Такні

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування препарату

ТАКНІ

(TACNI)

Склад

діюча речовина: такролімус;

1 капсула містить такролімусу 0,5 мг, 1 мг, 5 мг;

допоміжні речовини: повідон, натрію кроскармелоза, лактоза безводна, магнію стеарат;

оболонка капсул по 0,5 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

оболонка капсул по 1 мг: желатин, титану діоксид (Е 171);

оболонка капсул по 5 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Фармакотерапевтична група. Інгібітор кальциневрину. Такролімус. Код АТХ L04A D02.

Клінічні характеристики.

Показання

Профілактика відторгнення при алотрансплантації печінки, нирок або серця.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами.

Протипоказання.

Гіперчутливість до такролімусу (або інших макролідів) або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Спосіб застосування та дози

Терапія лікарським засобом Такні вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що проводиться, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв'язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни у лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Загальна інформація.

Дозування лікарського засобу Такні слід встановлювати у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, при застосуванні даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче рекомендації щодо визначення мінімальної концентрації в крові). При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання щодо необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

Лікарський засіб Такні можна застосовувати внутрішньовенно та перорально, дозування можна розпочинати з перорального прийому. Загалом застосування можна розпочинати з перорального прийому, якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковому післяопераційному періоді лікарський засіб Такні зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу лікарського засобу Такні можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії.

Спосіб застосування.

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули проковтують, запиваючи рідиною (краще - водою). Для досягнення максимальної абсорбції капсули слід приймати натще або принаймні за 1 годину до або через 2-3 години після їжі.

Не відзначено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів з пересадженою ниркою.

Тривалість лікування.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.

Трансплантація печінки.

Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі.

Лікування такролімусом необхідно розпочинати з дози 0,1-0,2 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід починати приблизно через 12 годин після закінчення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє пероральний прийом препарату, проводиться внутрішньовенна терапія в дозі 0,01-0,05 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Профілактика відторгнення трансплантата - діти.

Початкова доза препарату становить 0,3 мг/кг/добу в два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє застосовувати препарат перорально, проводять первинну внутрішньовенну терапію такролімусом в дозі 0,05 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Підтримуюча терапія у дорослих та дітей

Під час підтримуючої терапії дозу такролімусу, як правило, знижують. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши такролімус як монотерапію. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення у дорослих та дітей

Для лікування відторгнення застосовують вищі дози такролімусу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо спостерігаються ознаки токсичності, може виникнути потреба у зниженні дози такролімусу.

При переведенні пацієнтів на терапію такролімусом рекомендуються ті самі початкові пероральні дози, як і при первинній імуносупресії.

При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Такні див. інформацію нижче «Особливі популяції», «Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація нирок.

Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі.

Терапію такролімусом розпочинають з дози 0,2-0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 24 годин після закінчення операції.

Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє прийняти дозу перорально, проводять первинну внутрішньовенну терапію такролімусом у дозуванні 0,05-0,1 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Профілактика відторгнення трансплантата - діти.

Терапію такролімусом починають з дози 0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, ранковий та вечірній). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє прийняти дозу перорально, первинну дозу такролімусу 0,075-0,100 мг/кг/добу вводять внутрішньовенно шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Підтримуюча терапія у дорослих та дітей

Під час підтримуючої терапії дозу такролімусу, як правило, знижують. В деяких випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши такролімус як базовий компонент подвійної терапії.

Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу й викликати необхідність додаткового коригування дози.

Лікування відторгнення у дорослих та дітей

Для лікування відторгнення застосовують вищі дози такролімусу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо спостерігаються ознаки токсичності, може виникнути потреба у зниженні дози препарату.

При переведенні пацієнтів на терапію такролімусом рекомендуються ті самі початкові пероральні дози, як і при первинній імуносупресії.

При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Такні див. інформацію нижче «Особливі популяції», «Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація серця.

Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі.

Такролімус можна застосовувати разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії такролімусом) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію такролімусом починають з дози
0,075 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, щойно клінічний стан хворого стабілізується. Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє прийняти дозу перорально, проводять первинну внутрішньовенну терапію такролімусом у дозуванні 0,01-0,02 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання.

