з такими показниками у підібраних за віком добровольців без печінкової недостатності. Про фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з тяжким порушенням печінкової функції не повідомлялось.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

таблетки по 50 мг: червоні таблетки, вкриті оболонкою, у формі трикутника із закругленими краями, з тисненням «S22» з одного боку та гладенькі з іншого;

таблетки по 100 мг: червоні таблетки, вкриті оболонкою, у формі трикутника із закругленими краями, з тисненням «S23» з одного боку та гладенькі з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С, у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 50 мг: по 1 або по 4 таблетки, вкритих оболонкою, у блістерній упаковці, по 1 блістеру в картонній коробці;

по 100 мг: по 1 таблетці, вкритій оболонкою, у блістерній упаковці, по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаходження

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India