Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РЕКОМБІНАТ

(RECOMBINATE)

Состав

действующее вещество: octocog alfa;

1 флакон содержит:

250 МО* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокогу альфа, что после разведения представляет приблизительно 25 МО/мл октоког альфа;

500 МО* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокогу альфа, что после разведения представляет приблизительно 50 МО/мл октоког альфа;

1000 МО* фактора коагуляции крови человека VIII рекомбинантного, октокогу альфа, что после разведения представляет приблизительно 100 МО/мл октоког альфа;

* активность(в международных единицах) определяется с использованием хромогенной количественной пробы сравнительно с внутренним стандартным образцом, который отвечает стандарту ВОЗ; удельная активность представляет приблизительно 4000-8000 МО/мг белка.

вспомогательные вещества: альбумин человека; натрию хлорид; гистидин; макрогол 3350; кальцию хлорид, дигидрат; кислота хлористоводородная; натрию гидроксид.

Врачебная форма. Порошок и растворитель для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого или слегка желтого цвета или хрупкая масса в сухом виде; прозрачный или слегка опалесцентний раствор бесцветен или бледно-желтого цвета, фактически без механических включений в возобновленном виде.

Фармакотерапевтична группа. Гемостатические препараты. Фактор коагуляции крови VIII.

Код АТХ. В02В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

У больных гемофилией при инфузии фактора VIII он связывается с фактором Віллебранда в системе кровообращения пациента.

Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, убыстряя превращение фактора X на активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. После этого тромбин превращает фиброген в фибрин и формируется фибриновий сгусток. Гемофилия А - это связан со статью наследственное расстройство свертывания крови в результате сниженных уровней активности фактора VIII :С, что вызывает профузни кровотечения в суставах, мышцах или внутренних органах, которые возникают спонтанно или в результате случайной или хирургической травмы. Уровни фактора VIII в плазме увеличиваются с помощью заместительной терапии, благодаря которой временно корегуеться дефицит фактора VIII и склонность к кровотечению.

Рекомбінат исследовался при участии 71 ранее не леченых детей. Средний возраст пациентов на момент первой инфузии Рекомбінату представлял 10 месяцы(от 2 дней до 50 месяцев). Препарат хорошо переносился и не вызывал значительных краткосрочных побочных эффектов. Клиническая эффективность была сравнима с эффективностью других молекул фактора VIII полной длины как при лечении острых кровоизлияний, так и для хирургической профилактики(10 субъекты проходили хирургические операции). Длительное наблюдение за исследуемыми выявило появление связанных с препаратом побочных реакций при применении 0,86/1000 инфузии, при этом не было ни одной серьезной или угрожающей для жизни пациента.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні исследования при участии 69 пациентов, которые раньше не проходили лечения, показали, что среднее время полувыведения Рекомбінату представляет 14,6 ± 4,9 часа(n =3D 67), который статистически незначительно отличается от аналогичных параметров получаемого из плазмы антигемофильного фактора(человека) Гемофіл М(pdАГФ). Среднее время полувыведения Гемофілу М представляло 14,7 ± 5,1 часы(n =3D 61). Фактическое исходное возобновление Рекомбінату после инфузии дозы 50 МО/кг представляло 123,9 ± 47,7 МО/децилитр(n =3D 23), что значительно больше фактическое исходное возобновление Гемофілу М, который представляет 101,7 ± 31,6 МО/децилитр(n =3D 61). Однако рассчитанное отношение фактического возобновления к предусмотренному возобновлению(то есть 2 % увеличения активности фактора VIII/МО rAHF/кг массы тела) для Рекомобінату(121,2 ± 48,9 %) подобное к Гемофілу М(123,4 ± 16,4 %).

В целом были проведены 494 исследования возобновления при участии 68 пациентов, которые не проходили лечения. 220 исследования было проведено, когда пациенты лечились от кровотечения; среднее(± стандартное отклонение) фактическое возобновление представляло 70,0(± 37,9) МО/децилитр(n =3D 208) (четыре случая были исключены из анализа как таковые, что имеют резко отличные значения). Значительные колебания связаны с широким диапазоном введенных доз - от 13,8 до 103,2 МО/кг(среднее значение ± стандартное отклонение 36,0 ± 16,2 и медиана 30,2 МО/кг). Для учитывания переменных разовых доз были вычислены отношения фактических/предусмотренных возобновлений, которые представляли 1,0 ± 0,3.