Існує альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу розпочинають протягом 12 годин після трансплантації. Такий варіант терапії підходить для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад порушення функції нирок). У цьому випадку такролімус у початковій пероральній дозі 2-4 мг/добу комбінується з мофетилу мікофенолатом і кортикостероїдами або сиролімусом і кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення трансплантата - діти.

Після трансплантації серця у дітей такролімус можна застосовувати як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках коли індукція антитілами не проводиться, внутрішньовенну первинну терапію такролімусом рекомендується розпочинати з дози 0,03-0,05 мг/кг/добу шляхом безперервного 24-годинного вливання для досягнення концентрації такролімусу в цільній крові на рівні 15-25 нг/мл. При можливості пацієнт переводиться на пероральний прийом препарату. Початкова доза пероральної терапії становить 0,3 мг/кг/добу, яку призначають через 8-12 годин з моменту припинення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами, пероральну терапію такролімусом розпочинають з дози 0,1-0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримуюча терапія у дорослих та дітей

Під час підтримуючої терапії дозування такролімусу, як правило, знижують.

Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу й викликати необхідність додаткового коригування дози.

Лікування відторгнення − дорослі та діти.

Для лікування відторгнення застосовують вищі дози такролімусу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію такролімусом первинну пероральну дозу 0,15 мг/кг/добу розподіляють на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію такролімусом первинну пероральну дозу 0,2-0,3 мг/кг/добу розподіляють на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів із терапії циклоспорином на лікарський засіб Такні викладена у розділах «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів; перехід з терапії циклоспорином.

Лікування відторгнення - трансплантація інших органів.

Рекомендовані дози при трансплантації легень, підшлункової залози і кишечнику базуються на обмежених даних проспективних клінічних досліджень. Для лікування пацієнтів з трансплантацією легень дозування лікарського засобу Такні слід розпочинати з 0,1-0,15 мг/кг/добу, для пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози дозування лікарського засобу Такні розпочинати з 0,2 мг/кг/добу і при трансплантації підшлункової залози дозування розпочинати з дози 0,3 мг/кг/добу.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози такролімусу.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапію лікарським засобом Такні необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія лікарським засобом Такні розпочинається через 12-24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату у нерозведеній крові.

Вибір дози препарату має базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості препарату кожним пацієнтом індивідуально.

З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався. У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові використовують імунні методи.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід контролювати кожні 12 годин безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові має залежати від клінічних потреб. Оскільки лікарський засіб Такні є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, що можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату у нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися у межах 5-20 нг/мл після трансплантації печінки та 10-20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату у крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Діти. Загалом для досягнення відповідних рівнів препарату в крові дітям, як правило, потрібні дозування у 1,5-2 рази вищі, ніж дорослим.

Побічні реакції

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль явищ побічних реакцій імунодепресантів точно встановити складно.

Більшість явищ побічних реакцій, наведених нижче, оборотні і/або зникають при зниженні дози.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, ішемічні коронарні розлади, тахікардія, кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія, шлуночкова аритмія та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярна аритмія, прискорене серцебиття, відхилення в параметрах ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу, інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, перикардіальний випіт, відхилення в параметрах ехокардіограми.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення в показниках аналізу еритроцитів, коагулопатія, відхилення в показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

З боку нервової системи: головний біль, тремор, судоми, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення почерку, розлади нервової системи, кома, крововиливи у центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, параліч і парез, енцефалопатія, порушення мовлення і артикуляції, амнезія, гіпертонус, міастенія.

З боку органів зору: нечіткість зору, фотофобія, розлади з боку очей, катаракта, сліпота.

З боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах, зниження слуху, нейросенсорна глухота, порушення слуху.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладення носа, риніт, дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма, гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкової системи: діарея, нудота, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий і абдомінальний біль, симптоми диспепсії, запор, метеоризм, відчуття здуття і розпирання в животі, рідкі випорожнення, симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту, паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка, часткова непрохідність (субілеус), панкреатичні псевдокісти.

З боку сечовивідної системи: порушення функції нирок, ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри, анурія, гемолітичний уремічний синдром, нефропатія, геморагічний цистит.

