Репаглинид

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

РЕПАГЛІНІД

(REPAGLINIDE)

Состав

действующая речевина:репаглинид;

1 таблетка содержит репаглиниду 0,5 мг или 1 мг, или 2 мг;

вспомогательные вещества: меглумин; полоксамер; повидон; глицерин 85%; этанол, безводный; кальцию гидрофосфат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный; калию палакрилин; магнию стеарат; железа оксид желт(Е 172) (лишь для таблеток по 1 мг и по 2 мг).

Врачебная форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична группа. Гипогликемические препараты за исключением инсулинов.
Код АТС А10В Х02.

Клинические характеристики.

Показание

Сахарный диабет ІІ типа(инсулинонезалежний сахарный диабет, ІНЗЦД), когда с помощью диеты, снижения массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови.

Применение репаглиниду в комбинации из метформином или тиазолидиндионами также показано больным сахарным диабетом ІІ типа, в которых не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии приемом этих препаратов отдельно. Лечение следует начинать как дополнение к диете или физическим нагрузкам, чтобы снизить предопределенный приемами еды уровень глюкозы в крови.

Противопоказание

§ Известная гиперчувствительность к репаглиниду или к любому компоненту препарата Репаглінід.

§ Сахарный диабет И типа(инсулинозависимый сахарный диабет, ІЗЦД), негативный для С-пептид диабет.

§ Диабетический кетоацидоз с наличием или отсутствием коматозного состояния.

§ Тяжелые нарушения функции печенки.

§ Совместимое приложение из гемфиброзилом.

Способ применения и дозы

Репаглінід принимают вовнутрь перед каждым основным приемом еды(то есть препрандиально), при этом индивидуально подбирают дозу, чтобы оптимизировать контроль гликемии. Кроме самоконтроля пациентом уровня глюкозы в крови и моче, врач периодически должен проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови больных для того, чтобы определить минимальную эффективную дозу препарата. Уровень гликозилеваного гемоглобина также является информативным показателем при мониторинге реакции больного лечением. Проведение периодического мониторинга необходимо для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови меньше нижний допустимый уровень(то есть первичной недостаточности), а также для выявления отсутствия соответствующего снижения уровня глюкозы в крови после эффективного начального периода лечения(то есть вторичной недостаточности).

Препарат обычно принимают за 15 хв к еде, однако время приема может варьировать: препарат можно принимать непосредственно перед едой или за 15-30 минуты перед едой. Если больной пропустил прием еды(или имел дополнительный прием еды), он должен соответственно пропустить(или прибавить) прием дозы препарата.

Начальная доза

Подбор доз препарата осуществляет врач в соответствии с реакцией больного, который определяется за уровнем глюкозы в крови. Больным, которые раньше не получали гипогликемических препаратов, рекомендуется начинать с дозы 0,5 мг на каждый прием еды. Подбор дозы начинают через один-два недели(срок определяется за реакцией больного лечением). Если больной принимал другое пероральное средство, то начальная доза, которая рекомендуется, представляет 1 мг.

Поддерживающая терапия

Максимальная рекомендованная разовая доза перед основными приемами еды представляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.

Перевод больных из приема других пероральных гипогликемических препаратов

Больных можно сразу перевести из других пероральных сахароснижающих препаратов на прием репаглиниду. Точного соотношения между дозами репаглиниду и других пероральных сахароснижающих препаратов не установлено. Максимальная рекомендованная начальная доза для больных, которых переводят на прием репаглиниду, представляет 1 мг перед приемом еды.

Комбинированная терапия

Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется приемом метформину или репаглиниду, эти препараты можно принимать одновременно. Стартовая доза репаглиниду такова же, как и при монотерапии. Дозу каждого препарата следует подбирать, основываясь на изменениях концентрации глюкозы в крови.

Побочные реакции

Чаще всего встречаются побочные эффекты, связанные с изменениями уровня глюкозы в крови, то есть гипергликемия и гипогликемия. Частота возникновения таких реакций зависит как от особенностей лечения, так и от индивидуальных особенностей больного : привычки в питании, дозы препарата, уровень физических нагрузок, стресс.

