Ріволев

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Ріволев

(Rivoleve)

Склад

діюча речовина: levetiracetam;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить леветирацетаму 250 мг, 500 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний; повідон K 30; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат.

Склад плівкової оболонки:

таблетки 250 мг: опадрай (85F20694, синій): спирт полівініловий; титану діоксид (Е 171); макрогол 3350; тальк; індигокармін (Е 132);

таблетки 500 мг: опадрай (85F32004, жовтий): спирт полівініловий; титану діоксид (Е 171); макрогол 3350; тальк; заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки 1000 мг: опадрай (85F18422, білий): спирт полівініловий; титану діоксид (Е 171); макрогол 3350; тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 250 мг: продовгуватої форми, синього кольору, розміром 12.9 х 6.0 мм, з одного боку розділені рискою надлому та промарковані надписом «250»;

таблетки 500 мг: продовгуватої форми, жовтого кольору, розміром 16.5 х 7.6 мм, з одного боку розділені рискою надлому та промарковані надписом «500»;

таблетки 1000 мг: продовгуватої форми, білого кольору, розміром 22.7 х 10.7 мм, з одного боку розділені рискою надлому та промарковані надписом «1000».

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер ά-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії на моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від нападів судом на широкому спектрі тваринних моделей, часткових нападів та первинно генералізованих нападів, пов'язаний з істотним запасом безпечності, зокрема, між терапевтичними дозами та дозами, що можуть викликати побічні ефекти. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена щодо як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб'єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівень препарату у плазмі можна передбачити з огляду на пероральну дозу леветирацетаму, виражену у мг/кг маси тіла. Тому контролювати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7).

Всмоктування. Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Пікові концентрації у плазмі (Cmax) досягаються через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через два дні застосування препарату двічі на добу. Пікові концентрації (Cmax) зазвичай становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг двічі на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл. Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв'язуються з білками плазми крові (< 10 %). Об'єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об'єму води в організмі.

Метаболізм. Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту - ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % дози), другий - внаслідок розімкнення піролідинового кільця (0,9 % дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на кон'югацію етинілестрадіолу чи на CYP1A1/2. У високих концентраціях (680 мкг/мл) леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4, однак у концентраціях, приблизно подібних до Cmax після повторного застосування 1500 мг двічі на добу, цей вплив не був біологічно значущим.

Виведення. Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 годин і не залежав від дози, шляху введення чи повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95 % дози, виводилася нирками (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3 % дози.

Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66 % та 24 % дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку.

У літніх пацієнтів період напіввиведення зростає приблизно на 40 % (10-11 годин). Це пов'язано з погіршенням функцій нирок у даної популяції.

Діти віком 6-12 років.

Після застосування разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію, період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс становив 1,43 мл/хв/кг. Після повторного перорального застосування (20-60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (6-12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. Пікові концентрації у плазмі крові досягалися через 0,5-1 годину після прийому дози. Пікові концентрації та площа зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс - 1,1 мл/хв/кг.

Порушення функції нирок.

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В ануричних пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводився 51 % леветирацетаму.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетика леветирацетаму не змінювалася у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю). У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) загальний кліренс був на 50 % нижчим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але це було обумовлено переважно зниженням ниркового кліренсу.

Пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжким порушенням печінкових функцій кліренс креатиніну може не повною мірою відображати тяжкість ниркової недостатності. Тому, якщо кліренс креатиніну становить <60 мл/хв/1,73 м2, підтримуючу добову дозу рекомендується зменшити на 50 %.

Клінічні характеристики.

Показання

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

- парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

- парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;

- міоклонічних судом у дорослих і дітей віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

- первинно генералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих і дітей віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.

Слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (віком від 65 років), а також при тяжких порушеннях функції печінки або нирковій недостатності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон). Необхідно враховувати, що кліренс леветирацетаму на 22 % вищий у дітей, які приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) - препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. Очікується, що інші препарати, що виводяться за допомогою активної канальцієвої секреції, також здатні знижувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не досліджувався, вплив леветирацетаму на інші препарати, що активно секретуються, такі як НПЗП, сульфонаміди та метотрексат, невідомий.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні ЛГ та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину й варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби й варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму. Ступінь всмоктування леветирацетаму не змінювався залежно від прийому їжі, але швидкість всмоктування знижувалась. Даних про взаємодії леветирацетаму з алкоголем немає.

Особливості застосування.

У разі необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та дітей з масою тіла 50 кг та більше - зменшуючи дозу на 500 мг двічі на добу кожні 2-4 тижні; для дітей з масою тіла менше 50 кг зменшення разової дози потрібно здійснювати не більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні 2 тижні).

Пацієнтам із нирковою недостатністю може бути потрібна корекція дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як призначати дозу препарату.

Випадки суїциду, спроб суїциду та суїцидальних думок відмічалися у пацієнтів на тлі лікування леветирацетамом. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Належних даних щодо застосування леветирацетаму вагітним жінкам немає. Результати досліджень на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Леветирацетам не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків абсолютної необхідності. Як і у разі застосування інших протиепілептичних препаратів, фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене в третьому триместрі (до 60 % вихідної концентрації до вагітності). Припинення застосування протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може зашкодити вагітній та плоду.

