Трувада®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТРУВАДА®

(TRUVADA®)

Склад:

діючі речовини: емтрицитабін; тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, Opadry II Light Blue Y-30-10671-A (індигокармін (Е 132) алюмінієвого лаку; гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-блакитного кольору, капсулоподібної форми, з тисненням «GILEAD» з одного боку та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях.

Код АТХ J05A R03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Емтрицитабін - це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють активність, що є специфічною до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Як емтрицитабін, так і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців, немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro

Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність

In vitro. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв'язку із розвитком M184V/I мутацій з емтрицитабіном або K65R мутації з тенофовіром. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицибіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Крім того, заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі відбирається тенофовіром і призводить до значного зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов'язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations - TAMs), що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

In vivo. У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01-934) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-1 з плазми крові усіх пацієнтів з підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48, 96 або 144 тижні або на момент передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144-й тиждень:

· Згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася в 2 з 19 (10,5%) ізолятів, отриманих від пацієнтів, яким застосовували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, та в 10 з 29 (34,5%) ізолятів, проаналізованих у пацієнтів, яким застосовували ламівудин/зидовудин/ефавіренз (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера пацієнтів, які отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та пацієнтів, які отримували ламівудин/зидовудин).

· Жодний з проаналізованих вірусів не містив мутації K65R або K70E.

· Генотипічна резистентність до ефавірензу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68%) пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, порівняно з 21 з 29 (72%) пацієнтів групи порівняння.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування препарату Трувада дітям віком до 12 років не встановлені.

Не проводилося клінічних досліджень Трувади за участю педіатричних пацієнтів з ВІЛ-1. Клінічна ефективність та безпека Трувади була встановлена в дослідженнях, проведених із застосуванням емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в якості монотерапії.

Дослідження емтрицитабіну.

При застосуванні немовлятам та дітям віком від 4 місяців у більшості пацієнтів, які приймали емтрицитабін, досягнуто чи підтримується повне пригнічення РНК ВІЛ-1 плазми крові через 48 тижнів (у 89% досягнуто ≤ 400 копій/мл та 77% досягнуто ≤ 50 копій/мл).

Дослідження тенофовіру дизопроксилу фумарату.

У дослідженні GS-US-104-0321 87 ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам віком від 12 до 18 років було призначено тенофовіру дизопроксилу фумарат (n =3D 45) або плацебо (n =3D 42) у комбінації з оптимізованою попередньою схемою (OBR) на 48 тижнів. Через обмеження дослідження перевага застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо на основі аналізу рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі на 24 тижні не зафіксована. Проте очікується користь для пацієнтів-підлітків за даними екстраполяції даних дорослих та порівняльних фармакокінетичних даних (див. розділ «Фармакокінетика»).

У пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом або плацебо, середні Z-показники МЩК поперекового відділу хребта становили -1,004 та -0,809, а середні Z-показники МЩК всього тіла становили -0,866 та -0,584 для тенофовіру дизопроксилу фумарату та плацебо відповідно. Середні зміни на 48 тиждень (кінець подвійно сліпої фази) становили -0,215 та -0,165 за Z-показниками МЩК поперекового відділу хребта та -0,254 і -0,179 за Z-показниками МЩК всього тіла при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату або плацебо відповідно. Середній коефіцієнт МЩК був меншим при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо. На 48-му тижні шість підлітків, що приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, і один підліток, що приймав плацебо, мали значну втрату МЩК поперекового відділу хребта (визначено як > 4%). У 28 пацієнтів, які 96 тижнів отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, Z-показники МЩК знизилися до -0,341 для поперекового відділу хребта та -0,458 для всього тіла.

У дослідженні GS-US-104-0352 97 пацієнтів, що раніше проходили лікування, віком від 2 до 12 років зі стабільною супресією вірусу за допомогою режиму із застосуванням ставудину або зидовудину, були рандомізовані для заміни ставудину або зидовудину тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n =3D 48) або продовження вихідного режиму лікування (n =3D 49) протягом 48 тижнів. На 48-му тижні 83% пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 92% пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл. На різницю в частці пацієнтів, які мали показник на рівні <400 копій/мл на 48 тижні, переважно вплинула більш висока кількість пацієнтів, які перервали лікування, у групі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Коли відсутні дані були виключені, 91% пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 94% пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл на 48 тижні.