Нарушение обмена веществ

После приема репаглиниду, как и других сахароснижающих препаратов, могут возникать гипогликемические реакции. Обычно это реакции умеренной степени, которые легко купировать с помощью употребления углеводов. В более тяжелых случаях может возникнуть необходимость во вливании глюкозы. Как и при любой сахароснижающей терапии, развитие этих реакций зависит от индивидуальных факторов. По данным маркетинговых исследований, случаи гипогликемии были зарегистрированы у больных, которые получали комплексную терапию из метформином или тиазолиндионом.

Желудочно-кишечные расстройства

В исследованиях были отмечены такие желудочно-кишечные расстройства, как боль в животе, пронос, тошнота, блюет, запор. Частота и выраженность этих симптомов не отличались от тех, которые наблюдались при применении других пероральных стимуляторов секреции инсулина.

Заболевание кожи и подкожной клетчатки

Реакция гиперчувствительности к препарату может оказываться в виде покраснения, зуда и крапивницы. При этом не следует подозревать наличие перекрестной аллергии на сульфонилсечевину, поскольку эти препараты имеют разную химическую структуру.

Нарушение остроты зрения

Колебание уровня глюкозы в крови может привести к временным нарушениям остроты зрения, особенно в начале лечения. Такие нарушения были отмечены в незначительном количестве случаев после начала лечения репаглинидом. По данным клинических исследований, в ни одном такому случаю лечения препаратом не было прекращено.

Нарушение функции печенки

При лечении репаглинидом были отмечены единичные случаи повышения активности печеночных ферментов. В большинстве случаев оно было умеренным и кратковременным. Лишь небольшое количество больных были вынуждены прервать лечение препаратом через повышение активности печеночных ферментов. В единичных случаях были зарегистрированы тяжелые нарушения функции печенки, однако считается, что они не были вызваны приемом препарата.

Кардиоваскулярные расстройства

Діабет ІІ типа связан с повышением риска возникновения кардиоваскулярной патологии. В одном эпидемиологическом исследовании было выявленное повышение риска развития острого коронарного синдрома у больных, которые получали репаглинид, в сравнении из метформином или акарбозой. Однако причинно-следственной связи при этом установлено не было.

Передозировка

Как и в случае с другими гипогликемическими пероральными средствами, передозировка этого препарата может привести к развитию симптомов гипогликемии - головокружения, потливости, тремору, головной боли и др.

При возникновении этих симптомов следует принять меры, направленные на нормализацию уровня глюкозы в крови, таких как прием углеводов.

При более тяжелой гипогликемии, которая сопровождается судорогами, потерей сознания или коматозным состоянием, следует ввести глюкозу внутривенно.

Применение в период беременности или кормления груддю

Исследований относительно применения репаглиниду беременным и женщинам, которые кормят груддю, не проводилось. Вот почему нельзя оценить безопасность его приложения беременным женщинам. Репаглінід не имеет тератогенного действия.

Деть

Репаглінід не рекомендуется применять детям(в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности та/або эффективности в этой группе больных.

Особенности применения

Репаглінід назначают в случаях неудовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови с помощью диеты и физических нагрузок.

Репаглінід, как и другие стимуляторы секреции инсулина, может повлечь развитие гипогликемии. При комбинированном лечении риск возникновения гипогликемии повышается. Если больной, в которого с помощью пероральных сахароснижающих препаратов достигнутая стабилизация контроля гликемии, поддается стрессу(лихорадка, травма, инфекционные заболевания или оперативные вмешательства), то у него могут возникнуть нарушения этого контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость прервать прием репаглиниду и временно перейти на введение инсулина.

Во многих больных с увеличением периода приема пероральных сахароснижающих препаратов уменьшается их гипогликемический эффект. Это может быть связано с обострением диабета или со снижением реакции организма на препарат. Этот феномен называется вторичной недостаточностью; ее следует отличать от первичной недостаточности, при которой больной не реагирует на препарат, принятый впервые. Прежде чем поставить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попробовать изменить дозу, а также проверить тщательность сдержки больным рекомендаций относительно режима питания и физических нагрузок.