В целом было проведено 68 исследования возобновления, когда пациенты получали контрольную инфузию для продолжения лечения предварительно существующего кровотечения. Фактический уровень возобновления фактора VIII был откорректирован относительно уровня фактора VIII к инфузии. Среднее фактическое возобновление(± среднее отклонение) представляло 88,6(± 38,2) МО/децилитр(n =3D 66) (два возобновления были исключены из анализа как таковые, что имеют резко отличные значения). Широкий диапазон доз - от 18,5 до 85,7 МО/кг(среднее значение ± стандартное отклонение 38,6 ± 15,9 и медиана 32,1 МО/кг) - дает в результате существенные колебания в получаемых значениях возобновления. Среднее отношение(± стандартное отклонение) фактического/предусмотренного возобновления представляло 1,0(±0,3) с медианой 1,0.

В целом было проведено 214 исследований возобновления при участии пациентов в стабильном состоянии, в котором среднее фактическое возобновление представляло 71,6 ± 29,7 МО/децилитр(n =3D 209) (пять возобновлений были исключены из анализа как таковые, что имеют резко отличные значения). Диапазон доз - от 10,4 до 68,1 МО/кг(среднее значение ± стандартное отклонение 38,0 ± 12,7 и медиана 36,1 МО/кг). Среднее отношение(± стандартное отклонение) фактического/предусмотренного возобновления представляло 1,0 ±0,3.

Клинические характеристики

Показание

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А(врожденный дефицит фактора VIII).

Препарат предназначен для лечения взрослых и детей любого возраста.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, которое входит в состав препарата, или к белкам крупного рогатого скота, мышей и хомяков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие препарата Рекомбінат с другими лекарственными средствами неизвестно.

Особенности применения

В некоторых случаях при введении Рекомбінату возникали тяжелые аллергические реакции. Следует соблюдать осторожность при применении препарата больным с известной гиперчувствительностью к белкам крупного рогатого скота, мышей и хомяков. Тяжелые аллергические реакции являются противопоказанием для применения препарата Рекомбінат. Пациенты нужно проинформовати о ранних признаках реакции гиперчувствительности, такие как крапивница, генерализуемая крапивница, сжатие в участке грудной клетки, одышка, гипотония и анафилаксия. При возникновении аллергической или анафилактической реакции надо немедленно прекратить введение препарата и начать общие противошоковые мероприятия. Должны быть доступные средства для лечения анафилактических реакций.

Если после введения необходимых доз препарата уровень АГФ в плазме не достигает рассчитанных значений, нужно провести лабораторные тесты для определения присутствия ингибиторов АГФ.

Образование нейтрализующих антител(ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении больных гемофилией А. Этими ингибиторами обычно являются иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагуляцийной активности фактора VIII, которые выражаются в единицах Бетезда на 1 мл плазмы с использованием модифицированного Бетезда-аналізу. Риск образования ингибиторов находится в определенной связи с масштабом влияния фактора VIII(при этом он максимален в первые 20 дни влияния) и другими генетическими и экологическими факторами. В редких случаях ингибиторы могут образоваться после первых 100 дни лечение. Потом больше чем 100 дни лечения были случаи рецидива ингибитора(с низким титром) в случае перехода из одного препарата рекомбинантного фактора VIII на другой в ранее леченых пациентов, в которых в анамнезе наблюдалось возникновение ингибитора.

Нужно вести тщательное наблюдение за пациентами, которые проходят лечение рекомбинантным фактором свертывания крови VIII, относительно образования ингибиторов путем проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных анализов.

В интересах пациентов рекомендуется, если это возможно, при каждом введении препарата Рекомбінат записывать название и номер серии(партии) препарата.

Это лекарственное средство содержит 1,5 ммоль натрию на флакон. Это стоит учитывать пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете.

Деть

Предостережение и меры безопасности для детей не отличаются от таких для взрослых.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Влияние фактора VIII на репродуктивность лабораторных животных не изучалось. Принимая во внимание низкую частоту заболевания женщин на гемофилию А, отсутствующий опыт применения фактора VIII во время беременности и кормления груддю. Поэтому фактор VIII следует назначать во время беременности и кормления груддю, лишь если есть четкие показания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствующая информация о влиянии на способность руководить автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование

Дозирование и длительность заместительной терапии зависят от серьезности нарушения гемостатической функции, места и масштабов кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Лечение должен проводить врач, который имеет опыт в лечении нарушений свертывания крови. За возможности следует обеспечить измерение концентрации антигемофильного фактора(АГФ) в плазме.

Количество единиц фактора VIII, который вводится, выражается в международных единицах(МО), которые связаны с текущим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается или в процентах(относительно нормальной человеческой плазмы), или в международных единицах(относительно международного стандарта фактора VIII в плазме). Одна международная единица(МО) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1мл нормальной человеческой плазмы.