Надходили повідомлення про зниження МЩК в педіатричних пацієнтів. У пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом або ставудином чи зидовудином, середні Z-показники МЩК поперекового відділу хребта становили -1,034 та -0,498, а середні Z-показники МЩК всього тіла становили -0,471 та -0,386 відповідно. Середні зміни на 48-му тижні (кінець рандомізованої фази) становили 0,032 та 0,087 для Z-показників МЩК поперекового відділу хребта та -0,184 та -0,027 для Z-показників МЩК всього тіла у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та ставудину або зидовудину відповідно. Середні зміни на 48 тижні у поперековому відділі хребта подібні у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ставудином або зидовудином. Загальний коефіцієнт зміни МЩК всього тіла в групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом нижчий, ніж у лікуванні ставудином або зидовудином. Лікування лише тенофовіру дизопроксилу фумаратом без застосування ставудину чи зидовудину призведе до значної (> 4%) втрати МЩК поперекового відділу хребта на 48 тижні. Z-показник МЩК знизився на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього тіла у 64 осіб, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 96 тижнів. Z-показники МЩК невідкореговані відповідно до росту та маси тіла пацієнта.

У дослідженні GS-US-104-0352 4 з 89 педіатричних пацієнтів, які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату, перервали лікування через побічні реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії (середній термін впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату - 104 тижні).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біоеквівалентність однієї таблетки Трувади, вкритої плівковою оболонкою, та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг + однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату, вкритої плівковою оболонкою, по 300 мг було встановлено після прийому натще одноразової дози здоровими добровольцями. Після перорального прийому Трувади здоровими добровольцями емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувалися, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворювався на тенофовір. Максимальні концентрації емтрицитабіну та тенофовіру досягаються в сироватці через 0,5-3,0 години після прийому натще. Прийом Трувади з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру. Збільшувалися значення AUC та Cmax тенофовіру приблизно на 35% та 15% відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом Трувади з їжею.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу емтрицитабіну і тенофовіру становив приблизно 1,4 л/кг і 800 мл/кг відповідно. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв'язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4% та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв'язування тенофовіру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2% відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксид діастереомерів (приблизно 9% від дози) та кон'югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуроніл трансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками, при цьому повна доза виявляється в сечі (приблизно 86%) та фекаліях (приблизно 14%). 13% дози емтрицитабіну виводиться із сечею у вигляді 3-х метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80% дози виводиться в незміненому стані з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс - приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не проводилися.

Стать

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження

Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці емтрицитабіну залежно від етнічної групи пацієнтів. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена в різних етнічних групах.

Діти

Дослідження фармакокінетики препарату Трувада не проводились за участю дітей та підлітків (віком до 18 років). Стаціонарну фармакокінетику тенофовіру визначали у 8 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів-підлітків (12-18 років) з масою тіла ≥ 35 кг та у 23 ВІЛ-1-інфікованих дітей (віком від 2 до 12 років). Вплив тенофовіру у педіатричних пацієнтів, які отримували пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) або 6,5 мг/кг маси тіла тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) до максимальної дози 245 мг, був схожим із впливом у дорослих, що отримували щоденні дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату). Фармакокінетичні дослідження не проводилися з тенофовіру дизопроксилом (у вигляді фумарату) за участю дітей віком до 2 років. Фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих.

Ниркова недостатність

Немає достатніх даних з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів з порушеною функцією нирок після одночасного прийому цих препаратів окремо або у складі Трувади. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після прийому разових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг ВІЛ-неінфікованими пацієнтами з різними ступенями ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначався відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення - при CrCl =3D 50-79 мл/хв; помірні порушення - при CrCl =3D 30-49 мл/хв та тяжкі порушення - при CrCl =3D 10-29 мл/хв). Середня (% CV - коефіцієнт варіації) експозиція емтрицитабіну збільшувалася з 12 мкг•год/мл (25%) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6%), 25 мкг•год/мл (23%) та 34 мкг•год/мл (6%) у осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (% CV) експозиція тенофовіру збільшувалася з 2 185 нг•год/мл (12%) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3 064 нг•год/мл (30%), 6 009 нг•год/мл (42%) та 15 985 нг•год/мл (45%) у осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування Трувади у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та більш низьких рівнів Cmin.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end-stage renal disease - ESRD), які потребують гемодіалізу, експозиція препарату значно збільшувалася: протягом 72 годин - до 53 мкг•год/мл (19%) емтрицитабіну та протягом 48 годин - до 42 857 нг•год/мл (29%) тенофовіру.