З боку шкіри та підшкірної тканини: свербіж, висип, алопеція, акне, підвищене потовиділення, дерматит, фотосенсибілізація, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин: артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині, розлади з боку суглобів.

З боку ендокринної системи: гірсутизм.

Розлади метаболізму та травлення: гіперглікемія, цукровий діабет, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші електролітні порушення, зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

Інфекції та інвазії: на фоні терапії такролімусом, як і іншими потужними імунодепресантами, часто підвищується ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Ймовірне погіршення перебігу раніше діагностованих інфекційних хвороб. Можливе виникнення як локальних, так і системних інфекцій. У пацієнтів, які отримували імуносупресанти, в тому числі такролімус, відмічені випадки розвитку нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: первинна дисфункція трансплантата.

Відомі випадки медичних помилок, зокрема випадкового, ненавмисного чи безконтрольного переведення пацієнта з однієї лікарської форми такролімусу (стандартної чи пролонгованої) на іншу. Іноді це спричиняло відторгнення трансплантата (частоту не можна встановити виходячи з наявних даних).

Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус Епштейна-Барра (EBV) - асоційовані лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри.

Загальні розлади та ускладнення: астенія, гарячкові стани, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції, поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання в грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла, спрага, втрата рівноваги (падіння), стискаючий біль в грудній клітці, виразки, зниження рухливості, збільшення маси жирової тканини.

З боку імунної системи: у пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади: підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, застій жовчі та жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт, тромбоз печінкової артерії, венооклюзійна хвороба печінки, печінкова недостатність, стеноз жовчних протоків.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дисменорея, маткова кровотеча.

Психічні розлади: безсоння, тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади, психотичні розлади.

Передозування

Клінічний досвід лікування передозування обмежений. Відзначено кілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекційні захворювання, кропив'янка, летаргія, підвищення рівня азоту сечовини крові та концентрації креатиніну в сироватці крові, збільшення рівня аланінамінотрансферази.

Специфічний антидот відсутній. У випадку передозування проводять стандартні підтримувальні процедури та симптоматичне лікування.

У зв'язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді та зв'язуванням з еритроцитами та білками плазми крові, можна припустити, що використання діалізу при передозуванні такролімусу не буде ефективним. У окремих хворих з дуже високими рівнями препарату в плазмі крові гемофільтрація та діафільтрація виявились ефективними, знизивши токсичні концентрації препарату. В разі розвитку інтоксикації після перорального прийому препарату може допомогти промивання шлунка та/або прийом адсорбентів (таких як активоване вугілля), якщо цих заходів вжито через невеликий час після передозування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Відомо, що такролімус може проникати через плаценту. Обмежене використання препарату вагітним реципієнтам трансплантатів не виявило підвищеного ризику негативного впливу на перебіг чи результати вагітності, на відміну від інших імуносупресивних засобів. Однак, повідомлялося про випадки спонтанного аборту. Застосування такролімусу в період вагітності можливе у випадку, коли відсутня безпечніша альтернатива і можлива користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан немовлят, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема звернути увагу на ниркову функцію). Існує ризик передчасних пологів (<37 тижнів), а також появи гіперкаліємії у новонароджених, однак, рівні калію нормалізуються спонтанно.

Фертильність. У щурів відзначався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відзначалися зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.

Годування груддю. Згідно з клінічними даними, такролімус проникає в грудне молоко. Оскільки не можна виключати негативний вплив на новонародженого, жінки, які приймають такролімус, повинні припинити годування груддю.

Діти. Для досягнення відповідних рівнів препарату в крові дітям, як правило, потрібні дози в 1,5-2 рази вищі, ніж дорослим.

Особливості застосування.

Відомі випадки медичних помилок, включаючи випадкове, ненавмисне чи безконтрольне переведення пацієнта з однієї лікарської форми такролімусу (стандартної чи пролонгованої) на іншу. Це викликало серйозні небажані явища, включаючи відторгнення трансплантата, або інші побічні ефекти, які можуть бути результатом недостатнього чи надмірного впливу такролімусу. Слід застосовувати пацієнтам одну лікарську форму такролімусу з відповідним режимом добового дозування; зміни лікарської форми чи режиму мають проводитися лише під ретельним контролем досвідчених трансплантологів.