Подбор доз ослабленным и истощенным больным следует проводить особенно тщательным образом, чтобы предотвратить развитие гипогликемии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Особенные группы больных

Печеночная недостаточность. При приеме обычных доз у больных с нарушениями функции печенки концентрация репаглиниду и его метаболитив может быть выше, чем у больных с нормальной функцией печенки. Тому, назначая препарат больным с нарушенной функцией печенки необходимо соблюдать осторожность(см. раздел "Противопоказания"). Следует увеличить интервалы при подборе дозы для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного(см. раздел "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность. Хотя корреляция между уровнем репаглиниду и клиренсом креатинина слаба, клиренс этих соединений в плазме крови больных с тяжелой почечной недостаточностью снижается. Поскольку у больных диабетом, усложненным почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы препарата(см. раздел "Фармакокинетика").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

При гипогликемии у больных могут снижаться способность концентрировать внимание и скорость реакции. Это представляет определенный риск при управлении транспортными средствами или механизмами.

Больным следует принимать предупредительные меры для предотвращения гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех, у кого ослабленные симптомы-предсказатели гипогликемии, или тех, у кого часто возникают эпизоды гипогликемии. Следовательно следует оценить целесообразность управления транспортными средствами вообще.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Как известно, некоторые препараты могут влиять на обмен глюкозы. Это следует учитывать при подборе доз препарата Репаглінід.

В метаболизме репаглиниду в основном участвуют ферменты CYP2C8 и CYP3А4. Репаглінід активно приходит в клетки печенки за участием белка, которая транспортирует органические анионы(ОАТР1В-organic anion transporting protein). Известно, что наиболее важным ферментом метаболизма репаглиниду является CYP2C8. В то же время блокирование CYP2C8 приводит к незначительному снижению метаболизма репаглиниду, поскольку при этом повышается относительный взнос CYP3А4. Соответственно метаболизм и клиренс репаглиниду могут изменяться при приеме препаратов, которые ингибують активность или индуктируют синтез ферментов семейства цитохромов Р450. Особенную осторожность следует проявлять при приеме репаглиниду одновременно с ингибиторами CYP2C8 и CYP3А4. Препараты, что ингибують ОАТР1В(например циклоспорин), могут также повышать концентрацию репаглиниду в плазме крови.

Нижеперечисленные препараты могут усиливать та/або пролонгировать гипогликемический эффект репаглиниду.
Гемфіброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, другие противодиабетические средства, ингибиторы моноаминоксидази(МАО), неселективные бета-адреноблокатори, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента(АПФ), салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.

Было выявлено, что после одновременного приема два раза на день 600 мг гемфиброзилу(ингибитору CYP2C8) и репаглиниду(0,25 мг один раз на день) значения площади под кривой "концентрация репаглиниду - время"(AUC) увеличилось у 8,1 раза, а его максимальная концентрация(Cmax) в крови - у 2,4 раза. Длительность его полувыведения(t½) из крови увеличилась от 1,3 часа до 3,7 часа, которые могут усиливать и пролонгировать сахароснижающее действие репаглиниду. Одновременное применение гемфиброзилу и репаглиниду противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

После одновременного приема два раза на день по 160 мг триметоприму(слабого ингибитора CYP2C8) и репаглиниду(0,25 мг один раз на день) значения площади под кривой "концентрация репаглиниду - время" увеличилось у 1,6 раза, его Cmax - у 1,4 раза, а t½ - у 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови выявлено не было. Прием субтерапевтических доз репаглиниду не вызывал фармакодинамичного эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации была установлена для репаглиниду в дозе не выше 0,25 мг, а триметоприму - в дозе 320 мг, одновременный прием этих препаратов следует проводить с осторожностью. Если будет принято решение о необходимости лечения комбинацией этих препаратов, то следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы у крови, а также клинического состояния больного.