Ожидаемый in vivo уровень роста фактора VIII, выраженный в МО/децилитр плазмы или в % (процентах) от нормы, можно оценить путем умножения введенной дозы на кг массы тела(МО/кг) на два процента.

Примеры расчета :

Пример для взрослого с массой тела 70 кг:

Или

Для длительной профилактики кровотечений у больных с тяжелой формой гемофилии А в некоторых случаях могут быть необходимы более короткие интервалы между введением или высшие дозы чем обычно: от 20 до 40 ОТ фактора VIII на 1 кг массы тела с интервалом от 2 до 3 дней.

Расчет нужной дозы для ребенка с массой тела 40 кг:

Тщательный расчет дозы для заместительной терапии особенно важен в случаях масштабной хирургической операции или угрожающих для жизни кровотечений. Хотя дозу можно рассчитать с использованием вышеприведенных формул, рекомендуется, если это возможно, провести соответствующие лабораторные анализы, в том числе серию количественных анализов определения АГФ в плазме пациента через регулярные интервалы времени, чтобы убедиться в достижении и поддержании адекватных уровней АГФ. Если уровни АГФ в плазме не достигают ожидаемых значений или если кровотечение не удается остановить введением адекватной дозы, необходимо провести соответствующие лабораторные анализы для выявления присутствия ингибитора фактора VIII. При проведении соответствующих лабораторных анализов можно количественно определить присутствие ингибитора фактора VIII в виде нейтрализованных международных единиц АГФ на 1 мл плазмы(единицы Бетезда) или общий оцениваемый объем плазмы. Если уровни присутствия ингибитора представляют менее 10 единиц Бетезда на 1 мл, введение дополнительного АГФ может нейтрализовать ингибитор. После этого введения дополнительных международных единиц АГФ должно дать предусмотренный ответ. В этой ситуации нужен контроль уровней АГФ путем проведения количественных лабораторных анализов. При титрах ингибитора выше 10 единицы Бетезда на 1 мл остановка кровотечения с помощью АГФ может быть невозможной или нецелесообразной через необходимость введения слишком большой дозы.

Количество и частота введения всегда должны определяться клинической эффективностью в каждом отдельном случае.

Рекомбінат можно также вводить для профилактики(кратковременной и длительной) кровотечению в соответствии с указаниями врача на индивидуальной основе.

Приведенную в таблице 1 схему дозирования можно использовать как ориентир в случае применения как взрослым, так и детям.

Таблица 1

Данные представляют пиковую активность АГФ для пациентов с ожидаемым средним временем полураспада фактора VIII. Если это будет признано за необходимое, пик активности следует измерять в течение получаса после приема. Для пациентов из относительно коротким периодом полураспада фактора VIII необходимо увеличить дозу та/або частоту приема.

Каждый флакон Рекомбінату промаркировал относительно антигеморрагического фактора(Рекомбінат), активность Рекомбінату выражается в ОД на флакон.

Оценка эффективности ссылается на стандарт ВОЗ относительно Фактора VIII : С. Концентрат. Исследования показали, что с целью достижения высокой точности уровней активности, такой анализ эффективности следует проводить с использованием пластиковых пробирок и пипеток вместе с субстратом, который содержит достаточные уровни фактора Віллебранда.

Для долговременной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А обычными дозами являются 20 до 40 ОТ фактора VIII на килограмм массы тела, которые вводят с интервалом от 2 до 3 дней.

Пациенты должны находиться под наблюдением для определения развития ингибиторов фактора VIII. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигается или кровотечение не контролируется с соответствующей дозой, следует выполнить исследование для определения наличия ингибитора фактора VIII. Для пациентов с высоким уровнем ингибитора терапия с фактором VIII может быть неэффективной, потому нужно рассмотреть другие виды лечения.

Способ применения

Препарат следует вводить внутривенно после разведения с помощью растворителя, который добавляется. Разведенный препарат не следует хранить в холодильнике. Рекомендуется вводить Рекомбінат при комнатной температуре не позже чем через 3 часы после разведения. Скорость введения должна быть контролируемой, максимум - 10 мл/мин. К и во время введения Рекомбінату нужно определять частоту пульса. Если частота пульса значительно увеличилась, нужно уменьшить скорость введения или временно прекратить инъекцию, которая обычно дает возможность быстро устранить симптомы.

Не использовать, если раствор непрозрачен или порошок растворился не полностью.

Разведение

Препарат предназначен для внутривенного введения после разведения в стерильной воде для инъекций, что добавляется. Необходимо использовать одноразовый пластиковый шприц, который добавляется.