В початковий період після проведення трансплантації необхідно здійснювати постійний моніторинг таких параметрів, як: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний та візуальний статус, рівень глюкози в крові натще, електроліти (особливо калій), показники функції печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білків у плазмі крові. При виявленні клінічно значимих змін слід розглянути доцільність коригування імуносупресивного режиму.

При застосуванні в комбінації з такролімусом препаратів, які можуть вступати з ним у взаємодію, зокрема потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин чи кларитроміцин) або індукторів CYP3A4 (наприклад рифампін, рифабутин) за потреби проводять моніторинг рівня такролімусу в крові для коригування його дози з метою підтримки однакового ступеня дії препарату.

Через ризик виникнення взаємодії, яка може привести до зниження концентрації такролімусу в крові та ослаблення його терапевтичної дії, не рекомендується супутнє застосування лікарських засобів, які містять звіробій (Hypericum perforatum).

Необхідно уникати одночасного застосування такролімусу та циклоспорину. Хворі, яким до терапії такролімусом застосовували циклоспорини, повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря.

Слід уникати застосування великих доз калію або калійзберігаючих сечогінних препаратів. Використання такролімусу в комбінації з деякими препаратами, які мають нефротоксичні чи нейротоксичні властивості, підвищує ризик прояву згаданих властивостей.

Вакцинація.

Імуносупресанти можуть впливати на реакцію організму на вакцинацію, тому ефективність вакцин під час лікування такролімусом може знижуватися. Слід уникати введення живих послаблених вакцин.

Шлунково-кишкові розлади.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, що загрожуює життю чи серйозного стану. Слід негайно при появі підозрюваних проявів чи симптомів призначити адекватне лікування.

Через імовірність суттєвої зміни рівня такролімусу в крові під час діареї в цей період рекомендується проводити додаткове визначення концентрації такролімусу в організмі пацієнта.

Розлади з боку серця.

В окремих випадках у пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися гіпертрофія шлуночка або гіпертрофія міжшлуночкової перегородки серця, що реєструвались як кардіоміопатії. У більшості випадків ці прояви були оборотними й розвивалися переважно в дітей з мінімальними концентраціями такролімусу в крові, які були значно вищими за рекомендовані максимальні рівні. Відзначено також інші фактори, які підвищують ризик розвитку вищенаведених клінічних станів, серед яких: раніше перенесені захворювання серця, прийом кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункції нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки.

Отже, пацієнти з наявністю вказаних факторів, зокрема діти та хворі, які отримують потужну імуносупресивну терапію, повинні перебувати під постійним наглядом, який передбачає використання таких процедур, як ехокардіографія або електрокардіограма до та після трансплантації (наприклад спочатку через 3 місяці, а потім через 9-12 місяців). У випадку розвитку наведених розладів слід розглянути питання про зменшення дози такролімусу або про перехід на інший імуносупресант.

Такролімус може викликати подовження інтервалу QT без ознак порушень ритму серця типу «пірует» (двонаправлена веретеноподібна шлуночкова тахікардія). При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на цей стан слід бути особливо обережними.

Лімфопроліферативні розлади та злоякісні утворення.

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток лімфопроліферативних захворювань, асоційованих із вірусом Епштейна-Барр (EBV). При переведенні на терапію такролімусом пацієнти не повинні одночасно отримувати антилімфоцитарне лікування. У немовлят (до 2 років) з негативним капсидним антигеном вірусу Епштейна-Барр (EBV-VCA) відмічено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Тому цій категорії пацієнтів до початку застосування такролімусу необхідно провести серологічне дослідження на EBV-VCA. Під час лікування рекомендується здійснювати ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом декількох місяців і сама по собі не є підтвердженням наявності лімфопроліферативного захворювання чи лімфоми.

Так само, як і при застосуванні інших потужних імуносупресивних препаратів, ризик розвитку вторинного раку невідомий.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, через ризик розвитку злоякісних змін на шкірі слід обмежити вплив сонячних променів та УФ-випромінювання, захищаючи шкіру одягом та використовуючи креми з високим ступенем захисту.

Опортуністичні інфекції.