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в комбінації з емтрицитабіном за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів з порушеннями функції нирок. В підгрупі пацієнтів з вихідним кліренсом креатиніну 50-60 мл/хв прийом препарату один раз на добу призводив до 2-4-разового підвищення експозиції тенофовіру та до погіршення функції нирок.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру в педіатричних пацієнтів з порушеннями функції нирок не вивчена. Немає даних для отримання рекомендацій щодо дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика Трувади у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різними ступенями печінкової недостатності. Загалом фармакокінетика емтрицитабіну у інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у пацієнтів без HBV та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Разова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася не інфікованими ВІЛ пацієнтами з різними ступенями печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що для цих пацієнтів немає потреби коригувати дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8%) та 2 050 нг·год/мл (50,8%) відповідно у пацієнтів без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46%) та 2 310 нг·год/мл (43,5%) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8%) та 2 740 нг·год/мл (44%) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Клінічні характеристики

Показання

Труваду призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих. Препарат також призначають для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків віком від 12 до 18 років зі стійкістю до інгібіторів зворотної транскриптази або токсичністю, що виключає застосування препаратів першого ряду (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Протипоказано дітям віком до 12 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводились лише за участю дорослих

Оскільки Трувада містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали при застосуванні цих речовин окремо, можуть виникнути і при застосуванні Трувади. Фармакокінетика у стаціонарному стані емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувалися разом, на відміну від застосування кожного лікарського препарату окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість опосередкованих CYP450 взаємодій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.

Одночасне застосування не рекомендується

Труваду не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»). Труваду не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування Трувади та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1).

Лікарські препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір в першу чергу виводяться нирками, одночасне застосування Трувади з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад з цидофовіром), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування Трувади з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії

Взаємодії між лікарським засобом Трувада або його окремим компонентом(-ами) та іншими медичними препаратами подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення - «↓», відсутність змін - «↔», двічі на добу - «b.i.d.» та один раз на добу - «q.d.»). Якщо такі є, 90% довірчі інтервали вказано в дужках.

Таблиця 1. Взаємодії між лікарським засобом Трувада або його компонентом(-ами) та іншими лікарськими препаратами

NC - не прораховано

1 Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.

2 Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

Особливості застосування

Передача ВІЛ

Оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним лікуванням препаратом Трувада істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходи щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1

Слід уникати застосування Трувади уже лікованим антиретровірусними препаратами пацієнтам зі штамами ВІЛ-1, що мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C

ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід звернутися до поточних інструкцій щодо лікування ВІЛ для контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV) та C (HCV).

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв'язку із гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для застосування цих лікарських препаратів (див. розділ «Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром»).

Тенофовір (дизопроксилу фумарат) призначається для лікування вірусу гепатиту В, а емтрицитабін демонструє динаміку боротьби з вірусом гепатиту В у фармакодинамічних дослідженнях, однак безпека та ефективність застосування Трувади для лікування пацієнтів з хронічним інфікуванням HBV не були встановлені.

Припинення лікування Трувадою пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов'язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом Трувади, має бути встановлено пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки

Безпека та ефективність застосування Трувади пацієнтам з раніше існуючими значними порушеннями функції печінки не були встановлені. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, і у цих пацієнтів немає потреби у коригуванні дози. Фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалась. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з печінковим порушенням будуть потребувати коригування дози Трувади (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

ВІЛ-інфіковані пацієнти з раніше існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на нирки.

Емтрицитабін і тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом поєднання клубочкової фільтрації та активної секреції канальців. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Спостереження за нирками.

Перш ніж розпочати лікування інфекції ВІЛ-1 Трувадою, рекомендується визначити рівень кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів. У пацієнтів без факторів ризику захворювання нирок рекомендується проводити спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та фосфату в сироватці крові) протягом 2-4 тижнів після тримісячного застосування та кожні 3-6 місяців після цього. У пацієнтів з ризиком захворювання нирок необхідно частіше перевіряти функцію нирок.

Див. також «Одночасний прийом інших медичних препаратів» нижче.