- Использовать в течение трех часов после разведения.

- Не охлаждать препарат после разведения.

- Любой неиспользованный препарат или его остатки нужно утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями.

- Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцентним. Не использовать раствор, если он мутен или имеет осадок. Разведенный препарат нужно визуально проверить перед введением на наличие посторонних частей или изменение цвета.

- Не использовать раствор, если система стерильного барьера или упаковка разрушена или имеются любые признаки их повреждения.

Рис. а Рис.b Рис. с

Введение

Деть.

Рекомбінат применяют детям разных возрастных групп, включая новорожденных. Дозы для педиатрических пациентов не отличаются от доз для взрослых.

Передозировка

Симптомы передозировки неизвестны.

Побочные реакции

В таблице 2 отмечены побочные реакции, которые наблюдались при проведении клинических исследований, с указанием их частоты.

Критерии оценки частоты развития побочной реакции : очень частые(≥1/10); частые(≥1/100 к <1/10); нечастые(≥1/1000 к <1/100); одиночные(≥1/10000 к <1/1000) и редкие(<1/10000).

Таблица 2

1 В клинических исследованиях при участии ранее леченых пациентов у ни одной из 71 лица не развились впервые выявленные антитела фактора VIII, но, согласно протоколам в 22 с 72 ранее не леченых пациентов, которые получали Рекомбінат, определено развитие антител фактора VIII, а частота, указанная выше, базируется на данных, полученных у пациентов, которые не проходили лечения.

2 К ранним проявлениям реакций гиперчувствительности принадлежат крапивница, диспноэ, кашель, дискомфорт в области груди, хрипы, анафилаксия, сыпи, гипотензия, зуд, озноб, гипертермия, цианоз, тахикардия, блюет, потеря сознания, головная боль. Следует с осторожностью применять пациентам с аллергическими реакциями на составляющие препарата.

Описание отдельных побочных реакций

Образование нейтрализующих антител(ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Этими ингибиторами являются постоянные иммуноглобулины(IgG), направленные против свертывания фактора VIII, которые определяются в единицах Бетезда на 1 мл плазмы.

Риск развития ингибиторов коррелирует с влиянием антигемолитического фактора VIII и является наивысшим в течение первых 20 дни влиянию. Появление нейтрализующих антител у больных с тяжелой стадией гемофилии А, которые поддаются высокому риску развития ингибитора(то есть пациентов, которые не проходили лечения раньше) оценивается в исследованиях, и определяется для Рекомбінату на уровне 31%, что находится в пределах известного диапазона антигемофильного фактора плазмы. У пациентов, которые получали Рекомбінат необходимо тщательным образом следить за развитием нейтрализующих антител с помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных испытаний.

Срок пригодности

Препарат - 3 годы.

Растворитель - 5 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

В течение срока пригодности при температуре от 15 до 25 °С может храниться до 6 месяцев. Не возвращать к холодильнику после хранения при температуре от 15 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. После разведения может быть применен в течение 3 часов при условии хранения при комнатной температуре.

Несовместимость

Отсутствующие даны относительно совместимости, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Нужно использовать только набор для инфузии, которая входит в упаковку, потому что адсорбция фактора коагуляции человека VIII на внутренних поверхностях другого оборудования может привести к неблагоприятному результату лечения.

Упаковка

1 флакон с порошком для раствора для инъекций(по 250 МО, 500 МО или 1000 МО) в комплекте с 1 флаконом с растворителем(вода для инъекций) по 10 мл с приспособлением для разведения БАКСДЖЕКТ II и 1 набором для внутривенного введения(1 мини-набор для инфузии, 1 стерильный одноразовый шприц, 2 пропитанные спиртом тампоны, 2 пластыри) в картонной коробке

или

1 флакон с порошком для раствора для инъекций(по 250 МО, 500 МО или 1000 МО) в комплекте с 1 флаконом с растворителем(вода для инъекций) по 10 мл и 1 мини-набором для введения(1 игла-фильтр, 1 двусторонняя игла, 1 стерильный одноразовый шприц, 2 спиртовые тампоны, 2 пластыри) в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Баксалта Белджіум Мануфектурінг СА/

Baxalta Belgium Manufacturing SA

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бульвар Рене Бранкуа 80, Лессін, 7860, Бельгия/

Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium

Заявитель

Баксалта Інновейшнз ГмбХ/

Baxalta Innovations GmbH

Местонахождение заявителя

Індустріштрассе 67, 1221, Вена, Австрия/

Industriestrasse 67, 1221, Vienna, Austria