Рифампіцин, мощный индуктор CYP3А4 и CYP2C8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглиниду. Прием в течение семи дней рифампицину в дозе 600 мг с добавлением на седьмой день репаглиниду(4 мг один раз на день) приводит к уменьшению площади под кривой "концентрация репаглиниду - время" на 50 % (результат комбинированной индукции и ингибування). Если репаглинид будут принимать через 24 часы после приема последней дозы рифампицину, значения площади под кривой "концентрация репаглиниду - время" уменьшится на 80 % (результат индукции).

При одновременном лечении рифампицином и репаглинидом необходимо подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в такие сроки, : в начале приема рифампицину(острое ингибування), через несколько дней приема рифампицину(комбинированная индукция и ингибування), после прекращения приема рифампицину(только индукция) и через одну неделю после прекращения приема рифампицину, когда пройдет его индуктивный эффект.

Прием два раза на день по 200 мг кетоконазолу(мощный ингибитор CYP3А4) одновременно с репаглинидом(4 мг один раз на день) увеличивает значение площади под кривой "концентрация репаглиниду - время" у 1,2 раза, а Cmax - у 1,6 раза; при этом профиль концентрации глюкозы изменяется менее чем на 8 %.

Совместимое приложение 100 мг итраконазолу(ингибитор CYP3А4) приводит к увеличению у 1,4 раза значения площади под кривой "концентрация репаглиниду - время". Существенных изменений уровня глюкозы в крови не происходит.

После приема два раза на день по 250 мг кларитромицину(ингибитор CYP3A4) и репаглиниду(0,25 мг один раз на день) значения площади под кривой "концентрация репаглиниду - время" увеличивается у 1,4 раза, Cmax - у 1,7 раза. При этом значение площади под кривой "концентрация инсулина в сыворотке крови - время" увеличивается у 1,5 раза(Cmax - у 1,6 раза). Механизм этого взаимодействия пока не выяснен.

Циклоспорин(100 мг), который является ингибитором цитохрома 3А4(CYP3A4) и мощным ингибитором ОАТР1В, у 1,8 раза повышает максимальную концентрацию репаглиниду и у 2,5 раза увеличивает площадь под кривой.

b- адреноблокатори могут маскировать симптомы гипогликемии.

Одновременный прием циметидину, нифедипину, эстрогену или симвастатину(субстраты CYP3A4) из репаглинидом существенно не влияет на значение показателей его фармакокинетики.

Известно, что репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарину. Поэтому при применении этих средств одновременно с репаглинидом не нужно подбирать дозу.

Нижеперечисленные препараты могут ослаблять гипогликемический эффект репаглиниду.
Пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, тиазиди, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. Одновременный прием пероральных контрацептивов(етинилестрадиол/левоноргестрел) существенно не влияет на общую биодоступность репаглиниду, хотя при этом пек его концентрации достигается раньше. Репаглінід значимо не влияет на биодоступность левоноргестрелу, хотя его влияние на биодоступность етинилестрадиолу не исключено.

При назначении или отмене этих препаратов у больных, которые принимают репаглинид, необходимо тщательным образом контролировать изменения уровня гликемии.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Репаглінід - быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. Репаглінід быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект препарата зависит от количества функционирующих b- клеток, которые сохранились в островках железы.

Репаглінід закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране b- клеток специальным белком. Это вызывает деполяризацию b- клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, которое увеличивает вход в клетку ионов кальция, которые стимулируют секрецию инсулина.

У больных диабетом ІІ типа повышение концентрации инсулина в крови происходит в течение 30 минут после приема вовнутрь репаглиниду. Это снижает уровень глюкозы в крови в течение всего периода усвоения принятой еды. Концентрация репаглиниду в плазме крови быстро снижается, его низкий уровень отмечается у больных диабетом ІІ типа в течение 4 часов после его приема. После приема от 0,5 до 4 мг репаглиниду больными диабетом ІІ типа было показано дозозависимое снижение концентрации глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид перед едой(препрандиальний прием). Препарат обычно принимают за 15 хв к еде, однако время приема может варьировать: препарат можно принимать непосредственно перед едой или за 15-30 минуты перед едой.

Фармакокинетика.