Пацієнти, які застосовують імуносупресивну терапію, включаючи такролімус, мають підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань (бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних). Серед цих інфекцій відзначають нефропатію, асоційовану з ВК-вірусом, а також асоційовану з JC-вірусом прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ).

Такі інфекції найчастіше пов'язані з глибоким пригніченням імунної системи та можуть спричиняти тяжкі або летальні наслідки, що необхідно брати до уваги при встановленні диференційного діагнозу в пацієнтів з ознаками порушення функції нирок або неврологічними симптомами на фоні імуносупресивної терапії.

Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (PVC). Якщо вміст капсул необхідно вводити через назогастральний зонд, останній не повинен містити полівінілхлорид.

Такролімус не можна застосовувати як препарат першої лінії при трансплантації кісткового мозку між HLA-сумісними сибсами.

Синдром оборотної постеріорної енцефалопатії.

Є повідомлення про виникнення в пацієнтів, які отримують лікування такролімусом, синдрому зворотної задньої енцефалопатії. Якщо на фоні терапії такролімусом у пацієнта спостерігаються симптоми, характерні для синдрому зворотної задньої енцефалопатії, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, проводять радіологічне дослідження (МРТ - магнітно-резонансну томографію). При підтвердженні діагнозу рекомендується встановити належний контроль артеріального тиску та судом і терміново припинити системний прийом такролімусу. У більшості пацієнтів відбувається повна нормалізація стану після застосування відповідних заходів.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів повідомлялися фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з IEA.

Особливі категорії пацієнтів.

Досвід застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси та хворим з високим імунологічним ризиком (наприклад ретрансплантація, ознаки тест-антигенових антитіл, (PRA)) є обмеженим.

Через наявність у складі препарату лактози не слід застосовувати Такні пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа чи порушенням всмоктування глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Такролімус може спричиняти зорові та неврологічні розлади. Цей вплив може посилюватися при одночасному застосуванні з алкоголем. Вплив такролімусу на здатність керувати автотранспортними засобами та механізмами не вивчався, пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метаболічні взаємодії. Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503A4 ізоензимом (CYP3A4). Супутнє приймання лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу і таким чином зменшити або підвищити рівні такролімусу в крові.

При одночасному застосуванні речовин, що потенційно можуть змінювати метаболізм CYP3A4, суворо рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, та відповідно, при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу, для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Інгібітори метаболізму. Для наступних лікарських засобів клінічно показана можливість збільшення рівня такролімусу у крові.

Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими лікарськими засобами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол і вориконазол, макролідний антибіотик еритроміцин, інгібіторами ВІЛ протеази (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір) або інгібіторами протеази HCV (наприклад, телапревір, боцепревір). Одночасне використання цих речовин може спричинити необхідність зменшувати дози такролімусу майже у всіх пацієнтів.

Слабші взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом і нефазодоном і лікарських засобів, що містять екстракт лимонника (Schisandra sphenanthera), відому як південна магнолія виноградної лози чи південна ягода з п`ятьмя смаками.

У дослідженнях іn vitro наступні речовини були виділені в якості потенційних інгібіторів метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен, тролеандоміцин.

Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол і циклоспорин потенційно можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і тим самим збільшити показники концентрації такролімусу в крові.

Такролімус значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високоафінними до білків крові (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокінетичним лікарським засобом метоклопрамідом, з циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори метаболізму. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити наступні препарати:

сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарських засобів на основі звіробою; при цьому може бути необхідним збільшення дози такролімусу майже у всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також з фенобарбіталом. Підтримуючі дози кортикостероїдів знижуть концентрацію такролімусу в крові.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівні такролімусу в крові.
Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів.

Такролімус - відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно застосовується такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див.розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Для такролімусу було показано, що даний лікарський засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу та обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції.

На даний час накопичені недостатні знання про взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус може потенційно зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та феназону.

Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків..

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, для яких встановлена нефротоксична або нейротоксична дія може збільшити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметазол-триметоприм, НПЗП, ганцикловір або ацикловір).

Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину В та ібупрофену у поєднанні з такролімусом.

Оскільки лікування такролімусом може бути пов'язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому ефект від проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні дія такролімусу зумовлюється зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування
Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, у такий спосіб запобігаючи транскрипції дискретної групи цитокінових генів.