Леветирацетам проникає у грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами не проводили. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість і інші симптоми, пов'язані із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними при занятті діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад, при керуванні автомобілем або роботі з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки приймають внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі. Добову дозу розподіляють на два однакових прийоми.

Монотерапія

Монотерапію у дорослих і дітей віком від 16 років варто починати з дози 500 мг (по 250 мг х 2 рази на добу). Через 2 тижні дозу можна збільшити до початкової терапевтичної - 1000 мг (по 500 мг х 2 рази на добу). В подальшому дозу можна збільшувати на 250 мг двічі на добу кожні два тижні залежно від клінічної відповіді. Максимальна добова доза становить 3000 мг (1500 мг х 2 рази на добу).

Додаткова терапія

Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Як додаткову терапію у дітей віком від 6 років варто починати з дози 10 мг/кг маси тіла х 2 рази на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг двічі на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Лікування дітей з масою тіла 25 кг або менше бажано розпочинати з розчину леветирацетаму для перорального застосування 100 мг/мл.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування здійснюють за схемою, наведеною для дорослих.

Дорослим та дітям віком від 12 років з масою тіла більше 50 кг лікування слід починати з дози 1000 мг (500 мг х 2 рази на добу). Залежно від клінічної картини і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної - 1500 мг х 2 рази на добу. Змінювати дозу на 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2-4 тижні.

Оскільки леветирацетам виводиться з організму нирками, при призначенні препарату пацієнтам із нирковою недостатністю й пацієнтам літнього віку дозу слід коригувати залежно від рівня кліренсу креатиніну (КК).

КК для чоловіків можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

КК для жінок можна розрахувати, помноживши отримане значення на коефіцієнт 0,85.

Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

Таблиця 1

Режим дозування при нирковій недостатності у дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг.

1У перший день лікування рекомендується прийом насичувальної дози 750 мг.

2Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.

Для дітей, у тому числі немовлят, застосовують таку формулу (формула Шварца):

У доношених немовлят віком до 1 року ks=3D 0,45; у дітей віком до 13 років: у дівчат ks=3D 0,55; у хлопців ks=3D 0,7.

Таблиця 2

Рекомендації щодо корекції дози для дітей із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг.

1У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг.

2Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5-10 мг/кг.

Для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73м2 добову підтримуючу дозу рекомендовано знизити на 50 %.

Діти.

Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років у зв'язку з відсутністю даних з безпеки й ефективності препарату. Вікові обмеження, зумовлені формою захворювання, надані у розділі «Показання». Дітям, маса тіла яких менше 25 кг, застосовують препарат у формі орального розчину, 100 мг/мл, у комплекті з дозуючим пристроєм.

Передозування

Симптоми: сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, сплутаність свідомості, кома.

Лікування: прийом активованого вугілля й промивання шлунка. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводять симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 %).

Побічні реакції

Нижче наведено побічні реакції, відзначені у ході контрольованих клінічних досліджень.

Дуже часті побічні реакції (≥ 10 %).

Загальні розлади: астенія.

Порушення з боку нервової системи: сонливість/втома.

Часті побічні реакції (≥ 1 %, <10 %).

Порушення з боку крові: тромбоцитопенія.

Порушення з боку ШКТ: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

Порушення з боку нервової системи: амнезія, атаксія, судоми, запаморочення, головний біль, гіперкінезія, тремор, порушення рівноваги, розлади уваги, порушення пам'яті.

Психічні розлади: агресія, збудження, депресія, емоційна лабільність/зміни настрою, ворожість, безсоння, дратівливість, нервозність, розлади особистості, аномальні думки.

Розлади харчування та обміну речовин: aнорексія, збільшення маси тіла. Ризик анорексії зростає при супутньому застосуванні топірамату з леветирацетамом.

Порушення з боку органів слуху та рівноваги: вертиго.

Порушення з боку органів зору: диплопія, розмитість зору.

Порушення з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: міалгія.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: випадкові травми.

Iнфекції та інвазії: iнфекції, назофарингіт.

Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: посилення кашлю.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: екзема, свербіж, висипання.

Окрім побічних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та вказаних вище, у постмаркетинговому періоді спостерігалися нижчезазначені небажані явища. Через недостатність даних встановити їх частоту неможливо.

Небажаними явищами, найбільш часто відзначеними у постмаркетинговому періоді, були порушення з боку нервової системи та психічні розлади.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, панцитопенія (у деяких випадках із пригніченням кісткового мозку).

Психічні розлади: aномальна поведінка, гнів, збудження, сплутаність свідомості, галюцинації, психічні розлади, суїцид, спроби суїциду та суїцидальні думки.

Порушення з боку нервової системи: парестезія, хореоатетоз, дискінезія.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема та алопеція; в кількох випадках алопеції відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

Порушення з боку ШКТ: панкреатит.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: гепатит, печінкова недостатність.

Відхилення від норми, виявлені в ході лабораторних досліджень: патологічні результати печінкових проб, зменшення маси тіла.

Термін придатності

36 місяців

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі 15- 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

№ 30 (10х3): по 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері; по 3 блістери у картонній коробці;

№ 60 (10х6): по 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Рівофарм СА/Rivopharm SA

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Центро Інсема, 6928 Манно, Швейцарія/Centro Insema, 6928 Manno, Switzerland