Репаглінід легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, который приводит к быстрому повышению концентрации препарата в плазме крови. Пек концентрации препарата в плазме крови наступает через 1 час после приема. После достижения пика уровень концентрации препарата в плазме быстро снижается, и репаглинид елиминуеться в течение 4 - 6 часов. Время полувыведения складывает приблизительно 1 час. Фармакокинетика репаглиниду характеризуется средней абсолютной биодоступностью(63 %, коэффициент вариации 11 %), низким объемом распределения(30 л, что отвечает распределению во внутриклеточной жидкости) и быстрой элиминацией из крови. В клинических исследованиях была отмечена высокая(60 %) вариабельнисть концентрации репаглиниду в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого к умеренному(35 %). Поскольку подбор дозы репаглиниду основывается на клинической реакции больного, высокая вариабельнисть у разных больных не влияет на эффективность препарата.

Почечная недостаточность

У больных диабетом ІІ типа с разной степенью тяжести почечной недостаточности определяются показатели фармакокинетики репаглиниду после приема одной дозы, а также в стабильном состоянии. У больных с нормальной функцией почек и с ее нарушениями легкой и средней степени значения площади под кривой "концентрация репаглиниду - время" и Cmax одинаковы(соответственно, 56,7 нг/ (мл/год) и 57,2 нг/ (мл/год); 37,5 нг/мл и 37,7 нг/мл). У больных с выраженным снижением функции почек значения этих показателей немного повышены(98,0 нг/ (мл/год) и 50,7 нг/мл). Однако была выявлена слабая корреляция между уровнем репаглиниду и клиренсом креатинина. Для больных с дисфункцией почек не обязательно подбирать начальную дозу репаглиниду. Следующее повышение доз у больных диабетом ІІ типа с тяжелыми нарушениями функции почек или почечной недостаточностью, которая нуждается гемодиализа, следует проводить с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Известно, что у больных с нарушениями функции печенки умеренной и тяжелой степени концентрация в сыворотке крови общего и свободного репаглиниду более высока и хранится дольше, чем у здоровых лиц(площадь под кривой "концентрация репаглиниду - время" в здоровых - 91,6 нг/ (мл×год), у больных - 368,9 нг/ (мл×год); Cmax в здоровых - 46,7 нг/мл, у больных - 105,4 нг/мл). Значение площади под кривой "концентрация репаглиниду - время"(AUC) коррелируют с уровнем клиренса кофеина. Принимая обычные дозы, больные с нарушениями функции печенки поддаются влиянию высших концентраций репаглиниду и его метаболитив, чем здоровые лица. Поэтому больным с нарушениями функции печенки репаглинид следует применять с осторожностью. При применении доз следует увеличить интервалы для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного.

Репаглінід легко связывается(98 %) с белками плазмы крови больных.

Прием репаглиниду непосредственно перед едой, за 15 хв или 30 хв к еде или натощак существенно не влияет на значение показателей фармакокинетики. Репаглінід полностью метаболизуеться в основном при участии ферментов CYP2C8 и CYP3А4. Его метаболити не вызывают клинически значимой гипогликемии.

Репаглінід и его метаболити выделяются в основном с желчью. Небольшая фракция(приблизительно 8 %) введенной дозы оказывается в моче в виде метаболитив, менее 2 % принятых дозы - в калении.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства

таблетки по 0,5 мг: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с надписью "J" на одной стороне и "0.5" - на другой стороне;

таблетки по 1 мг: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с надписью "J" на одной стороне и "1" - на другой стороне, допускается наличие темно-желтых крапинок на поверхности;

таблетки по 2 мг: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с надписью "J" на одной стороне и "2" - на другой стороне, допускается наличие темно-желтых крапинок на поверхности.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Джубілант Дженерікс Лімітед / Jubilant Generics Limited.

Местонахождение

Село Сікандарпур, Бхаінсвал, Шоссе Руркі-Дехрадун, Бхагванпур, Район Руркі Харідвар, Уттаракханд, ІН- 247661, Индия/ Village Sikandarpur, Bhainswal, Roorkee - Dehradun highway, Bhagwanpur, Roorkee District Haridwar, Uttarakhand, IN - 247661, India.