Такролімус - високоактивний імуносупресивний препарат, що доведено лабораторними та клінічними дослідами.

Зокрема, такролімус пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які, в основному, відповідають за відторгнення трансплантата. Такролімус стримує активацію Т-клітин та проліферацію В-клітин, залежну від Т-хелперів, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та гамма-інтерферон) та експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту. При пероральному прийомі капсул такролімусу максимальна концентрація (Сmах) в крові спостерігається приблизно через 1-3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.

Середнє значення біодоступності такролімусу перебуває в діапазоні 20-25 %.

Після перорального застосування (0,3 мг/кг/добу) препарату пацієнтами з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації такролімусу встановлювалися протягом 3 діб. Такролімус у дозі 0,5 мг, 1 мг та 5 мг у формі твердих капсул при його використанні у здорових добровольців показав свою біоеквівалентність за умови застосування відповідної дози.

Швидкість та ступінь абсорбції такролімусу збільшується при його прийомі натще. Одночасне вживання їжі, особливо з високим вмістом жирів, знижує швидкість та ступінь абсорбції такролімусу. Їжа, багата на вуглеводи, має дещо менший вплив на абсорбцію такролімусу.

У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність такролімусу знижувалася при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27 %), максимальної концентрації Сmaх (50 %) та збільшення tmaх (173 %) у нерозведеній крові.

У дослідженні пацієнтів з трансплантатом нирок у стабільному стані при пероральному застосуванні такролімусу одразу після стандартного легкого сніданку вплив на пероральну біодоступність менш виражений. Було відзначено зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (2-12 %) та максимальної концентрації Сmaх (15-38 %) та збільшення tmaх (38-80 %) у нерозведеній крові.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію такролімусу.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату у нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. У зв'язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату у нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системний вплив препарату.

Розподіл та екскреція. Розподіл такролімусу після його внутрішньовенного введення є двофазним. У системному кровотоку такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами, при цьому співвідношення розподілу цільна кров плазмова концентрація становить близько 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується (> 98,8 %) з білками, переважно з сироватковим альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус екстенсивно розподіляється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі цільної крові становить у середньому 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/годину та 6,7 л/годину та 3,9 л/годину відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази є вищим, ніж у дорослих хворих із трансплантатом печінки. Слід взяти до уваги такі фактори, які призводять до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту та білка (призводять до підвищення рівня незв'язаної фракції такролімусу) чи підвищення метаболізму внаслідок прийому кортикостероїдів.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.

Метаболізм та біотрансформація. Такролімус значною мірою метаболізується в печінці, переважним чином печінковим мікросомальним цитохромом Р450-3A4. Крім цього відбувається інтенсивний метаболізм такролімусу в стінках кишечнику.

Виявлено декілька метаболітів. Під час вивчення in vitro було встановлено, що лише один з них має імуносупресивну активність, подібну до такої в такролімусу. Інші метаболіти мають слабку імуносупресивну дію або не мають її взагалі. В системному кровотоку присутній лише один з неактивних метаболітів у невеликій концентрації. Отже метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Екскреція.

Після внутрішньовенного та перорального введення 14С-міченого ізотопу такролімусу встановлено, що основна частка міченого препарату виводиться з фекаліями. Приблизно 2 % препарату виводиться із сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що він практично повністю метаболізується до виведення з організму й основним шляхом елімінації є жовч.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: корпус та кришка твердої капсули кольору слонової кістки, вміст − білий порошок; капсули 1 мг: корпус та кришка твердої капсули білого кольору, вміст − білий порошок; капсули 5 мг: корпус та кришка твердої капсули червоного кольору, вміст − білий порошок.

Термін придатності. 2 роки. Після розкриття пакета зберігати не більше 1 року.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від вологи і світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному пакеті разом із вологопоглинаючим пакетиком у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Лабораторіез Цинфа С.А.

Місцезнаходження. Ронцесваллес Авеню с/н. 31699 Оллокі (Наварра), Іспанія.

Олаз Чіпі, 10, Полігоно Арета, 31620 Хуарте (Наварра), Іспанія.