Лікування нирок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Якщо рівень фосфату в сироватці становить <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижений до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, що приймає Труваду, функцію нирок слід ще раз перевірити протягом одного тижня, включно з визначенням концентрації глюкози і калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно припинити лікування Трувадою пацієнтів з кліренсом креатиніну <50 мл/хв або зниженою концентрацією фосфату в сироватці до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування Трувадою у разі поступового зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини. Безпека лікування Трувадою без впливу на нирки вивчена частково у інфікованих ВІЛ-1 пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв рекомендується коригування інтервалів прийому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Обмежені дані клінічних досліджень дають змогу припустити, що тривалі інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призвести до підвищеної токсичності та, можливо, невідомої реакції. Більше того, у невеликому клінічному дослідженні у пацієнтів з кліренсом креатиніну від 50 до 60 мл/хв, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з емтрицитабіном кожні 24 години, був у 2-4 рази підвищений рівень тенофовіру та погіршилася функція нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому необхідно ретельно оцінити співвідношення користь/ризик та уважно стежити за функцією нирок, якщо Труваду приймають пацієнти з кліренсом креатиніну <60 мл/хв. Крім того, клінічну реакцію на терапію слід ретельно контролювати у пацієнтів, які застосовують Труваду з тривалим інтервалом між прийомами. Застосування Трувади не рекомендується пацієнтам зі значними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки комбінована таблетка не дає змогу досягнути необхідного зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакологічні властивості»).

Вплив на кістки.

Кісткові аномалії (що іноді були однією з причин переломів) можуть бути повʼязані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

В обох групах пацієнтів на 144-тому тижні контрольованого клінічного дослідження, яке порівнювало тенофовіру дизопроксилу фумарат зі ставудином у поєднанні з ламівудином та ефавірензом у неантиретровірусних пацієнтів, спостерігалося незначне зниження мінеральної щільності кісток (МЩК) стегна та хребта. Зниження МЩК хребта та зміни біомаркерів кісток порівняно з вихідним рівнем були значно вищими у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 144 тижнів. Зниження МЩК стегна було значно більшим в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

В інших дослідженнях (проспективних та поперечного розрізу) найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми, що містить підвищений рівень інгібітору протеази. Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Вплив на нирки та кістки у педіатричних групах

Існує невизначеність, пов'язана з тривалим впливом тенофовіру дизопроксилу фумарату на кістки і токсичність нирок. Крім того, неможливо повністю визначити оборотність токсичності нирок. Тому рекомендується застосувати мультидисциплінарний підхід щодо кожного конкретного випадку для визначення співвідношення користі та ризику лікування, і прийняти рішення про належне спостереження під час лікування (включно з рішенням про його припинення) та розглянути необхідність додаткових заходів.

Вплив на нирки.

Були повідомлення про побічні реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії у ВІЛ-1-інфікованих педіатричних пацієнтів віком від 2 до 12 років у клінічному дослідженні GS-US-104-0352 (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Спостереження за нирками.

Перед початком лікування слід оцінити функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) та контролювати їх під час лікування так само, як у ВІЛ-1-інфікованих дорослих (див. вище).

Контроль за функцією нирок.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові становить <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, що отримує Труваду, потрібно провести повторне спостереження за функцією нирок протягом одного тижня, включно з визначенням рівня концентрації глюкози та калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Якщо підозрюється або була виявлена ниркова аномалія, слід проконсультуватися з нефрологом, щоб розглянути питання припинення лікування. Припинення лікування Трувадою слід також розглянути при поступовому зниженні функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасний прийом інших медичних препаратів та ризик ниркової токсичності.

Застосовуються ті самі рекомендації, що й для дорослих (див. розділ «Одночасний прийом інших медичних препаратів» нижче).

Ниркова недостатність.

Не рекомендується лікування Трувадою пацієнтів віком до 18 років з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування Трувадою не слід починати у педіатричних хворих з порушенням функції нирок, а також його слід припинити у тих педіатричних хворих, у яких розвинулася ниркова недостатність під час лікування Трувадою.

Вплив на кістки.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричинити зниження МЩК. Наслідки змін МЩК, пов'язаних з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, для здоров'я кісток і ризику переломів в довгостроковій перспективі на сьогодні невідомі (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо у педіатричних пацієнтів було виявлено порушення функцій кісток або підозру на них, необхідно проконсультуватись із ендокринологом та/або нефрологом.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівнів ліпідів і глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково повʼязані з лікуванням та способом життя. В деяких випадках спостерігається вплив лікування на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів щодо збільшення маси тіла внаслідок прийому будь-яких конкретних ліків. У розроблених інструкціях щодо лікування ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію щодо контролю за рівнями ліпідів та глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід лікувати порушення рівня ліпідів.

Порушення мітохондріальної функції внаслідок внутрішньоутробного впливу

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть суттєво впливати на мітохондріальну функцію, що найбільш пов'язано зі ставудином, диданозином, зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; це переважно стосується схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялися, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Ці результати потрібно розглянути щодо будь-якої дитини, яка зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів, якщо стосовно неї було винесено клінічний висновок невідомої етіології, особливо неврологічні висновки. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Повідомлялося також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), що розвиваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можливі через багато місяців після початку лікування.

Опортуністичні інфекції

ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, які приймають Труваду або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть далі бути інфіковані опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Одночасний прийом інших медичних препаратів

Слід уникати прийому Трувади при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичного лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування Трувади та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, контролювати функцію нирок необхідно щотижня.

У ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат та мали фактори ризику порушення функції нирок, виявлено випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому великих доз або кількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Якщо Труваду застосовують із НПЗП, функцію нирок слід уважно контролювати.

Більш високий ризик погіршення функції нирок спостерігається у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат в поєднанні з інгібітором протеази, підсиленим ритонавіром або кобіцистатом. Ці пацієнти потребують чіткого контролю за функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів з факторами ризику ураження нирок необхідно ретельно оцінити одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з підсиленим інгібітором протеази.

Труваду не слід призначати одночасно з іншими медичними препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Труваду не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром.

Встановлено, що застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату одночасно з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром підвищує концентрацію тенофовіру в плазмі, особливо при застосуванні разом із ВІЛ-схемою, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат).

Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при одночасному застосуванні ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, повʼязані з одночасним застосуванням, особливо щодо пацієнтів із підвищеним ризиком дисфункції нирок. У пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати побічні реакції, повʼязані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину.

Одночасний прийом препаратів не рекомендується, оскільки це призводить до зростання системного впливу диданозину на 40-60%, що може збільшити ризик побічних реакцій, повʼязаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко надходили повідомлення про панкреатит і молочнокислий ацидоз, іноді зі смертельним наслідком. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг щодня повʼязаний зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через внутрішньоклітинну взаємодію, що збільшує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Знижена доза 250 мг диданозину, що вводиться з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, повʼязана з повідомленнями про високі показники вірусологічної недостатності у кількох досліджених комбінаціях.

Потрійна терапія нуклеозидами

Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та про виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, коли лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом поєднували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином один раз на добу. Існує тісна структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном та подібність у фармакокінетиці та фармакодинаміці цих двох препаратів. Тому ті ж самі проблеми можуть проявлятись, якщо Труваду приймають з третім нуклеозидним аналогом.

Пацієнти літнього віку

Дію Трувади не досліджували у осіб віком понад 65 років. Особи понад 65 років часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при прийомі Трувади цими пацієнтами.

Трувада містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Невелика кількість даних щодо вагітних (300-1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов'язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування Трувади можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Період годування груддю

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені в грудному молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому Труваду не слід застосовувати в період годування груддю.

Як правило, рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Фертильність

Немає даних про вплив Трувади на людину. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Проте пацієнтів слід проінформуватим, що можливе запаморочення під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Спосіб застосування та дози

Труваду повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: одна таблетка один раз на добу.

Для лікування інфекції ВІЛ-1 доступні окремі препарати емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату, якщо виникає необхідність припинення застосування або зміни дози одного з компонентів Трувади. Дивіться «Коротку характеристику лікарського засобу» для цих лікарських засобів.

Якщо пройшло менше 12 годин з моменту пропуску звичайного прийому Трувади, дозу потрібно прийняти якомога швидше і відновити нормальний режим застосування. Якщо від останнього прийому Трувади пройшло більше 12 годин і вже майже настав час для прийому наступної дози, пропущену дозу приймати не потрібно, необхідно відновити звичайне дозування за графіком.

Якщо протягом 1 години після прийому Трувади виникає блювання, слід прийняти іншу таблетку. Якщо блювання виникає більш ніж через 1 годину після прийому Трувади, приймати ще одну дозу не потрібно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Немає потреби змінювати дозу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркові порушення. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і вплив емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Дорослі з нирковою недостатністю. Можна застосовувати Труваду пацієнтам з кліренсом креатиніну (CrCl) < 80 мл/хв, тільки якщо потенційна користь вважається такою, що переважає ризики. Див. таблицю 2.

Таблиця 2. Рекомендації щодо дозування для дорослих з нирковою недостатністю

Педіатричні пацієнти з нирковою недостатністю. Не рекомендується лікування Трувадою пацієнтів віком до 18 років з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкові порушення. Для пацієнтів з порушенням функції печінки коригування дози не потрібне (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти. Безпека та ефективність застосування Трувади дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Пероральне застосування. Слід приймати таблетки Трувада під час прийому їжі.

Таблетки Трувада можна подрібнити та розчинити у приблизно 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Трувади дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Передозування

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»); якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

До 30% дози емтрицитабіну та приблизно 10% дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Побічні реакції

Профіль безпеки

У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні за участю дорослих (GS-01-934, див. розділ «Фармакодинаміка») найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов'язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилу фумаратом, були нудота (12%) і діарея (7%). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в цьому дослідженні відповідав попередньому досвіду застосування окремо кожної з цих речовин з іншими антиретровірусними препаратами.

Зведена таблиця побічних реакцій

Побічні реакції, що, можливо, були пов'язані із впливом компонентів Трувади і спостерігалися в клінічних дослідженнях та після виходу препарату на ринок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, перелічені в таблиці 3 нижче за системами органів та частотою. В межах кожної групи за частотою небажані явища наведено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблиця 3. Побічні реакції, пов'язані з окремими компонентами Трувади, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового досвіду

1 Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов'язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

2 Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався педіатричним пацієнтам.

3 Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих або клінічних дослідженнях лікування емтрицитабіном ВІЛ у дітей, або в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 1 563) або тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n =3D 7 319).

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки препарат Трувада може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія в цілому була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких ВІЛ-інфікованих пацієнтів зниження кліренсу креатиніну повністю не зникло, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад пацієнти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням, або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичними препаратами) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до посилення на 40-60% впливу дії диданозину, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій, пов'язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактоацидозом, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні параметри. Під час антиретровірусної терапії маса тіла пацієнта та рівень ліпідів у крові та глюкози можуть зростати (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Застосування Трувади пацієнтам віком понад 65 років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування Трувадою пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатричні пацієнти

Оцінка побічних реакцій щодо емтрицитабіну базується на трьох педіатричних дослідженнях (n =3D 169), під час яких ВІЛ-інфіковані пацієнти у віці від 4 місяців до 18 років проходили лікування емтрицитабіном у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами: пацієнти, що вперше проходять лікування (n =3D 123), та ті, що вже проходили лікування (n =3D 46). Окрім побічних реакцій, про які повідомляли у дорослих, анемія (9,5%) та зміни кольору шкіри (31,8%) частіше траплялись у клінічних дослідженнях у дітей, ніж у дорослих (див. розділ «Побічні реакції», Зведена таблиця побічних реакцій).

Оцінка побічних реакцій щодо тенофовіру дизопроксилу фумарату базується на двох рандомізованих дослідженнях (дослідження GS-US-104-0321 та GS-US-104-0352), під час яких 184 ВІЛ-1-інфіковані пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n =3D 93) або плацебо/активним компаратором (n =3D 91) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування тривало протягом 48 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічні реакції у педіатричних пацієнтів, які проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом відповідали тим, що спостерігались у клінічних дослідженнях застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у дорослих (див. розділ «Побічні реакції», Зведена таблиця побічних реакцій та розділ «Фармакодинаміка»).

В педіатричних пацієнтів повідомлялося про зниження щільності кісткової тканини. У ВІЛ-1-інфікованих підлітків (віком від 12 до 18 років) показники Z ЩКТ при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату були нижчими, ніж при застосуванні плацебо. У ВІЛ-1-інфікованих дітей (у віці від 2 до 15 років) показники Z ЩКТ, зафіксовані після переходу на тенофовіру дизопроксилу фумарат, були нижчими, ніж у разі продовження лікування за схемою, що містить ставудин або зидовудин (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

У рамках дослідження GS-US-104-0352 89 педіатричних пацієнтів із середнім віком 7 років (від 2 до 15 років) приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат в середньому протягом 313 тижнів. 4 з 89 пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а саме проксимальну ниркову тубулопатію. У 7 пацієнтів заміряли швидкість клубочкової фільтрації (GFR) у межах від 70 до 90 мл/хв/1,73 м2. Із них у двох пацієнтів виявили клінічно значне зниження GFR під час терапії, що поліпшилось після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію у всіх дорослих з нирковою недостатністю, які приймають Труваду (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Приймати Труваду не рекомендується педіатричним пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/ вірусу гепатиту типу B або типу C. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в обмеженої кількості ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно були інфіковані вірусом гепатиту типів В (n =3D 13) та С (n =3D 26) протягом дослідження GS-01-934, був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівня аспартаттрансамінази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) спостерігалися більш часто, ніж в загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту типу В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

4 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у поліетиленових флаконах з кришкою з функцією захисту від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.